Множественная эндокринная неоплазия. Мэн-синдромы

50. МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ

1. Назовите и дайте определение синдромам множественной эндокринной не-оплазии (МЭН).
Существует 3 хорошо описанных наследственных полигландулярных расстройства, при которых несколько эндокринных желез одновременно подвергаются неопластической трансформации и становятся гиперфункциональными. Три нарушения, которые передаются генетически как аутосомно-доминантный признак, характеризуются ниже:
МЭН-1: гиперплазия или опухолевое перерождение паращитовидных желез, островков поджелудочной железы и гипофиза.
МЭН-2а: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы), паращитовндных желез и мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома).
МЭН-26: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы) или мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) с сопутствующим развитием мукозной невромы.

2. Почему происходит поражение многих эндокринных органов при МЭН-синдромах?
Этот вопрос является предметом спора и продолжающихся исследований. Клетки, из которых состоят многие эндокринные органы, способны декарбоксилировать различные аминокислоты и превращать молекулы в амины или пептиды, которые действуют как гормоны или нейромедиаторы. Такие клетки классифицируются как APUD клетки (система захвата предшественников аминов и их декарбоксилирова-ние) и, как считают, имеют нейроэктодермальное происхождение. Клетки типа APUD содержат маркеры их общей нейроэндокринной природы, включая нейрон-специфическую энолазу и хромогранин А. Неопластическое перерождение APUD-клеток спустя долгое время после органогенеза завершается, возможно, благодаря наследственой утрате опухоль-подавляющего гена и/или мутации протоонкогена до миграции эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Эта генетическая перестройка в ранних стадиях эмбрионального развития может объяснить более поздние одновременные неопластические изменения в таком большом числе различных тканей. Эта гипотеза, названная APUD-теорией, пока предварительная, но находит все большее число сторонников.

3. Что такое синдром Вермера?
Синдром Вермера - это название синдрома МЭН-1 по автору. В 1954 г Wermer первым описал связь гиперплазии паращитовидных желез, мультицентральных опухолей гипофиза и опухолей клеток поджелудочной железы у различных родственников. Синдром Вермера - наиболее частая форма МЭН, характеризуется высокой степенью пенетрантности; проявления его учащаются с возрастом. Распространенность синдрома колеблется от 0,02 до 0,2/1000. Хотя чаще опухолевое перерождение наблюдается в паращитовидных железах и поджелудочной железе, описаны гиперпластические адреналово-кортикадьные образования и узлы"в щитовидной железе. Карциноидные опухоли, в особенности поражающие органы, лежащие в области передней части пищеварительного тракта (вилочковая железа, легкое, желудок и двенадцатиперстная кишка), встречаются редко, но были описаны при МЭН-1 синдроме.

4. Подобен ли пшерпартиреоз при МЭН-1 спорадическому первичному ги-перпаратиреозу?
Нет. Гиперпаратиреоз, связанный с МЭН-1, является результатом гиперплазии всех четырех желез, тогда как спорадический первичный гиперпаратиреоз обычно характеризуется аденоматозньш изменением одной железы. Гиперпаратиреоз является наиболее частым и ранним проявлением МЭН-1, встречающимся в 80-95% случаев. Он описан у больных более раннего возраста - начиная с 17 лет - и развивается почти у всех больных с МЭН-1 в возрасте 40 лет.
Гиперплазия желез, пораженных МЭН-1, является результатом распространения клонов (поколений) множества клеток, тогда как спорадические паратиреоидные аденомы развиваются при активации клона (поколения) одной клетки. Оцисаны несколько групп мутагенных факторов в сыворотке больных с МЭН-1. Один из этих факторов потенцирует неопластическое преобразование в тканях паращитовидных желез. Продукция паратгормона гиперплазированными железами хоти и усилена, н"о легче подавляется повышением концентрации кальция в сыворотке, чем при спорадических аденомах, поскольку происхождение его различно. Осложнения МЭН-1 с гиперпаратиреозом подобны осложнениям спорадического гиперпаратиреоза, и включают почечнокаменную болезнь, остеопороз, изменения психического статуса и мышечную слабость. Лечение и спорадических аденом, и связанных с МЭН-1 ги-перплазированных желез - хирургическое.
При спорадическом первичном гиперпаратиреозе удаление одиночной аденомы приводит к излечению в 95% случаев. При связанной с МЭН-1 гиперплазией, по крайней мере, 3,5 гиперплазированных желез должны быть удалены для восстановления норт мального уровня кальция. Этого удается достичь после операции только у 75% больных, у 10-25% развивается гипопаратиреоз. К сожалению, остатки паращитовидных желез у больных с МЭН-1 имеют значительную тенденцию к регенерации, в 50% случаев развивается гиперкальциемия спустя 10 лет после операции. Эта частота рецидивов диктует отсрочку операции до появления осложнений гиперкальциемии или повышения количества гастрина, как обсуждается ниже.

5. Какого типа панкреатические опухоли обнаруживаются при МЭН-1 синдроме?
Опухолевое перерождение клеток островков поджелудочной железы является вторым, наиболее частым проявлением МЭН-1, встречающимся приблизительно в 80% случаев. Такие опухоли обычно мультицентричны и часто способны продуцировать несколько пептидов и биогенных аминов. По общему мнению, они идентифицируются на основе клинического синдрома, который вызывается доминирующим секреторным фактором. Для этой опухоли характерно прогрессирование - от гиперплазии до малигнизации с метастазами, что делает хирургическое лечение малоэффективным. Опухоль поджелудочной железы может расти из нормальных клеток островков (эутопические) или клеток, Которые в норме не содержатся в поджелужочной железе взрослого человека (эктопические).
Гастриномы - наиболее частые опухоли поджелудочной железы при МЭН-1 синдроме (58-78% случаев), являются эктопическими опухолями; G-клетки присутствуют только в поджелудочной железе плода. Наиболее чартая эндокринная панкреатическая опухоль, гастринома, может развиваться независимо от МЭН-1 (только у 15-48% всех больных с гастриномой позже обнаруживаются симптомы МЭН-1). Избыточная секреция гастрина этими опухолями вызывает продукцию соляной кислоты, в результате чего развиваются язвы двенадцатиперстной и тощей кишки и диарея. Продукция соляной кислоты превышает 15 ммоль/ч, уровни гастрина натощак - 300 пг/мл. Состояния или средства, которые стимулируют нормальную секрецию гастрина (гиперкальциемия) или прерывают нормальную секрецию соляной кислоты и обратную связь с G-клетками при повышении сывороточных уровней гастрина, включают ахлоргидрию, стеноз привратника, спазм привратника после операции по Бильрот-П, ваготомию, Н2-блокаторы или ингибиторы протонового насоса (омепра-зол). Гиперпаратиреоз (см. вопрос 4) может давать ложное повышение концентрации гастрина. Стимуляция секретином может помочь и дифференцировке гастриномы от других гастритических состояний: уровни гастрина у больных гастриномой увеличиваются, по крайней мере, до 200 пг/мл. Хирургическая резекция возможна только в 10-15% случаев. Лечение обычно основывается на применении Н2-блокаторов или омепразола. Более подробная информация о гастриномах приводится в главе 48.
Инсулиномы - вторые по частоте рпухоли клеток островков поджелудочной железы при МЭН-1 синдрому (20-36%) и являются также наиболее частыми опухолями эу-топического вида. Инсулиномы, связываемые с МЭН-1 синдромом, часто более злокачественны, чем спорадические опухоли. Приблизительно у 1-5% всех больных с инсулиномой в конце концов обнаруживается МЭН-1. Исчерпывающее обсуждение диагноза и лечения инсулином приводится в главе 48.
Панкреатические опухоли, реже связываемые с МЭН-1 синдромом, включают глю
кагономы, соматостатиномы и опухоли, секретирующие вазоактивный интестинальный полипептид. Сопровождающие их симптомы и лечение описаны также в главе 48.

6. Какие опухоли гипофиза связывают с МЭН-1?
Опухоли гипофиза встречаются в 50-70% случаев МЭН-1. Они могут развиваться при опухолевбм перерождении клеток переднего гипофиза с клональной экспансией в опухоль или при Избыточной стимуляции гипофиза гипоталамическими рилизинг-факторами, вырабатываемыми эктопически, которые выделяются карциноидами или клетками островков поджелудочной железы. Пролактиномы - наиболее частые опухоли гипофиза, связанные у МЭН-1, составляют 60% всех опухолей. Симптомы гиперпролактинемии являются третьим, наиболее частым проявлением МЭН-1. Эти опухоли типично мультицентричны, большие по размерам, но реагируют на введение стимуляторов дофамина, так же как и на бромокриптин. В ранних исследованиях многие опухоли гипофиза, описываемые как хромофобные аденомы, в действительности были пролактиномами, которые содержали скопления плохо окрашиваемых секреторных гранул. Пролактиномы также обсуждаются в главе 17.
Вторым часто встречающимся типом опухолей гипофиза является продуцирующая гормон роста опухоль, которую описывают у 20-30% больных. Избыточная продукция гормона роста приводит к появлению симптомов акромегалии. Эти опухоли часто мультицентричны и могут развиваться в результате секреции гормон-роста-рилизинг фактора панкреатическими или карциноидными опухолями. Диагноз и лечение обсуждаются в главе 18. И, наконец, АКТГ-прОдуцирующие опухоли, приводящие к развитию синдрома Кушинга, могут сопровождать МЭН-1. Такие опухоли появляются в результате неопластического перерождения гипофиза или высвобождения кортикотропин-рилизинг гормона панкреатическими или карциноидными опухолями. Диагноз и лечение описываются в главе 20.

7. Что вызывает МЭН-1?
Комбинированное изучение опухолевых карт и связей указало на место генома в длинном плече хромосомы 11 (1 q 13) как генетического локуса, который вызывает МЭН-1 синдром. Этот локус может кодировать супрессирующий опухоль ген, который в норме координирует репродукцию клеток. Пробанд наследует аллель, предрасполагающую к МЭН-1, от пораженного родителя, тогда как нормальная аллель приходит от непораженного родителя. Когда позже соматическая мутация инакти-вирует нормальную аллель, подавляющая функция утрачивается, что позволяет развиться гиперплазии. Этот участок называется МЭН-1 геном.

8. Как нужно-обследовать родственников после выявления пробанда?
Первыми должны быть идентифицированы бессимптомные носители генетического дефекта, затем определяется распространенность поражения органов. Как говорилось выше, делеция 1 q 13 хромосомы очевидна у родителей с МЭН-1, что может быть использовано для выявления этого нарушения в дальнейшем. Пока эта методика широко не используется. Периодические измерения содержания гормонов, связываемых с данным состоянием, являются Наилучшей альтернативой для выявления заболевания у пораженных родственников. Проявления МЭН-1 синдрома редко встречаются раньше 15 лет, поэтому лиц из группы риска не следует подвергать эндокринологическому обследованию раньше этого возраста. Почти у всех лиц из группы риска заболевание развивается к 40 годам; обследование не является необходимым для лиц старше 50 лет, у которых ранее не выявлялись признаки заболевания.
Так как гиперпаратиреоз может быть первым проявлением МЭН-1 синдрома, наилучшими тестами при обследовании для выявления бессимптомных носителей считают определение концентрации сывороточного кальция и паратиреоидного гормона. Состояние предполагаемого носительства устанавливается по биохимическому доказательству гиперпаратиреоза у пораженных родственников. Затем обследование должно быть сосредоточено на выявлении поражения поджелудочной железы и гипофиза. Наличие гастриномы выявляют по сывороточному содержанию гастрина, тогда как повышенные концентрации пролактина указывают на заболевание гипофиза, в особенности у женщин. Последние два теста наиболее информативны лишь при выявлении заболевания и не должны применяться для предварительного обследования родственников (если нет симптомов гипергастринемии или выявлена пролактинома). Частота проведения исследований изучена недостаточно, но рекомендуются интервалы от 2 до 5 лет.

9. Что такое синдром Сиппла?
Синдром Сиппла - это второе название МЭН-2а. В 1961 г Sipple описал нескольких родственников с медуллярной карциномой щитовидной железы, феохромоцитомой и гиперпаратиреозом. Этот синдром является врожденным аутосомно-доминантным дефектом и проявляется высокой степенью вариабельности и пенетрантности. Встречается реже, чем синдром МЭН-1.

10. Похожа ли форма медуллярной карциномы щитовидной железы (МКЩЖ), связанная с МЭН-2а, на спорадическую форму МКЩЖ?
Нет. МКЩЖ развивается при злокачественном перерождении парафолликулярных клеток (или С-клеток), которые в норме выделяют кальцитонин и распространены по всей железе. МКЩЖ составляет менее 5% всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Спорадическая форма МКЩЖ, как описано в главе 33, встречается более часто (75%) и бывает в виде единичной опухоли (меньше 20%), метастазирует в регионарные лимфатические узлы, печень, кости и легкие в ранние сроки болезни. Метастазы могут встречаться при размере первичной Опухоли менее 1 см в диаметре. Спорадическая МКЩЖ встречается чаще в популяции пожилых людей (пиковый возраст 40-60 лет), обычно локализуется в верхних 2/3 железы.
МКЩЖ при МЭН-2а, с другой стороны, является мультицентричной (90% в момент постановки диагноза) и встречается в более молодом возрасте (даже в 2 года), но имеет лучший прогноз, чем спорадическая форма. МКЩЖ встречается почти в 95% всех случаев МЭН-2а и является обычно первой появляющейся опухолью. Кальцитонин или другие пептиды, выделяющиеся опухолью, могут вызывать секреторную диарею, наблюдающуюся у 4-7% больных в момент установления диагноза, но она развивается у 25-30% в процессе заболевания. Характерным для МЭН-2а является прогрессивный рост парафолликулярных клеток через состояние С-клеточной гиперплазии до ноду-лярной гиперплазии и злокачественной дегенерации в течение различного периода времени. Крайне важно, чтобы диагноз был поставлен пациенту из группы риска на стадии С-клеточной гиперплазии, полная тиреоидэктомия может предотвратить злокачественную дегенерацию и метастазы. Определение С-клеточной гиперплазии облегчается при проведении теста стимуляции пентагастрином. МКЩЖ также выделяет пептиды и гормоны, обычно не вырабатывающиеся парафолликулярными клетками, включая соматостатин, ТРГ, вазоактивный интестинальный пептид, про-опиомеланокортин, карциноэмбриональный антиген и нейротензин.

11. Если МКЩЖ является наиболее частой опухолью, сопровождающей МЭН-2а, какая опухоль является второй по частоте?
Феохромоцитома встречается в 50-70% случаев МЭН-2а и является двусторонней у 84% больных. В отличие от спорадической формы, феохромоцитома, сопровождающая МЭН-2а, секретирует большее количество адреналина. Поэтому гипертен-зия наблюдается реже, экскреция катехоламинов с мочой может быть выше нормы в более поздние сроки заболевания. Показано хирургическое лечение, но необходимость в резекции надпочечников противоположной стороны является спорной, в 50% случаев в них развивается феохромоцитома в ближайшие 10 лет после операции. Диагностика и ведение больных с феохромоцитомами обсуждаются в главе 24.

12. Подобен ли гиперпаратиреоз, сопровождающий МЭН-2а, обнаруживаемому при МЭН-1?
Да. Но он встречается значительно реже, только в 40% случаев. В сыворотке больных не описан мутагеный фактор (как при МЭН-1).

13. Что является генетической основой синдрома МЭН-2а?
Генетическая основа синдрома МЭН-2а изучена значительно меньше, чем МЭН-1. Начальный анализ связей указал на частичную делецию 20-й хромосомы, что обнаруживается не у всех родственников. За этими исследованиями были проведены разработки, которые указали на связь с локусом 10-й хромосомы, однако делеции в этой точке обнаружено не было. Совсем недавно у нескольких родственников были Описаны точечные мутаций в RET-протоонкогенном кодировании для трансмембранной тирозинкиназы при МЭН-2а, что может объяснить неопластическую активность. Эти находки ждут подтверждения.

14. Как должны быть обследованы родственники после" выявления пробанда с МЭН-2а?
Как отмечено в вопросе 8, начальное обследование состоит в дифференцировании носителей генов непораженных членов семьи и последующего описания поражения органов у пробандов. Когда генетическая основа МЭН-2а будет определена и станет возможным анализ генома, первоначальное обследование будет относительно простым. В настоящее время для установления носительства гена должны быть оценены гормональные маркеры самых ранних составляющих синдромов.
Поскольку МКЩЖ обычно бывает первым проявлением МЭН-2а, и так как С-кле-точная гиперплазия описана у новорожденных и редко встречайся после 35 лет, все члены семьи и родственники должны быть обследованы с помощью теста со стимуляцией пентагастрином ежегодно до возраста 35-50 лет. Так как МЭП-2а ассоциированная феохромоцитома может вырабатывать большие количества адреналина, что не вызывает гипертензии, надо собирать 1 раз в год мочу для определения количества катехоламинов. Необходимо оценивать сывороточное содержание кальция каждые 2 года. Как только наличие синдрома будет устанорлено, на протяжении всей жизни нужно проводить исследование функции надпочечников и паращито-видных желез.

15. Что входит в синдром МЭН-26?
Синдром МЭН-26 ассоциируется с МКЩЖ, фсохромоцитомой и множественными мукозпыми нейромами у пробандов или родственников. Гиперпаратиреоз не связывают с МЭН-26 Этот синдром встречается реже, чем МЭН-2а и чаще спорадически, чем семейная форма. Если синдром наследуется, то передайся как аут осомно-доми-нантный признак. Обнаружение множественных мукозных гпейром на дистальной части языка, губах и по ходу желудочно-кишечного тракта должно всегда настораживать относительно большой вероятности МЭН-26. Другие проявления включают марфапоподобный habitus при отсутствии эктопии хрусталика и ацевризмы аорты, гипертрофии нервов роговицы и патологии эпифизов бедра.
МКЩЖ связана с этим синдромом более тесно, чем другие формы; у новорожденных описаны метастатические поражения. Из-за тенденции к развитию ранних метастазов многие считают, что нужно избегать провоцирующих тестов у детей с этим син" дромом, и что они должны подвергнуться тотальной тиреоидэктомии, как только могут перенести операцию. Феохромоцитомы встречаются почти у половины всех больных, и клиййческое течение их подобно таковым при МЭН-2а синдроме Общая смертность при МЭН-26 значительно выше, средний возраст умерших больных с МЭН-2а около 60 лет, тогда как у больных с МЭН-26 - 30 лет
О генетической основе МЭН-26 известно гораздо меньше, но показано, что страдает тот же локус 10 хромосомы, о котором сообщалось при МЭН-2а Исследования со стимуляцией пентагастрином при МКЩЖ должны проводиться с рождения в течение всей жизни, если тиреопдэктомия откладывается Обследование на феохромо-цитому должно начинаться в 5 лет и продолжаться в течение всей жизни

16. Какова причина МЭН 26?
Более, чем у 95% родственников выявлена мутация RET протоонкогена в кодоне 918 (экзон 16) Этот онкоген кодирует замену метионина на треонин, в результате чего происходит активация внутренней шрозинкиназной части такого же рецептора, как и при МЭН 2а

17. Изменились ли проявления и прогноз при синдромах МЭН со времени их первого описания?
Да Когда МЭН-синдромы были впервые описаны, большинство больных обраща
лось с поражением всех вышеупомянутых органов, диагностические озможности были ограничены В настоящее время ранний диа! ноз у пробанда и полное обследование родственников может позволить выявить гиперплазию и провести срочное хирургическое профилактическое вмешательство или консервативное лечение, что снизит заболеваемость и смертностъ

Синдром МЭН 1, или синдром Вермера, характеризуется сочетанием опухоли или гиперплазии ПЩЖ, опухоли из островковых клеток ПЖ и аденомы передней доли гипофиза. Кроме этих основных новообразований, у больных МЭН 1 часто выявляются аденомы коры надпочечников, карциноидные опухоли, липомы, ангиофибромы и коллагеномы. Относительная частота выявления той или иной опухоли увеличивается с возрастом, ниже приведены цифры для пациентов в возрасте 40 лет.

Распространенность синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

МЭН 1 встречается чаще других заболеваний своей группы. Его распространенность в популяции достигает 1:30 000 и не имеет половых и этнических различий.

Частота выявления опухолей при множественных эндокринных неоплазиях 1-го типа

Новообразование	Частота, %
Аденома паращитовидной железы	90
Гастринома	40
Инсулинома	10
ППома	20
Глюкагонома, ВИПома, соматостатинома	2
Карциноид (вилочковой железы, бронхов, кишечный)	2
Энтерохромаффиноподобная опухоль (карциноид) желудка	10
Пролактинома	20
Соматотропинома	5
Кортикотропинома	2
Тиреотропинома	<1
Клинически неактивная аденома гипофиза	5
Аденома коры надпочечников	25
Феохромоцитома	<1
Эпендимома	1
Липома	30
Ангиофиброма лица	85
Коллагенома лица	70

Причины синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

Заболевание обусловлено мутацией гена, который кодирует специфический белок менин. Он локализуется в клеточном ядре и выполняет функцию супрессора опухолевого роста. Описано более 300 мутаций, приводящих к отсутствию или синтезу неактивного менина. Инициация заболевания проходит в 2 этапа. Сама мутация («первый толчок») изначально присутствует во всех клетках организма, но не проявляет себя до тех пор, пока сохранна вторая аллель гена. В последующем постнатально в одной из клеток происходит утрата части или всей 11 -й хромосомы с неповрежденной аллелью, и клетка приобретает потенциал к опухолевому росту («второй толчок»). Таким образом, сама мутация является рецессивной, но заболевание наследуется аутосомно-доминантно и может манифестировать в любом возрасте.

Симптомы, диагностика и лечение синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

Клиническая картина, диагностика и лечение отдельных опухолей при МЭН 1 в общих чертах сходны с таковыми при изолированных поражениях соответствующих эндокринных желез, ниже охарактеризованы только их специфические признаки.

Первичный гиперпаратиреоз является самым частым проявлением МЭН 1, обычно манифестирует в 20-30-летнем возрасте и к 50 годам обнаруживается практически у всех больных. Наиболее часто выявляется аденома трех или всех четырех П ЩЖ.

Диагностика первичного гиперпаратиреоза при МЭН 1 базируется на клинической картине и лабораторных данных (кальций, ПТГ). Традиционная визуализация (УЗИ, томография) менее эффективна, большей информативностью обладает сцинтиграфия с Тс 99m_ метоксиизобугилизонитрилом. В связи с тем, что злокачественные опухоли редки, профилактическая паратиреоидэктомия не практикуется. Оперативное лечение производится после выявления гиперпаратиреоза и должно состоять из субтотальной паратиреоидэктомии с оставлением участка одной, наиболее интактной железы. Возможна тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией ткани железы под кожу предплечья (для удобства последующего наблюдения). Операция на ПЩЖ при МЭН 1 обычно дополняется максимально возможной резекцией тимуса как наиболее частой локализации карциноида.

Опухоли из клеток островков Лангерганса развиваются примерно у 2/3 пациентов с МЭН 1, показана корреляция частоты их малигнизации и метастазирования с возрастом пациентов. Другой неблагоприятной особенностью этих новообразований при МЭН 1 являются их малые размеры, мультифокальный рост и локализация не только в любой части ПЖ, но и в подслизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, что определяет недостаточную эффективность УЗИ, КТ и МРТ для их своевременного выявления. Клетки опухолей могут выделять хромогранин А и В, инсулин, проинсулин, глюкагон, гастрин, соматостатин, серотонин, кальцитонин, панкреатический полипептид, вазоактивный интестинальный полипептид, соматолиберин, нейротензин, высокое содержание которых в крови, наряду с клинической картиной, лежит в основе диагностики соответствующей опухоли.

Для визуализации наиболее эффективны ПЭТ-КТ3 и сцинтиграфия с меченым октреотидом. Возможности хирургического лечения ограничены. Абсолютным показанием к операции считается только инсулинома, в неоперабельных случаях используют консервативное лечение диазоксидом или стрептозоцином. Опухоли другой природы следует по возможности также лечить консервативно.

Аденомы передней доли гипофиза выявляются с частотой от 10 до 60%. Как и при изолированных формах, преобладают микроаденомы, секретирующие пролактин.

Аденомы коры надпочечников при МЭН 1 встречаются достаточно часто (20-40%), в большинстве случаев бывают двусторонними и не-функционирующими. Хирургическому лечению подлежат только гормонально активные или быстрорастущие опухоли.

Липомы , как кожные, так и висцеральные, выявляются примерно у 1/3 пациентов с МЭН 1. Они всегда инкапсулированные, обычно множественные, способны достигать значительных размеров и часто вызывают косметические проблемы. Рецидивов после удаления таких липом обычно не наблюдается.

Множественные ангиофибромы и коллагеномы лица встречаются у больных МЭН 1 очень часто и могут быть полезны для доклинического выявления носителей гена этого заболевания.

Все больные, имеющие на момент осмотра или в анамнезе сочетание двух и более характерных для МЭН 1 новообразований, а также родственники больных с установленным или предполагаемым диагнозом МЭН 1 первой степени родства, должны подвергаться генетическому обследованию. Важен сам факт выявления генетической предрасположенности, корреляции между наличием конкретной мутации и течением заболевания нет.

Все носители врожденной мутации МЭН 1 нуждаются в пожизненном скрининге для своевременного выявления и лечения заболевания или его рецидивов.

Программа скрининга у больных и носителей мутации множественных эндокринных неоплазий 1 -го типа

Опухоль	Возраст начала (лет)	Лабораторные исследования (ежегодно)	Визуализация (1 раз в 3 года)
Аденомы ПЩЖ	8	Ионизированный кальций, ПТГ	-
Гастринома	20	Гастрин, желудочная секреция, стимуляция секретином	-
Инсулинома	5	Глюкоза натощак, инсулин	-
Другие энтеропанкреатические опухоли	20	Хромогранин А, глюкагон, проинсулин	КТ, МРТ, сцинтиграфия с меченым октреотидом
Аденомы гипофиза	5	Пролактин, ИФР-1	МРТ
Карциноид	20	-	КТ, МРТ

В случаях, когда генетическое исследование не выявило мутации или не может быть выполнено, но имеются косвенные признаки семейного характера заболевания, всем больным и их родственникам первой степени родства рекомендуется проходить скрининговое обследование 1 раз в 3 года с определением уровней кальция, ПТГ и пролактина сыворотки крови.

Прогноз синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

Прогноз пациентов с МЭН 1 может быть различным и при условии адекватного лечения эндокринных нарушений (гиперпаратиреоз, синдром Золлингера-Эдисона, инсулинома) определяется возрастом появления и степенью злокачественности развивающихся новообразований.

– группа наследственных заболеваний, характеризующихся множественными опухолевыми или гиперпластическими поражениями эндокринных желез. Клинические проявления множественных эндокринных неоплазий обусловлены типом синдрома: при МЭН 1 типа в патологический процесс вовлекаются паращитовидные железы, аденогипофиз, поджелудочная железа; при МЭН 2А типа – щитовидная железа и надпочечники; при МЭН 2В типа - щитовидная железа, паращитовидные железы, надпочечники и слизистые оболочки. Диагностика множественных эндокринных неоплазий включает проведение генетических исследований, лабораторных анализов, визуализирующих инструментальных исследований. Лечебная тактика при множественных эндокринных неоплазиях включает хирургическое удаление опухолей желез.

Общие сведения

Термином «множественные эндокринные неоплазии» (МЭН) в эндокринологии объединяют наследственные аутосомно-доминантные синдромы, протекающие с гиперплазией или опухолями нескольких желез внутренней секреции. Чаще всего в синдром множественных эндокринных неоплазий оказываются вовлечены щитовидная и паращитовидные железы, гипофиз, надпочечники, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт, нервная система. Неоплазия может проявляться аденоматозом, гиперплазией или карциноматозом эндокринных желез.

С учетом характерной локализации неоплазии и основных клинических симптомокомплексов выделяют МЭН 1 типа (синдром Вермера), МЭН 2А типа (синдром Сиппла), МЭН 2В типа (синдром Горлина).

Множественные эндокринные неоплазии 1 типа

Характеристика МЭН 1 типа

Компонентами множественных эндокринных неоплазий 1 типа являются поражение паращитовидных желез, гипофиза, поджелудочной железы, реже - щитовидной железы, надпочечников и половых желез.

Множественные эндокринные неоплазии 1 типа впервые были описаны в 1954 г. и по автору получили название синдрома Вермера. При МЭН 1 типа в 90% случаев развивается первичный гиперпаратиреоз ; у 80% больных – опухоли поджелудочной железы; в 65% наблюдений - аденомы гипофиза . Поражение надпочечников может быть представлено гиперплазией или аденомами ; щитовидной железы – аденомами , тиреоидным раком , коллоидным зобом, тиреотоксикозом или хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Среди более редких сопутствующих нарушений встречаются липомы , полипы желудка, рак легкого , шванномы, опухоли яичек и др.

Причины МЭН 1 типа

Различают спорадические и наследственные формы множественных эндокринных неоплазий 1 типа.

В большинстве случаев МЭН 1 типа является генетически детерминированной патологией с аутосомно-доминантным типом наследования. Считается, что множественные эндокринные неоплазии 1 типа связаны с наследованием локуса llql3 на XI хромосоме. При наследственных формах имеют место мутации как в герминативных, так и в соматических клетках; при спорадических – только в соматических клетках. Учитывая возможность развития неоплазии нейроэктодермальных клеток, предполагается патогенетическая связь МЭН-синдромов с родственными эктопическими гормональными синдромами.

При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа не все признаки заболевания могут проявляться в равной степени. Все три компонента МЭН 1 типа выявляются только в трети случаев.

Симптомы МЭН 1 типа

Ранним проявлением множественных эндокринных неоплазий 1 типа в большинстве случаев служит гиперпаратиреоз, который обычно развивается в возрасте 25-30 лет. В начальном периоде больных беспокоит пониженный аппетит, тошнота, похудание, запоры, иногда - почечные колики , обусловленные отхождением солей и мелких конкрементов. Стадия развернутой симптоматики протекает с мышечной слабостью в проксимальных отделах конечностей, болями в костях, снижением памяти, депрессивными состояниями, полидипсией и полиурией. В редких случаях гиперпаратиреоз при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа сопровождается развитием судорог и коматозного состояния.

В целом гиперпаратиреоз при МЭН 1 типа имеет более мягкое течение в сравнении с первичным гиперпаратиреозом: крайне редки случаи хондрокальциноза , ободкового кератита , кальцификации ушных раковин и др. Вместе с тем, для множественных эндокринных неоплазий 1 типа типичны диффузный остеопороз и компрессионные переломы позвонков .

Аденомы гипофиза при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа могут быть представлены пролактиномами , соматотропиномами, кортикотропиномами. Наличие пролактиномы приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма : дисменореи , галактореи, бесплодия (у женщин); половых расстройств, гинекомастии – у мужчин. Соматотропиномы сопровождаются акромегалией , стойкими головными болями, миастенией , снижением памяти и т. д.; кортикотропиномы вызывают развитие болезни Иценко-Кушинга , реже - гипопитуитаризма . При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа, как правило, выявляются опухоли поджелудочной железы: инсулиномы , гастриномы , випомы , крайне редко - глюкагономы , соматостатиномы и др.

Инсулиномы нередко бывают множественными; в 3-6% случаев – злокачественными. Клинические проявления инсулиномы обусловлены развитием гипогликемического синдрома. Второй по частоте опухолью поджелудочной железы при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа является гастринома, сопровождающаяся развитием синдрома Золлингера-Эллисона . Випома – гормонально-активная опухоль АПУД-системы, секретирующая избыточные количества вазоактивного интестинального полипептида; вызывает постоянную или интермиттирующую диарею, стеаторею, гипотонию, кожные высыпания, обезвоживание.

Диагностика МЭН 1 типа

Достоверная диагностика множественной эндокринной неоплазии 1 типа основана на выявлении не менее 2-х компонентов данного синдрома. Лабораторные изменения могут включать увеличение уровня ионизированного кальция, гипофосфатемию, повышение уровня паратиреоидного гормона, инсулина, пролактина, СТГ, гастрина и др. С целью топической диагностики опухолей эндокринных желез выполняются УЗИ и ЯМР-томография паращитовидных желез, сцинтиграфия , селективная артериография; рентгенография турецкого седла, КТ или МРТ головного мозга ; УЗИ и ультрасонография поджелудочной железы .

Для оценки степени вторичных поражений внутренних органов при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа исследуется расширенная биохимия крови (глюкоза, щелочная фосфатаза, электролиты, креатинин, мочевина, остаточный азот и др.); проводятся пробы мочи по Зимницкому и Сулковичу; выполняется УЗИ почек, экскреторная урография; ЭКГ, фиброгастродуоденоскопия ; денситометрия, рентгенография пальцев рук , длинных трубчатых костей и др.

Лечение МЭН 1 типа

При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа лечение обычно начинают с удаления околощитовидных желез (паратиреоидэктомии); затем производят удаление опухолей поджелудочной железы (энуклеацию , резекцию головки поджелудочной железы, дистальную резекцию , панкреатодуоденальную резекцию и т. д.). При злокачественном характере опухолей показана послеоперационная химиотерапия .

В отношении аденом гипофиза, входящих в синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа, может предприниматься аденомэктомия , проводиться лекарственная или дистанционная лучевая терапия .

Множественные эндокринные неоплазии 2А и 2В типов

Характеристика МЭН 2А и 2В типов

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа включает медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому и гиперпаратиреоз. Заболевание описано в 1959 г. Дж. Сипплом, в связи с чем в литературе также обозначается как синдром Сиппла.

При множественных эндокринных неоплазиях 2В типа (синдром Горлина), кроме указанных выше компонентов, имеют место невриномы слизистых оболочек, нейропатии и патология опорно-двигательного аппарата.

Причины МЭН 2А и 2В типов

Этиология синдромов МЭН 2 типа связана с аутосомно-доминантным наследованием мутации RET-протоонкогена в X хромосоме, в области 10р11.2. У больных с МЭН 2А типа мутации затрагивают кодоны 609, 618, 620 и 634 в экзоне 10 и кодоны 768 и 804 в экзоне 11; при МЭН 2В типа - 918 кодон экзона 11. Мутации RET-протоонкогена вызывают его активацию, что обусловливает неконтролируемый клеточный рост и неопластическую трансформацию.

Множественные эндокринные неоплазии 2 типа встречаются с частотой 1-10 случаев на 100 тыс. населения.

Симптомы МЭН 2А и 2В типов

К ранним проявлениям множественной эндокринной неоплазии 2А типа относится медуллярный рак щитовидной железы , исходящий из парафолликулярных клеток и секретирующий кальцитонин. Симптоматика скудна; в трети случаев может отмечаться диарея и карциноидный синдром , связанный с продукцией опухолью вазоактивных пептидов (гистамина, серотонина, простагландинов). Еще реже карцинома щитовидной железы секретирует АКТГ, вызывая развитие синдрома Иценко-Кушинга. В большинстве случаев медуллярный рак щитовидной железы выявляется при обследовании пациентов по поводу узлового зоба.

Феохромоцитома при множественной эндокринной неоплазии 2А типа обнаруживается у половины больных, обычно уже после опухолевого поражения щитовидной железы. Феохромоцитома, как правило, сопровождается умеренной транзиторной или постоянной артериальной гипертензией , общей слабостью, гипергидрозом , гиперсаливацией, полиурией. При кризовом течении феохромоцитомы высока вероятность фибрилляция желудочков , острой сердечной недостаточности , отека легких, геморрагического инсульта .

Признаками гиперпаратиреоза при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2А типа могут являться снижение аппетита, тошнота, боли в эпигастрии, почечные колики. МЭН 2А типа может протекать в сочетании с первичным амилоидозом кожи или болезнью Гиршпрунга .

При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2В типа к медуллярной карциноме щитовидной железы, феохромоцитоме и гиперпаратиреозу добавляется развитие патологии опорно-двигательного аппарата и множественных неврином слизистых оболочек.

Пациенты с множественными эндокринными неоплазиями 2В типа имеют марфаноподобную внешность; у них часто встречается искривление позвоночника , воронкообразная деформация грудной клетки , конская стопа, арахнодактилия , вывихи бедренных костей . Невриномы чаще локализуются на языке, слизистых губ, щек, ЖКТ. Они представляют безболезненные бело-розовые узелки размером 1-3 мм. Со стороны пищеварительной системы могут отмечаться диарея, запоры, мегаколон .

Диагностика МЭН 2А и 2В типов

Выявление отдельных компонентов множественных эндокринных неоплазий 2 типа строится на принципах диагностики соответствующих заболеваний.

В процессе обследования проводится УЗИ и сцинтиграфия надпочечников и щитовидной железы , определение уровня кальция крови и гормонов (тиреоглобулина, кальцитонина, АКТГ, катехоламинов, паратгормона). Генетический скрининг позволяет выявить мутацию RET-протоонкогена.

Лечение МЭН 2А и 2В типов

При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2 типа лечение предусматривает первоочередное удаление феохромоцитомы – одностороннюю или двустороннюю адреналэктомию . При двустороннем удалении надпочечников для профилактики хронической надпочечниковой недостаточности требуется постоянная заместительная глюко- и минералокортикоидная терапия.

Следующим этапом выполняется тиреоидэктомия с лимфодиссекцией. В послеоперационном периоде для коррекции послеоперационного гипотиреоза назначаются препараты тироксина. В случае неоперабельной карциномы щитовидной железы проводится химиотерапия.

Хирургическая тактика в отношении гиперпаратиреоза при множественных эндокринных неоплазиях 2 типа может предусматривать субтотальную паратиреоидэктомию , в некоторых случаях - тотальное удаление околощитовидных желез с аутотрансплантацией паратироидной ткани в мышцу предплечья.

Прогноз при синдроме множественных эндокринных неоплазий

Генетический скрининг и динамическое наблюдение пациентов с множественными эндокринными неоплазиями 1 типа позволяют выявлять и контролировать течение синдрома, что значительно улучшает прогноз при данной патологии. При множественных злокачественных опухолях поджелудочной железы прогноз гораздо хуже.

При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2-го типа прогноз также неблагоприятный, во многом определяется операбельностью и метастазированием рака щитовидной железы и феохромоцитомы.

Синдром множественных эндокринных неоплазий I типа (МЭН-1) - сочетание опухолей околощитовидных желез, островково-клеточных опухолей и аденомы гипофиза. Наиболее ярким проявлением синдрома МЭН-I, как правило, является первичный гиперпаратиреоз (97 % больных); далее следуют островково-клеточные опухоли (80 %) и опухоли аденогипофиза (54 %). На момент постановки диагноза все 3 компонента МЭН-I отмечаются только в V3 случаев.
Первичный гиперпаратиреоз. Гиперпаратиреоз (гиперПТ) в рамках этого синдрома по своим проявлениям не отличается от спорадических форм. Поражение почек (нефролитиаз, реже - прогностически неблагоприятный нефрокальциноз) встречается в 40-50 % случаев. Отмечается АДГ-рефрак- терный инсипидарный синдром (полиурия, полидипсия, гипоизостенурия), в тяжелых случаях приводящий к почечной недостаточности. Рентгенологически чаще всего выявляется диффузная остеопения (при исследовании кистей - в 40 % случаев, позвоночника - в 20 %). При тяжелом первичном гиперПТ могут выявляться патогномоничная субпериостальная резорбция и акроостеолиз концевых фаланг кистей и стоп. Кисты, гигантоклеточные опухоли и эпулиды в настоящее время встречаются крайне редко. В 50 % случаев имеются гастроинтестинальные симптомы - анорексия, тошнота, запор, метеоризм, потеря массы тела; у 10 % больных возникают пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, в 10 % - панкреатит, реже - панкреокалькулез. Нередко отмечаются такие симптомы, как мышечная слабость и атрофия мускулатуры, депрессия, сонливость, снижение памяти. Гиперкальциемический криз регистрируется менее чем у 5 % пациентов и может провоцироваться длительным постельным режимом, приемом тиазидных диуретиков и проявляется полиурией, полидипсией, рвотой, эк- сикозом, адинамией, сомноленцией, комой. Диагностическими критериями первичного гиперПТ являются гиперкальциемия (90 %), повышение концентрации интактного ПТГ в плазме (90 %), гиперкальциурия, гипофосфа- темия (70 %), гиперфосфатурия, повышение уровня ЩФ и остеокальцина в плазме, повышение экскреции с мочой гидроксипролина и цАМФ. В топической диагностике, как правило, наиболее информативно УЗИ околощитовидных желез.
Особенностью первичного гиперПТ при МЭН является высокая частота

Уровень гастрина в плазме gt;100 лг/мл Тест с секретином
Гликемия натощак lt;40 мг/100 мл Проба с 3-дневным голоданием
Уровень в плазме ПРЛ gt;20 nr/мл Проба с церукалом, МРТ гипо
физа
» » » СТГ gt;5 нг/мл Определение уровня соматоме-
дина С, ОГТТ, проба с тиреоли- берином

рецидивов после субтотальной паратироидэктомии. Обнаружение гиперплазии четырех околощитовидных желез становится поводом для целенаправленного поиска МЭН-1 и МЭН-П, поскольку на долю этих синдромов приходится 10-15% всех случаев первичного гиперПТ. Следует отметить, что при тяжелом течении последнего и частых рецидивах пептических язв требуется исключения гастриномы (т.е. синдрома МЭН-1).
Островково-клеточные опухоли. Чаще всего встречаются гастриномы (в 25-60 % случаев МЭН-I) и инсулиномы, значительно реже - ВИПомы и глюкагономы или функционально неактивные эндокринные опухоли и кар- циноиды.
Опухоли аденогипофиза. Аденомы гипофиза выявляются у 50 % пациентов с синдромом МЭН-I. Наиболее часто встречаются пролактиномы, реже - соматотропиномы или гормонально неактивные опухоли. Кортикотропино- мы встречаются очень редко.
Семейному скринингу при МЭН-I с интервалом 1 раз в 2 года подлежат все родственники больного первой и второй степени родства в возрасте от 15 до 65 лет. Необходимые исследования перечислены в табл. 9.2.
Лечение синдрома МЭН-I строится на принципах, описанных для спорадических опухолей. При сочетании гиперПТ с синдромом Золлингера - Эллисона вначале добиваются полного подавления желудочной секреции с помощью омепразола, затем производят субтотальную (Vs всех желез) пара- тироидэктомию или полное удаление околощитовидных желез с последующей подсадкой аутотрансплантанта в клетчатку предплечья. После этого производят операцию по поводу гастриномы. При наличии других опухолей вопрос о последовательности операций решается индивидуально.

Под синдромом множественной эндокринной неоплазии (МЭН) понимают формирование в двух или более органах эндокринной системы наследственных доброкачественных или злокачественных опухолей и других (диффузных, узловых) гиперпластических процессов с повышенной продукцией гормонов.

Несмотря на относительную редкость сочетания множественных опухолей в разных эндокринных железах, в последнее десятилетие возросло количество публикаций, посвященных этой проблеме. Разработка и внедрение в клиническую практику широкого набора современных методов исследований (молекулярно-генетических, иммуноморфологических, мониторирования уровня гормонов и др.) способствовали значительному нарастанию выявления больных с синдромом множественной эндокринной неоплазии. Признание важности семейного генетического скрининга привело к более тщательному описанию этого синдрома, ранней диагностике и свое-временному лечению.

Количество нозологических форм МЭН-синдрома постоянно расширяется. В настоящее время в него включают четыре генетически различных семейных заболевания, Карни-комплекс, синдром Пейтца-Йегерса, нейрофиброматоз 1-го типа, синдром Гиппеля-Линдау, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева .

Каждый из этих синдромов наследуется по аутосомно-доминантному типу, а фенотипические признаки характеризуются высокой пенетрантностью, разной степенью экспрессивности и внешне не всегда связаны с последствиями мутации отдельного гена. В отдельных случаях точная локализация мутации не известна.

Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН 1-го типа)

Синдром МЭН 1-го типа (синдром Вермера) — включает в себя гетерогенные наследственные заболевания, в патогенезе которых лежит гиперплазия или опухолевая трансформация нескольких эндокринных желез, в основном нейроэктодермального происхождения. Синдром характеризуется опухолями околощитовидных желез, гипофиза и островков Лангерганса поджелудочной железы. Возможно также появление дуоденальных гастрином, карциноидных опухолей (производных передней эмбриональной кишки), доброкачественных аденом надпочечников и липом.

Причиной МЭН 1-го типа являются мутации в гене менина, который расположен в длинном плече хромосомы 11 (11q13). Эти изменения в гене идентифицируются у 70-95% пациентов с данным синдромом. Менин является классическим опухолевым супрессором, регулирующим клеточный цикл и транскрипцию. Недостаточность менина приводит к гиперплазии клеток, а отсутствие менина — к их опухолевой трансформации. Частота МЭН 1-го типа составляет 1 случай на 30 000 населения. Среди больных с первичным гиперпаратиреозом синдром МЭН 1-го типа встречается в 2-4% .

Синдром Вермера характеризуется высокой пенетрантностью. Первые клинические симптомы у 50% пациентов появляются к 20 годам, а в возрасте старше 40 лет — почти у 95%. Возраст начала заболевания колеблется от 4 до 80 лет, но пик манифестации приходится на возраст от 20 до 40 лет .

Вышеизложенные статистические данные говорят о том, что примерно в 50% случаев МЭН 1-го типа может встретиться в детском возрасте, что в свою очередь требует бдительности и более тщательного генетического скринингового контроля детей в семьях с выявленными мутациями гена менина.

МЭН 1-го типа отличается вариабельностью сочетания клинических проявлений. В литературе описано более 20 различных комбинаций эндокринных и метаболических нарушений в рамках данного синдрома. Примерно в 40% случаев МЭН 1-го типа поражаются три эндокринные железы — околощитовидные, поджелудочная железа и гипофиз. У больных с мутацией гена менина и поражением хотя бы одной из этих трех характерных для МЭН 1-го типа опухолей существует риск последующего развития любой из двух других. Чаще синхронно или последовательно развиваются опухоли паращитовидных желез (в 95% случаев), желудочно-кишечного тракта (в 30-80%), аденогипофиза (в 15-90%) .

Наиболее характерными новообразованиями для синдрома МЭН 1-го типа являются гиперплазия или опухоли паращитовидных желез, приводящие к развитию у пациента первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ). Клинические симптомы обнаруживаются обычно в молодом возрасте (20-25 лет). Поражаются либо три, либо все четыре околощитовидные железы. Из-за нарушения кальциевого обмена больные испытывают постоянное чувство жажды, развиваются полидипсия, полиурия, мочекаменная болезнь или нефрокальциноз, а впоследствии почечная недостаточность. У половины больных с гиперпаратиреозом отмечаются симптомы со стороны пищеварительной системы — потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, нарушения стула, снижение массы тела, у 10% — возникают пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Островково-клеточные новообразования поджелудочной железы, входящие в синдром МЭН 1-го типа, — это чаще всего гастринома и инсулинома (до 60% случаев), реже — глюкагонома, соматостатинома, опухоли из РР-клеток, а также случайно обнаруженные опухоли, не имеющие функциональной активности, и карциномы (медленно растущие гормонально-активные образования). Опухоли в поджелудочной железе при синдроме МЭН 1-го типа диагностируются обычно в возрасте 40 и более лет. Для них характерен мультицентрический (одновременное появление сразу нескольких опухолей) рост. Помимо поджелудочной железы они могут располагаться и в подслизистой оболочке — это множественные мелкие гастриномы двенадцатиперстной кишки .

Опухоли аденогипофиза наблюдаются у 60% пациентов. Из гормонально-активных опухолей аденогипофиза наиболее часто обнаруживают пролактиномы. Однако нередки случаи сочетания их с соматотропиномой, кортикотропиномой, тиреотропиномой. В детском возрасте чаще выявляются гормонально-неактивные микроаденомы. В большом обзоре (2230 пациентов с аденомой гипофиза) синдром МЭН 1-го типа диагностирован у 1,4% детей в возрасте до 11 лет, из них лишь у 16% были гормонально-активные опухоли .

Карциноидные новообразования (из группы нейроэндокринных опухолей) встречаются преимущественно у мужчин. Это карциноидная опухоль тимуса, рост которой не проявляется никакими клиническими признаками. Для женщин более характерно наличие подобных опухолей в бронхиальном дереве, продуцирующих кортикотропин-релизинг-гормон, адренокортикотропный гормон (АКТГ). При синдроме МЭН 1-го типа также обнаруживаются множественные карциноидные опухоли в желудке и других отделах пищеварительной системы (гастриномы и др.).

Надпочечники при синдроме Вермера поражаются часто. Это обычно гормонально-неактивные опухоли (инциденталома), которые являются случайной находкой при визуализации компьютерной томографией.

Характерными для синдрома МЭН 1-го типа являются новообразования на коже: липомы, ангиофибромы, коллагеномы (невусы), которые являются своеобразными предвестниками развития синдрома до формирования очевидной клинической картины заболевания.

Синдром множественных эндокринных неоплазий 4-го типа (МЭН 4-го типа)

У 10-30% пациентов с фенотипическим проявлением, характерным для синдрома МЭН 1-го типа, не выявляют мутации в гене МЭН 1-го типа. В менее чем у 3% таких больных обнаруживаются мутации гена CDK1B, который кодирует ингибитор циклин-зависимой киназы (p27). Последний регулирует клеточную пролиферацию и дифференциацию. В эксперименте на животных мутация в этом гене вызывает опухолевый рост в эндокринных органах, схожих при МЭН 1-го типа. Такой вариант выделили в МЭН 4-го типа .

Диагностика синдрома МЭН 1-го типа складывается из сбора анамнеза, физикального обследования, лабораторных, генетических и инструментальных методов исследования. При наличии отягощенного семейного анамнеза, что подтверждается при проведении генетических исследований, а также при манифестном поражении двух эндокринных желез необходимо исследовать и другие органы, которые подвержены частому поражению, с целью раннего выявления и своевременной терапии.

Лабораторные исследования — один из важных этапов диагностики синдрома МЭН 1-го типа. Диагностическими критериями гиперпаратиреоза являются повышение концентрации ионизированного кальция и снижение уровня фосфора и щелочной фосфатазы в плазме, повышение уровня интактного паратгормона в крови, гиперкальциурия и гиперфосфатурия. Для обнаружения нейроэндокринных опухолей рекомендуется определение уровня гастрина и инсулина в крови натощак, а также оценка содержания хромогранина А. С целью визуализации новообразований, а также размеров и характера опухолевого процесса используют ультразвуковое исследование паращитовидных желез, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, магнитно-резонансную томографию головного мозга.

Показаниями для проведения генетического исследования для выявления мутаций гена МЭН 1-го типа служит обнаружение у пациентов двух и более новообразований, характерных для синдрома МЭН 1-го типа, выявление множественных опухолей паращитовидных желез у пациентов младше 30 лет, рецидивы гиперпаратиреоза после оперативного вмешательства у больных с множественными гастриномами и опухолями поджелудочной железы. Кроме того, генетическое обследование рекомендовано родственникам пациентов с выявленной генетической мутацией.

У детей с обнаруженными мутациями, характерными для МЭН 1-го типа, после 8 лет назначают ежегодные исследования концентрации ионизированного кальция, фосфора, паратгормона, гастрина, пролактина, кортизола, АКТГ, а также глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак.

После 5 лет один раз в 3 года проводят магнитно-резонансную томографию гипоталамо-гипофизарной области, УЗИ паращитовидных, поджелудочной желез, органов брюшной полости .

Основной целью лечения больных с МЭН 1-го типа является удаление новообразований и последующая коррекция гормонального дисбаланса.

Учитывая, что наиболее распространенным является поражение паращитовидных желез, хирургическое лечение является методом выбора. Однако оптимальные сроки не определены, и решение об оперативном вмешательстве принимается, основываясь на данных инструментально-лабораторных исследований. Рекомендуется субтотальная паратиреоидэктомия (не менее 3,5 желез) или тотальная паратиреоид-эктомия.

Однако результаты лечения опухолей, ассоциированных с MЭН 1-го типа, не всегда успешны в связи с частым обширным местным распространением опухоли, высокой вероятностью рецидивов .

Синдром множественной эндокринной неоплазии 2-го типа

Синдром множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (МЭН 2-го типа) объединяет группу патологических состояний, для которых характерно наличие новообразования или гиперпластического процесса из клеток нейроэктодермы, поражающего два и более органов эндокринной системы.

В популяции этот синдром встречается с частотой 1:30 000, является аутосомно-доминантным заболеванием с высоким риском развития нейроэндокринных опухолей, сопровождающихся возникновением и накоплением в семьях медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез .

Характеризуется высокой пенетрантностью и вариабельностью проявлений. Встречается чаще у молодых людей и в детском возрасте. Несмотря на то, что механизм развития синдрома до конца не изучен, он напрямую связан с развитием дефектов в протоонкогене RET. Ген RET (Rearranged during transfection) локализуется в 10-й хромосоме и состоит из 20 экзонов. Он кодирует клеточно-поверхностный гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тирозинкиназы, играющей роль в развитии ганглионарной пластинки и ее производных. Ген функционирует в тканях человека, являющихся производным нервного гребешка (парафолликулярные клетки щитовидной железы, медуллярная часть надпочечников и симпатические ганглии). В фолликуллярных клетках щитовидной железы и в корковом слое надпочечников этот ген не передает информацию.

МЭН 2-го типа подразделяют на три подтипа: МЭН 2A (синдром Сиппла), МЭН 2Б (синдром Горлина) и медуллярный рак щитовидной железы. Практически во всех случаях МЭН 2-го типа обнаруживают МРЩЖ.

Мутации внеклеточного домена протоонкогена RET, локализующиеся в 10-м и 11-м экзонах, в большинстве случаев выявляются при синдромах МЭН 2А и МРЩЖ. Развитие синдрома МЭН 2Б ассоциировано с мутациями внутриклеточного домена (14-16 экзоны).

В соответствии с последней информацией, представленной ARUP Online Scientific Resourse, зарегистрировано 155 герминальных мутаций гена RET. Cогласно базе данных этой организации и данным Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, ATA) пациенты, страдающие только синдромом МРЩЖ, имеют относительно низкий риск развития агрессивных форм опухоли. В этих случаях чаще всего выявляются мутации в 13-м экзоне (кодоны 768, 790), 14-м экзоне (кодон 804) и 15-м экзоне (кодон 891) протоонкогена RET .

У пациентов с синдромом МЭН 2А сохраняется промежуточный риск развития прогностически неблагоприятных форм МРЩЖ и мутации чаще локализуются в 10-м экзоне (кодоны 609, 611, 618, 620) и в 630-м кодоне 11-го экзона гена RET. К группе высокого риска относятся пациенты с классическим синдромом МЭН 2А. Мутации в данном случае обнаруживаются в 634-м кодоне 11-го экзона протоонкогена RET.

К самой неблагоприятной группе прогноза с ранним возрастом манифестации МРЩЖ, ранним отдаленным метастазированием и агрессивным характером роста опухоли относятся пациенты с синдромом МЭН 2Б, при котором чаще всего мутации выявляются в 883-м кодоне 15-го экзона (3%) и 918-м кодоне 16-го экзона (95%) протоонкогена RET .

Синдром МЭН 2А подтипа составляет 70-80% от всех случаев, который сочетает в себе МРЩЖ, феохромоцитому и поражение паращитовидных желез. МРЩЖ является главным проявлением заболевания и встречается в 70-90% случаев. Диагностируется обычно в возрасте до 35 лет, при этом у 70% пациентов уже на стадии регионального лимфогенного метастазирования. Второй по частоте опухолью при синдроме Сиппла является феохромоцитома, которая выявляется у 60-75% больных, причем в 50-80% случаев она является двусторонней. Ей сопутствует общая слабость, умеренная транзиторная или постоянная артериальная гипертензия, гипергидроз, гиперсаливация, полиурия. При кризовом течении феохромоцитомы высока вероятность фибрилляции желудочков, острой сердечной недостаточности, отека легких. Гиперплазия паращитовидных желез при МЭН 2А подтипа имеет место в 20% случаев и характеризуется мягким течением .

Синдром МЭН 2Б подтипа составляет около 5% от всех случаев синдрома МЭН 2-го типа. В отличие от двух других подтипов синдром Горлина характеризуется наличием специфических фенотипических проявлений, ранней манифестацией и агрессивным течением МРЩЖ . Приблизительно 75% пациентов имеют марфаноподобный фенотип, страдают кифосколиозом или лордозом, у части больных отмечают гипермобильность суставов и снижение подкожно-жировой клетчатки. Уже в раннем детском возрасте обращают на себя внимание выступающие губы, подслизистые узелки на пограничной линии губ. Невриномы век вызывают утолщение и выворачивание наружу края верхнего века .

У некоторых пациентов возможно образование неврином на поверхности языка, твердого неба, задней поверхности слизистой глотки. У 40% пациентов с синдромом МЭН 2Б при плановом обследовании диагностируется диффузный ганглионейроматоз желудочно-кишечного тракта, ассоциированный с развитием таких симптомов, как мегаколон и диарея.

В исследовании 19 человек с МЭН 2B у 84% авторами обнаружено поражение желудочно-кишечного тракта уже в раннем детстве . Изменения околощитовидных желез при этом варианте синдрома МЭН 2В не типично.

Наследственный (семейный) МРЩЖ составляет 10-20% всех случаев синдрома МЭН 2-го типа и является, как правило, единственным проявлением заболевания с более поздним возрастом манифестации болезни. При этом подтипе МРЩЖ наследуется во многих поколениях. У членов семьи отсутствуют феохромоцитома и ПГПТ. Поскольку мутация RET встречается при всех клинических подтипах МЭН 2-го типа, МРЖЩ может рассматриваться как МЭН 2A с пониженной специфичностью. В связи с этим молекулярно-генетическое тестирование является практически обязательным и чаще всего используется для выделения спорадических случаев МРЖЩ .

Каждый из подтипов МЭН 2-го типа может быть заподозрен на основе клинических признаков. Для МЭН 2A типично появление двух или более специфичных эндокринных опухолей (МРЩЖ, феохромоцитома или паращитовидная аденома/гиперплазия) у одного человека или у близких родственников. МЭН 2B можно предположить при наличии марфаноподобной внешности, поражения слизистых, а также МРЖЩ . В отличие от МЭН 2А при МЭН 2В отсутствует ПГПТ. МРЖЩ следует иметь в виду в семьях при обнаружении этого заболевания в нескольких поколениях при отсутствии феохромоцитомы и аденомы паращитовидной железы.

При подозрении на МРЩЖ обязательно следует проводить определение базального и стимулированного (глюконатом кальция) уровня кальцитонина, который в этих случаях резко повышается. Для подтверждения феохромоцитомы определяют содержание метанефрина и норметанефрина в суточной моче. А увеличение секреции паратгормона подтверждается определением его концентрации, а также содержания ионов кальция и фосфора в сыворотке крови.

Для визуализации новообразований, составляющих основу синдрома множественных эндокринных неоплазий, применяют ультразвуковое исследование, компьютерную и магнитно-резонансную томографию. При нетипичной локализации феохромоцитомы одними из наиболее информативных методов является сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (МИБГ).

При обнаружении генетической основы синдрома даже при отсутствии клинических признаков ежегодно проводят анализы гормонов — кальцитонина, паратгормона и катехоламинов — с целью раннего распознавания синдрома МЭН 2-го типа. Основной целью лечения при МЭН 2-го типа является избавление от опухолевых очагов и последующая коррекция гормональных нарушений.

Такая тактика лечения и профилактика МРЩЖ предполагает исключительно оперативный путь, который включает радикальную тиреоидэктомию с центральной шейной лимфаденэктомией. Даже при опухолях размером менее 1 мм узловые метастазы описаны в 50% случаев .

У детей с мутацией гена RET могут применяться две стратегии лечения. Первая основана на постоянном контроле уровня кальцитонина в сыворотке крови, перед тем как выполнить оперативное лечение и тем самым отдалить срок его проведения. Однако необходим постоянный скрининг, который может учесть отсутствие достоверной корреляции роста лабораторных показателей от распространенности опухолевого процесса. В связи с этим появляется риск образования инвазивных и местно распространяемых форм рака, что в свою очередь будет влиять на объем хирургического вмешательства и ухудшение в дальнейшем прогноза заболевания .

Вторая стратегия заключается в проведении профилактических тиреоидэктомий на ранней стадии, основанная только на мутации гена RЕТ. То есть этим детям рекомендуют проводить превентивную тиреоидэктомию в раннем возрасте, когда существует низкая вероятность инвазивного МРЩЖ. Профилактическая тиреоидэктомия при мутации RET-гена является предпочтительнее длительного лабораторного скрининга. Уровень лимфаденэктомии может быть ограничен паратрахеальными и центральной группой лимфоузлов. При наличии верифицированных метастазов других групп лимфоузлов оперативное вмешательство проводится в соответствии с онкологическими стандартами.

Если МРЩЖ сочетается с феохромоцитомой, лечение начинают с удаления опухоли надпочечников, а именно с проведения адреналэктомии при одностороннем поражении и удалении обоих надпочечников при двустороннем поражении. С профилактической целью удаление обоих надпочечников не предусмотрено.

При гиперплазии паращитовидных желез поражение всех четырех желез одновременно наблюдается крайне редко, однако целесообразно проведение их полноценной ревизии. Увеличенные железы удаляют полностью либо частично. Удаление паращитовидных желез при хирургическом вмешательстве на щитовидной железе возможно лишь после подтверждения гиперпаратиреоза на основании биохимических данных. Так как агрессивность гиперпаратиреоза в общем течении синдрома МЭН 2-го типа невысока, удаление паращитовидных желез с профилактической целью не рекомендуется .

Медуллярный рак щитовидной железы нечувствителен к лучевой терапии и химиотерапии, однако в эпоху таргетной терапии крайне перспективным является изучение влияния препарата вандетаниб.

Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия. Этот препарат уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей. В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с неоперабельными местно-распространенным или метастатическим МРЩЖ показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо .

Имеются данные, что применение данного препарата у детей с синдромом МЭН 2-го типа дает хороший ответ при метастатических формах МРЩЖ, существенно увеличивая продолжительность жизни .

Карни-комплекс

Карни-комплекс — редкий преимущественно наследственный аутосомно-доминантный синдром, характеризирующийся наличием лентигиноза кожи, миксом сердца, кожи, молочных желез и эндокринными опухолями .

У 70% пациентов выявлена гетерозиготная мутация в гене PRKAR1A, который располагается на 17-й хромосоме в области 17q22-24.5. Это ген-супрессор опухоли, который кодирует протеинкиназу А (ПКА). Эта мутация может возникнуть de novo у 20% пациентов. В ряде случаев обнаружены мутации гена CNC2, в локусе 2p16, отвечающем за поддержание стабильности генома клеток. Изменение этого гена активизирует клеточную пролиферацию и дифференцировку, лежащую в основе канцерогенеза .

К классическим проявлениям комплекса Карни можно отнести пятнистую пигментацию (лентиго) на лице, конъюнктивах, груди и плечах, кайме губ, тыльной поверхности кистей и стоп, вульвы, перианальной области и головке полового члена. Пигментация может иметь цвет загара от темно-коричневого до черного. Эти элементы клинически не отличаются от веснушек, но имеют другое гистологическое строение и, как правило, менее 5 мм в размере. Кроме того, на коже при данном синдроме могут выявляться голубые невусы, подкожные нейрофибромы и реже меланотические шванномы.

Лентиго у пациентов с Карни-комплексом похожи на те, которые характерны для синдрома Пейтца-Егерса и синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева, но гены, в которых происходит мутация, разные.

Миксомы сердца обычно возникают преимущественно в возрасте 20-30 лет, у 9-22% пациентов имеют склонность к эмболизации сосудов, приводя к ишемическим инсультам, сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти. Они могут сопровождаться лихорадкой, болью в суставах, одышкой и диастолическим шумом. В литературе описан случай возникновения ишемического инсульта у 6-летней девочки с Карни-комплексом, вследствие эмболизации частицами миксомы левого предсердия .

Кожные миксомы чаще всего развиваются на веках, в наружном канале уха, хотя могут поражать любую часть кожи, редко превышают размеры более 1 см. Это, как правило, мелкие темно-розовые опалесцирующие папулы. У 80% пациентов с миксомой сердца сопутствуют аналогичные изменения на коже. Необычным проявлением Карни-комплекса можно считать множественные двусторонние миксоидные фиброаденомы молочных желез .

Среди поражений эндокринной системы Карни-комплекса чаще выявляется АКТГ-независимый синдром Кушинга, обусловленный первичной микроузелковой гиперплазией коркового слоя обоих надпочечников. Подтверждает особенность морфологической структуры надпочечников проба с дексаметазоном — уровень кортизола повышается более чем наполовину . Синдром гиперкортицизма может протекать волнообразно с разной степенью выраженности.

Кожные миксомы чаще всего развиваются на веках, в наружном канале уха, хотя могут поражать любую часть кожи, редко превышают размеры более 1 см. Это, как правило, мелкие темно-розовые опалесцирующие папулы. У 80% пациентов с миксомой сердца сопутствуют аналогичные изменения на коже. Реже встречаются у молодых людей крупноклеточные кальцифицированные опухоли клеток Сертоли в тестикулах. Для них в клинике характерна гинекомастия, обусловленная избыточной ароматазной активностью. Описаны единичные случаи овариальных кист у пациенток, а у мужчин лейдигом.

Комплекс Карни также может включать в себя клинические проявления аденомы гипофиза (гиперпролактинемии и соматотропинемии), гиперпаратиреоз, доброкачественные узловые образования щитовидной железы, двустороннюю протоковую аденому молочной железы.

Генетический скрининг рекомендуется делать при наличии отягощенного семейного анамнеза. При подтверждении генетических аномалий проводят лабораторную и инструментальную диагностику, что позволяет диагностировать заболевание на ранней стадии и предотвратить возникновение жизнеугрожающих последствий .

Синдром Пейтца-Егерса

Это редкий аутосомно-доминантный наследственный синдром с мутацией в гене серин-треонинкиназы (STK11), который действует как ингибитор опухоли. Его избыточная экспрессия может вызвать нарушение клеточного цикла клетки в фазе G1. Роль гена STK11, расположенного на хромосоме 19p13.3, в жизнедеятельности клетки еще изучается. Синдром Пейтца-Егерса относится к наследственным гамартомным полипозам. Каждый родственник первой линии родства человека с синдромом Пейтца-Егерса имеет 50% вероятность того, что этот синдром проявится на любом возрастном этапе жизни. Но у 45% пациентов с синдромом Пейтца-Егерса не наблюдается отягощенного семейного анамнеза.

Мутация в этом гене вызывает у человека целый спектр фенотипических проявлений.

С этим синдромом ассоциируется повышенная частота опухоли в яичниках и в тестикулах. В последних они представлены доброкачественными опухолями клеток Сертоли с кальцификатами. У юношей развивается препубертатная гинекомастия. Это объясняется потерей гетерозиготности в локусе STK11 в клетках Сертоли и клетках молочной железы, что приводит к увеличению экспрессии ароматазы. У некоторых больных выявляют опухоли молочных желез и щитовидной железы .

Меланиновая пигментация кожи и слизистых оболочек является типичным симптомом заболевания. Она характеризуется меланиновыми пятнами (лентиго), круглой или овальной формы, диаметром от 1 до 5 мм, вокруг рта и глаз, на носу, реже на конечностях, на слизистой оболочке полости рта, прямой кишке и гениталий. Пятна на красной кайме губ отличаются большей плотностью, чем на коже. Они не вызывают болезненных ощущений, имеют небольшой размер, овальную форму, коричневый цвет, не темнеют при длительном пребывании на солнце, не малигнизируются. Пятна появляются в раннем возрасте, иногда у грудных детей. Наличие подобных элементов может указывать на повышенный риск развития рака органов пищеварительной и репродуктивной системы.

Синдрому сопутствует гамартоматозный полипоз. Крупные полипы кишечника обычно располагаются в тощей кишке (93%) от 5 см и больше в размере, на ножке или широком основании, а мелкие чаще встречаются в желудке и толстой кишке. Полипы преимущественно доброкачественные аденоматозного типа. При гистологическом исследовании определяются гиперхромные ядра, в перестроенных железах мышечные волокна прорастают в мышечную пластику слизистой оболочки, что позволяет считать их предраковыми клетками. Множественный полипоз желудочно-кишечного тракта долгое время ничем себя не проявляет и манифестирует в зрелом возрасте. У детей пигментация на слизистых и семейный анамнез требуют проведения генетических исследований .

Нейрофиброматоз 1-го типа

Нейрофиброматоз представляет собой гетерогенную группу наследственных синдромов, приводящих к развитию опухолей центральной и периферической нервной системы. На сегодняшний день наиболее распространенной формой является нейрофиброматоз типа 1 (НФ1), известный как болезнь фон Реклингхаузена или периферический нейрофиброматоз. Это аутосомно-доминантное заболевание, причиной которого является мутация супрессорного гена НФ1 с образованием нейрофибром периферических нервов.

В гене НФ1 содержится информация, ответственная за синтез белка нейрофибромина. Из-за повреждения гена в одной из пар 17 хромосом половина синтезируемого нейрофибромина становится дефектной, что ведет к усиленной пролиферации клетки .

Частота встречаемости НФ1 приблизительно 1:2500 до 3000. Если аллельный ген в парной хромосоме не подвергается мутации и синтез белка не прекращается, то усиливается рост доброкачественных образований. Если повреждается и аллельный ген нейрофибромина, развивается злокачественная опухоль. Примерно 50% мутаций появляются de novo у пациентов, не имеющих семейного анамнеза НФ1 .

Клиническая картина нейрофиброматоза Реклингхаузена отличается значительным многообразием симптомов. Самым ранним признаком, позволяющим заподозрить заболевание, является наличие у новорожденного или ребенка более 5 молочно-кофейных пигментных пятен диаметром от 0,5 до 15 мм и больше. Обычно они расположены на туловище и шее, но могут быть на лице и конечностях. Хотя кофейные пятна являются специфической находкой при нейрофиброматозе, они могут встречаются у 10% здорового населения, а также при синдромах Рассела-Сильвера, МЭН 2В, Легиуса, Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева.

Нейрофибромы диагностируются примерно у 60% пациентов. Они могут появляться как на коже, так и во внутренних органах. Кожные формы могут быть на ножке, в форме узелков или бляшек, чаще развиваются в позднем детстве, и частота их нарастает в зрелом возрасте. Внутриорганные нейрофибромы могут возникать по всему телу, в том числе периорбитально, в забрюшинном пространстве, на протяжении желудочно-кишечного тракта, в средостении .

Патогномоничным для внутренних нейрофибром при НФ1 является плекси-формный (гроздевидный) рост нейрофибромы. Переплетенные нейрофибромы часто развиваются в детстве и быстро растут, оказывая интенсивное давление на прилегающие ткани. В отличие от кожной формы, плексиформная нейрофиброма имеет повышенный риск трансформации в злокачественную опухоль оболочки периферического нерва .

Пациенты с НФ1 также имеют значительную предрасположенность к злокачественным опухолям вне нервной системы. Дети имеют высокий риск, в 7 раз большую вероятность появления системного онкологического злокачественного новообразования кроветворения, особенно миелоидного лейкоза, по сравнению с детьми их возрастной группы. У пациентов с НФ1 высокий риск развития рака молочной железы, особенно у женщин в возрасте 50 лет.

Наконец, хотя это и редкое явление, возможно появление феохромоцитомы надпочечников у пациентов с НФ1 до 5%, у населения в целом — менее 1%. Кроме того, многие пациенты с НФ1 маленького роста, хотя их пропорции тела остаются нормальными. Механизм возникновения скелетных деформаций еще неизвестен, однако у таких пациентов отмечается низкая костная минеральная плотность и низкая концентрация витамина D и, как следствие, высокая статистика повторных переломов у детей .

Болезнь фон Гиппеля-Линдау

Болезнь Гиппеля-Линдау (БГЛ) является наследственным заболеванием с доминантным типом наследования. Причина этого фанкоматоза — мутация гена-супрессора опухолевого роста VHL, локализующегося на коротком плече 3-й хромосомы 3p25.3. В 20% случаев мутации возникают de novo . При болезни происходит аномальное производство белка «фон Гиппеля-Линдау» или полное отсутствие его, тем самым нарушается регуляция деления клеток и процесса их регенерации. Этот протеин имеет несколько функций, основная из них — контроль ангиогенеза путем регулирования деградации гипокси-регулирующих транскрипционных факторов. Частота встречаемости в популяции 1:36 000. Средний возраст заболеваемости 26 лет, а самому молодому известному пациенту было 5 лет .

Заболевание характеризуется развитием множественных новообразований и кист в различных органах и системах: гемангиобластома в сетчатке и центральной нервной системе, феохромоцитома, почечно-клеточная карцинома, кисты поджелудочной железы, яичек и почек, панкреатические нейроэндокринные опухоли, цистоаденомы мочеполовой системы, опухоли эндолимфатического мешка и параганглиомы.

Наиболее распространенным признаком является ретинальный ангиоматоз, который сопровождает до 75% случаев заболевания. Зачастую он выступает диагностическим маркером данной патологии.

В детском возрасте болезнь фон Гиппеля-Линдау отличается появлением неврологической симптоматики на фоне уже существующих зрительных расстройств. В ряде случаев заболевание у детей манифестирует суб-арахноидальным кровоизлиянием .

Феохромоцитомы встречаются у 10-20% больных. Поражение надпочечников чаще двустороннее. Изменения в поджелудочной железе носят доброкачественный характер в виде мелкокистозного перерождения. У некоторых больных выявляется нарушение толерантности к глюкозе. Поражение почек представлено кистами, во взрослом возрасте может развиться ренальноклеточная карцинома. В детском возрасте при семейном типе заболевания поликистоз почек зачастую является его единственным проявлением.

Большинство периферических опухолей сетчатки можно лечить лазерной фотокоагуляцией (небольшие периферические опухоли) или криотерапией (большие опухоли), но эти современные методы лечения не могут быть использованы при опухолях вблизи зрительного нерва. Недавно были опубликованы данные о положительных результатах использования пропранолола (синтетического блокатора β-адренорецепторов) у больных с пролиферативными сосудистыми опухолями. Этот препарат уменьшал рост этих гемангиобластом сетчатки. Пропранолол вызывал остановку деления опухолевых клеток и запускал апоптоз через активацию каскада каспаз, индуцирование антиангио-генеза и повышение вазоконстрикции .

Итак, клинические критерии для диагностики болезни Гиппеля-Линдау основаны на отягощенном семейном анамнезе и/или возникновении регионарной/центральной гемангиобластомы, феохромоцитомы, карциномы, кист почечной и поджелудочной паренхимы. Предполагать и исключать болезнь фон Гиппеля-Линдау следует в каждом случае выявления ангиоматоза сетчатки в ходе офтальмоскопии, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза.

Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева

Это редкое врожденное заболевание, характеризующееся полиоссальной фиброзной дисплазией костей, кофейной пигментацией кожи и преждевременным половым развитием (ППР) и другими эндокринопатиями. Генетический дефект обусловлен мутацией в гене GNAS1, который кодирует α-субъединицу G-белка, являющегося мессенджером в превращении цАМФ, регулирующего всю гормональную систему. GNAS1 находится на длинном плече 20-й хромосомы (область 20ql3.2). Молекулярные изменения в белке приводят к пролиферации эндокринных клеток и повышенной их функции. Предполагают, что данная клеточная мутация происходит на ранних стадиях эмбриогенеза. В результате образуются клоны клеток, несущих мутантные белки .

Фиброзная дисплазия, приводящая к переломам, деформациям, системным болям в костях, является наиболее тяжелым проявлением этой болезни. Процесс захватывает многие кости, начиная с тазовых и бедренных. В костной ткани мутантный G-белок нарушает дифференцировку остеобластов. В очагах поражения измененные остеобласты вызывают истончение костной ткани, а костные трабекулы рассасываются. Фиброзная дисплазия, как правило, не проявляется с самого рождения, а становится клинически явной в течение первых нескольких лет жизни

Укороченный скелет, переломы, чаще проксимального отдела бедренной кости, ее форма в виде «пастушьего посоха» и сколиоз приводят к изменению походки по типу «утиной», дыхательной недостаточности. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена является причиной гипофосфатемии, витамин D резистентного рахита, остеомаляции у пациентов с уже выраженными изменениями костной системы.

Из эндокринной патологии для этого синдрома типично ППР преимущественно у девочек (80%), чаще после первого года жизни. Как правило, первым проявлением оказываются маточные кровотечения. Они обнаруживаются задолго до наступления телархе и адренархе. Кровотечения вызваны автономным функционированием фолликулярных кист яичников, приводящих эпизодически к избыточным выбросам эстрогенов. Яичники имеют обычный размер, но в них можно обнаружить крупные персистирующие фолликулярные кисты. Считают, что мутантный белок активирует аденилатциклазу в рецепторах лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в клетках яичников, тем самым стимулируя секрецию эстрогенов в отсутствие гонадотропных гормонов. Характерным является увеличение молочных желез и ускорение роста в длину. У некоторых больных повышены уровни гонадотропных гормонов. В таких случаях можно говорить об истинном ППР .

Из других эндокринных нарушений встречаются аномалии щитовидной железы, половина из которых протекает с гипертиреозом, реже с гипотиреозом. Избыток гормона роста встречается реже, поражая лишь 15-20% пациентов. У некоторых пациентов соматотропинома сочеталась c гиперсекрецией пролактина. Гиперадренокортицизм, являющийся редкой патологией, встречается в неонатальный период вследствие первичной пигментной мелко-узелковой дисплазии или аденомы надпочечников плода .

Мутация GNAS была выявлена у больных с внутрипротоковым папиллярным муцинозным новообразованиям (IPMNs) поджелудочной железы. Редкие случаи рака поджелудочной железы были выявлены у пациентов с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева .

Этиотропного лечения пока нет, но широко используются ингибиторы ароматазы (тамоксифен), кетоназол, бисфосфонаты в качестве комплексной коррекции клинических проявлений.

Итак, диагностика синдрома МЭН представляет значительные трудности для диагностики, что, прежде всего, связано с многоорганным поражением, а вовлечение эндокринной ткани приводит к разнообразным метаболическим нарушениям. Первые признаки синдрома МЭН часто возникают в детском возрасте, поэтому важно, чтобы педиатры были знакомы с основными симптомами этих синдромов.

Пациентов с синдромом МЭН необходимо наблюдать в специализированной клинике, имеющей опыт работы с этой патологией, для определения тактики ведения и лечения.

Литература

1. Дедов И. И., Петеркова В. А., Ширяева Т. Ю. и др. Справочник педиатра-эндокринолога. М.: Литтерра, 2014. 528 с.
2. White M. L., Doherty G. M. Multiple endocrine neoplasia // Surgical Oncology Clinics of North America. 2008; 17: 439-459.
3. Skarulis M. C. Clinical expression of MEN1 at NIH // Ann Intern Med. 1998; 129: 484-494.
4. Gibril F., Schumann M., Pace A., Jensen R. T. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature // Medicine (Baltimore). 2004; 83 (1): 43-83.
5. Brandi M. L., Gagel R. F., Angeli A., Bilezikian J. P., Beck-Peccoz P., Bordi C., ConteDevolx, Falchetti B. A., Gheri R. G., Libroia A., Lips C. J., Lombardi G., Mannelli M., Pacini F., Ponder B. A., Raue F., Skogseid B., Tamburrano G., Thakker R. V., Thompson N. W., Tomassetti P., Tonelli F., Wells S. A. Jr., Marx S. J. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 // J Clin. Endocrinol Metab. 2001; 86: 5658-5671.
6. Mindermann T., Wilson C. B. 1995 Pediatric pituitary adenomas // Neurosurgery. 36: 259-269.
7. Эндокринология: Национальное руководство / Под. ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1112 с.
8. Allgayer H., Render H., Fulda S. Hereditary Tumors: From genes to clinical consequences. Wiley-VCH, 2009. 530 p.
9. ARUP Online Scientific Resourse. www. arup. utah. edu.
10. Moline J., Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2: an overview // Genet Med. 2011, Sep; 13 (9): 755-764.
11. Cohen M. S., Moley J. F. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma // J Intern Med. 2003, Jun; 253 (6): 616-626.
12. Skinner M. A., DeBenedetti M. K., Moley J. F. et al. Medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia types 2 A and 2 B // J Pediatr Surg. 1996, Jan; 31 (1): 177-81; discussion 181-182.
13. Wray C. J., Rich T. A., Waguespack S. G., Lee J. E., Perrier N. D., Evans D. B. Failure to recognize multiple endocrine neoplasia 2B: more common than we think? // Ann Surg Oncol. 2008; 15: 293-301.
14. Kloos R. T., Eng C., Evans D. B. et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association // Thyroid. 2009; 19: 565- 612.
15. Melvin K. E. W., Miller H. H., Tashjian A. M. Early diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland by means of calcitonin assay // N Engl J Med. 1971; 285: 115-120.
16. Telander R. L., Zimmerman D., van Heerden J. A., Sizemore G. W. Results of early thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia type 2 // J Pediatr Surg. 1986; 12: 1190-1194.
17. Fox E., Widemann B. C., Chuk M. K. et al. Vandetanib in Children and Adolescents with Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 B Associated Medullary Thyroid Carcinoma // Clin Cancer Res. 2013; 19: 4239-4248.
18. Casey M., Vaughan C. J., He J., Hatcher C. J., Winter J. M., Weremowicz S. et al. Mutations in the protein kinase A R1 alpha regulatory subunit cause familial cardiac myxomas and Carney complex // J Clin Invest. 2000, Sep; 106 (5): R31-38.
19. Briassoulis G., Kuburovic V., Xekouki P., Patronas N., Keil M. F., Lyssikatos C. et al. Recurrent left atrial myxomas in Carney complex: a genetic cause of multiple strokes that can be prevented // J Stroke Cerebrovasc Dis Off J Natl Stroke Assoc. 2012, Nov; 21 (8): 914. e1-8.
20. Turhan S., Tulunay C., Altin T., Dincer I. Second recurrence of familial cardiac myxomas in atypical locations // Can. J. Cardiol. 2008; 24: 715-716.
21. Орлова Е. М., Карева М. А. Карни-комплекс — синдром множественных эндокринных неоплазий // Проблемы эндокринологии. 2012, т. 58, № 3, с. 22-30.
22. Bertherat J. Carney complex (CNC) // Orphanet J Rare Dis. 2006; 1: 21.
23. Wang Z. J., Churchman M., Avizienyte E. et al. Germline mutationsof the LKB1 (STK11) gene in Peutz-Jeghers patients // J Med Genet. 1999; 36: 365-368.
24. Giardiello F. M., Brensinger J. D., Tersmette A. C. et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome // Gastroenterology. 2000; 119: 1447-1453.
25. Weiss S. et al. Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors. Philadelphia, PA. Elsevier Saunders; 2014.
26. Boyd K. P., Korf B. R., Theos A. Neurofibromatosis type 1 // J Am Acad Dermatol. 2009; 61 (1): 1-14, quiz 15-16.
27. Rosai J. et al. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 10 th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2011.
28. Hirbe A. C., Gutmann D. H. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care // Lancet Neurol. 2014; 13 (8): 834-843.
29. Huynh T. T., Pacak K., Brouwers F. M., Abu-Asab M. S., Worrell R. A., Walther M. M. et al. Different expression of catecholamine transporters in phaeochromocytomas from patients with von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 // Eur J Endocrinol. 2005; 153: 551-563.
30. Chung S. Y., Jeun S. S., Park J. H. Disseminated Hemangioblastoma of the Central Nervous System without Von Hippel-Lindau Disease // Brain tumor research and treatment. 2014, Vol. 2, p. 96-101.
31. Von Hippel E. Vorstellung eine patienten mit einer sehr ungewohnlieben Netzhant // Ber Ophthalmol Ges. 1985, Vol. 24, p. 269.
32. Happle R. The McCune-Albright syndrome: a lethal gene surviving by mosaicism // Clin Genet. 1986; 29 (4): 321-324.
33. Parvanescu A. et al. Lessons from McCune-Albright syndrome-associated intraductal papillary mucinous neoplasms: GNASactivating mutations in pancreatic carcinogenesis // JAMA Surg. 2014; 149 (8): 858-862.
34. Brown R. J., Kelly M. H., Collins M. T. Cushing syndrome in the McCune-Albright syndrome // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (4): 1508-5115.

В. В. Смирнов 1 , доктор медицинских наук, профессор
С. А. Мирошниченко

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Множественные эндокринные неоплазии у детей и подростков/ В. В. Смирнов, С. А. Мирошниченко

Для цитирования: Лечащий врач № 3/2018; Номера страниц в выпуске: 25-31

Теги: инсулинома, лентиго, миксома, ангиоматоз