Рассматриваются вопросы лечения ботулотоксином типа А локальных вегетативных расстройств: гипергидроза кистей, стоп, подмышечных областей, лица; блашинг-синдрома, идиопатической ринореи, слезотечения. Представлены методики инъекций.

The botulinum toxin type A in the treatment of vegetative disordes

The issues of treatment botulinum toxin type A local vegetative disorders are viewed: hyperhidrosis of the hands, feet, underarm areas, face; blushing-syndrome, idiopathic rinorea, lacrimation. Methods of injection are presented.

Актуальность поиска эффективных средств лечения вегетативных нарушений велика, так как 80% населения страдает теми или иными формами вегетативной дистонии. Если в патогенетическом лечении генерализованных вегетативных расстройств используются антидепрессанты и бензодиазепины, то в коррекции локальных нарушений имеются определенные сложности. В последние годы уделяется большое внимание применению ботулотоксина типа А (БТА) в лечении локальных вегетативных расстройств. В России разрешены к применению препараты: Ботокс («Аллерган» США), Диспорт («Ипсен», Франция), Ксеомин («Мерц» Германия), Лантокс (Ланчжоуский государственный институт биологической продукции, Китай).

Принципиальный механизм действия всех типов ботулинических токсинов заключается в пресинаптической блокаде выброса ацетилхолина из нервной терминали периферического холинергического синапса . Ацетилхолин является медиатором в синапсах парасимпатической нервной системы, некоторых синапсах ЦНС, в соматических двигательных и преганглионарных симпатических нервных окончаниях. Холинорецепторы находятся в скелетных и гладких мышцах, внутренних органах, симпатических и парасимпатических ганглиях. Выделяют М- и Н-холинорецепторы (по их реакции на мускарин и никотин). Особым видом холинорецепторов являются Н-холинорецепторы афферентных окончаний, расположенных в вегетативных ганглиях, где они по существу являются рецепторами сенсорного волокна.

Передача нервного импульса в холинергическом синапсе происходит в несколько этапов. В пресинаптической нервной терминали постоянно синтезируется и накапливается ацетилхолин в виде везикул, которые транспортируются к пресинаптической мембране с тем, чтобы молекулы медиатора могли выйти в синаптическую щель и связаться со специфическими холинергическими рецепторами постсинаптической мембраны. На этом участке постсинаптической мембраны возникает мембранный потенциал и происходит сокращение мышечного волокна. Процесс транспорта везикул ацетилхолина к пресинаптической мембране происходит не спонтанно, а активно с помощью комплекса особых транспортных белков, главным из которых является SNAP-25, синтаксин и синаптобревин. Именно транспортные белки являются мишенью действия ботулинических нейротоксинов. При попадании ботулотоксина в мышцу или другой орган-мишень (с током крови при ботулизме или с лечебной целью при инъекции) молекулы токсинового комплекса достигают нервных терминалей аксонов, прикрепляются к ним и далее нейротоксиновая часть внедряется в цитозоль нервной терминали, где распадается на короткую и длинную цепи. Короткая цепь (являющаяся цинкзависимой протеазой) необратимо и специфично расщепляет транспортный белок (подтип А блокирует SNAP-25), тем самым делая невозможным выход ацетилхолина в синаптическую щель и мышечное сокращение. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При внутримышечном введении БТА развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Снижение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и уменьшает активность 1а-афферентов. Это приводит к снижению активности как мышечных рецепторов растяжения, так и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. При внутрикожной инъекции в области локализации эккриновых потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается потоотделение на 6-8 месяцев.

Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков ботулотоксином является необратимым и занимает в среднем 30-60 минут, поэтому специфический ботулинический антитоксин эффективен лишь в течение получаса после поступления токсина к органам-мишеням. Несмотря на то, что клеточные эффекты развиваются очень быстро и необратимо, клиническое миорелаксирующее действие препарата после проведенной инъекции начинает проявляться через несколько дней в мелких мышцах лица, гортани, кисти – через 2-7 дней, в крупных мышцах шеи, конечностей, туловища – через 7-14 дней, в коже и экзокринных железах – через 1-5 дней. Имеются наблюдения как мгновенного наступления эффекта, так и отсроченного на 3-4 недели. Через 1-2 месяца после инъекции начинается процесс отрастания новых нервных терминалей от аксонов, где прежде был блокирован транспорт ацетилхолина, с образованием новых функционально активных нервно-мышечных синапсов (так называемый спраутинг), что приводит в конечном итоге к восстановлению мышечных сокращений через 3-6 месяцев после инъекции, но иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более. Гистологическими исследованиями доказано, что даже после 30 повторных инъекций в одну и ту же мышцу не возникает необратимой денервации и атрофий.

При локальном введении в терапевтических дозах БТА не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов. Имеется минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения, что может служить основой для проявления дистантных эффектов препарата.

Гипергидроз. Потоотделение является одним из важных приспособительных механизмов организма к изменениям условий внешней среды . В повседневной жизни встречаются два вида потоотделения: терморегуляторное (возникает на всей поверхности тела в ответ на повышение температуры окружающей среды и при физической нагрузке) и психогенное (в ответ на эмоциональный стресс, обычно локально, иногда генерализованно). Эккриновые потовые железы выделяют раствор хлорида натрия, они равномерно распределены по всей поверхности тела и обеспечивают терморегуляцию. Апокриновые потовые железы играют роль в выделении феромонов и создании запаха тела. Эккриновые железы, расположенные в подмышечных областях, на ладонях и стопах не играют роль в терморегуляции, их активация всегда связана с эмоциональными стимулами.

Медиатором в эккриновых потовых железах является ацетилхолин, поэтому внутрикожное введение БТА является вполне обоснованным методом лечения гипергидроза.

Инъекции БТА применяют для лечения локального гипергидроза. Локальный гипергидроз может проявляться на любом участке тела, но чаще всего - в подмышечных областях, на ладонях и стопах, на лице. Внутрикожное введение БТА является эффективным способом устранения локального гипергидроза. В большинстве случаев эффект процедуры сохраняется 6-8 и более месяцев.

Процедура проводится после предварительного проведения йод-крахмальной пробы. Оценивается площадь синего пятна и его интенсивность. После аппликационной анестезии кремом «Эмла» проводятся инъекции внутрикожно с интервалом 1,5-2 см, в каждую точку вводится по 5-10 ед. Диспорта. Общее количество на одну подмышечную область 100-250 ед., одну ладонь 150-250 ед., одну стопу 150-250 ед. .

Аурикуло-темпоральный синдром Люси Фрей. Проявляется пароксизмально возникающей гиперемией и гипергидрозом в околоушно-височной области во время приема твердой, кислой, пряной, горячей пищи. Имитация жевания не воспроизводит гипергидроз. Этиологическими факторами могут быть травмы лица, паротит. Гипергидроз при этом синдроме связан с тем, что в составе ушно-височного нерва проходят симпатические постганглионарные волокна к кровеносным сосудам и потовым железам и парасимпатические волокна к околоушной железе, а реакция потоотделения обусловлена перекрестным возбуждением симпатических и парасимпатических волокон. Импульсы к потовым железам поступают по парасимпатическим волокнам.

Синдром барабанной струны . Проявляется усиленным потоотделением в области подбородка в ответ на вкусовые раздражители. Обычно развивается после травм и операций на лице в результате перекрестного возбуждения симпатических волокон и парасимпатических волокон, идущих к подчелюстной железе.

При патологии шейных и верхних грудных симпатических узлов, например, после операций на грудной клетке и молочной железе, может встречаться выраженный гипергидроз одной половины лица.

Инъекции БТА проводятся после йодкрахмальной пробы для определения интенсивности и площади потоотделения. Препарат вводится внутрикожно на расстоянии 1,5-2 смв виде сетки по 2 ед. Ксеомина в точку.

Эритрофобия (блашинг-синдром). Это появление красных пятен на лице или покраснение всего лица в стрессовых ситуациях. Сосуды лица иннервируются особыми постганглионарными симпатическими волокнами, имеющими холинергическую медиацию. Следовательно БТА ингибирует сосудорасширяющий эффект возбуждения симпатических постганглионарных холинергических сосудов на лице. В остальных местах сосуды иннервируются норадренергическим медиатором. По 1,0-1,5 ед. Ксеомина внутрикожно в точку на расстоянии 1-2 см. Инъекции в виде сетки (как при гипергидрозе), обкалывается заинтересованная область. Инъекции симметричные, чтобы избежать асимметрии. Возможна легкая слабость лицевых мышц .

Расстройства функции экзокринных желез. В последнее время БТА применяют для лечения избыточного слюноотделения и слезотечения.

Гиперсаливация – избыточное накопление во рту слюны. Гиперсаливация возможна как при нейрогенном нарушении секреции слюны (органической или психогенной природы), так и при различных соматических заболеваниях. Она может носить пароксизмальный или постоянный характер. Выраженность нарушений в норме зависит от функционального состояния мозга в цикле сон-бодрствование. Объем секреции во сне значительно ниже, он также понижается при направленном внимании. При употреблении пищи выработка слюны возрастает в результате условных и безусловных рефлексов. Безусловные рефлексы возникают с обонятельных, вкусовых и тактильных рецепторов. Обычно в сутки вырабатывается 0,5-2 литра слюны.

Слюнотечение может быть как при повышенной, так и при нормальной секреции слюнных желез; при этом в зависимости от преимущественной активации парасимпатических или симпатических механизмов происходит секреция жидкой или густой слюны соответственно. Можно выделить следующие наиболее известные формы слюнотечения.

Психогенная гиперсаливация. Наблюдается редко. Возникает без видимой причины, при этом признаки органического поражения нервной системы отсутствуют. Слюноотделение выраженное, больной вынужден носить с собой банку для сбора слюны. Имеют значение психологический анамнез, черты демонстративности в предъявлении симптома, сочетание его с другими функционально-неврологическими проявлениями или стигмами.

Лекарственная гиперсаливация. Большинство лекарственных средств, влияющих на слюноотделение, вызывает ксеростомию легкой и средней тяжести. В то же время прием некоторых препаратов может сопровождаться побочным действием в виде слюнотечения. Подобный эффект описан при приеме лития, нитразепама. В последнем случае гиперсаливация развивается в результате нарушения рефлекторного глотания. Отмена или уменьшение дозы препарата обычно устраняют лекарственную гиперсаливацию.

Гиперсаливация при паркинсонизме. Из всех форм гиперсаливации встречается наиболее часто, нередко сочетается с другими вегетативными нарушениями, характерными для паркинсонизма (себорея, слезотечение). Сиалорея при паркинсонизме наиболее выражена в ночные часы и в положении лежа. Прием противопаркинсонических средств (холинолитиков) уменьшает слюнотечение.

Слюнотечение при бульбарном и псевдобульбарном синдроме. При бульбарном и псевдобульбарном синдроме различной этиологии (опухоли, сирингобульбия, полиомиелит, сосудистая патология, дегенеративные заболевания) может наблюдаться слюнотечение, степень которого зависит от тяжести бульбарных расстройств. Слюнотечение может быть обильным (до 600-900 мл в сутки), слюна густая. Больные вынуждены держать у рта платок или полотенце. Сиалорея может быть объяснена нарушением рефлекторного акта глотания, в результате чего слюна накапливается в полости рта, а также раздражением бульбарного центра слюноотделения. Избыточное накопление слюны может вызвать ее аспирацию и пневмонию, усугубив прогноз общего заболевания.

Слюнотечение у больных детским церебральным параличом. Связано с дискоординацией оральных мышц и трудностью проглатывания слюны. Слюнотечение у детей с детским церебральным параличом представляет собой не только косметическую проблему. Сопутствующее этому психологическое нарушение, связанное с социальной изоляцией, а также постоянное инфицирование кожи вокруг рта могут быть скорректированы посредством инъекций препарата БТА в крупные слюнные железы.

Гиперсаливация при соматической патологии. Повышенная секреция слюны наблюдается при язвенном стоматите, глистной инвазии, токсикозе беременных.

Краткая физиология слюноотделения и патогенез его нарушений. Участие симпатической и парасимпатической иннервации в регуляции слюноотделения неодинаково, ведущая роль принадлежит парасимпатическим механизмам. Сегментарная парасимпатическая иннервация представлена в стволе секреторными слюноотделительными ядрами (n.salivatorius sup.et inf.). Из мозгового ствола парасимпатические волокна идут в составе VII и IX нервов, синаптически прерываясь в субмандибулярном и ушном ганглии соответственно. Субмандибулярные и сублингвальные слюнные железы получают постганглионарные волокна из субмандибулярного ганглия, а околоушные железы – из ушного ганглия. Симпатические постганглионарные волокна идут из верхнего шейного ганглия и заканчиваются в сосудах и секреторных клетках только подчелюстных слюнных желез.

Симпатическая и парасимпатическая иннервация слюнных желез не имеет реципрокных отношений, т.е. периферическая симпатическая активация не вызывает периферического подавления секреции. Любое подавление секреции, например, во время стресса, опосредуется центральными тормозными влияниями путем снижения активации эфферентных путей. Афферентные волокна идут в составе нервов, иннервирующих жевательные мышцы, и вкусовых волокон. В норме рефлекторная секреция слюны осуществляется при преобладании парасимпатических импульсов, что вызывает усиление секреции слюны и вазодилатацию, как часть секреторного процесса. Медиаторами в окончаниях парасимпатических нервов служат ацетилхолин, вазоактивный интестинальный полипептид и субстанция Р. Эффект симпатической активации осуществляется посредством медиатора норадреналина, при этом не происходит мобилизации жидкости, но меняется белковый состав слюны путем увеличения экзоцитоза из определенных клеток. Симпатические волокна заканчиваются, главным образом, в тех клетках, которые получают парасимпатическую иннервацию, что обеспечивает эффект синергизма. Хотя некоторые симпатические волокна регулируют сосудистый тонус, он в большей степени зависит от самостоятельного центрального контроля и непосредственно не вовлечен в рефлекторные секреторные механизмы.

Рефлекторная деятельность слюнных желез может меняться при нарушении любого звена рефлекса (афферентной, центральной или эфферентной его части), а также при поражении органа-мишени.

Рефлекторное слюноотделение находится под сложным контролем вышестоящих отделов мозга, влияние которых реализуется, в частности, в изменениях секреции слюны в зависимости от функционального состояния мозга в цикле сон-бодрствование. Примером надсегментарных влияний на слюноотделительную функцию могут быть также психогенная гипо- и гиперсаливация, одностороннее подавление секреции при полушарных опухолях, центральное действие гипотензивных препаратов, анорексигенных средств.

Слюнотечение возможно не только при усилении секреции слюны, но и тогда, когда нарушен ее нормальный отток. Так, дискоординация оральных мышц вызывает слюнотечение у детей с детским церебральным параличом; субклинические нарушения глотания из-за повышенного тонуса аксиальной мускулатуры могут вести к сиалорее при паркинсонизме (при этом заболевании, однако, возможен и другой механизм – активация центральных холинергических механизмов); у больных с бульбарным синдромом слюнотечение вызывается нарушением рефлекторного акта глотания .

C. Wittekind, O. Guntinas-Lichius с целью уменьшения базальной секреции слюны из поднижнечелюстной и околоушной желез провели инъекции препарата Ксеомин. Препарат использовался в следующих дозах: поднижнечелюстная железа, справа 25 ед.; поднижнечелюстная железа, слева 25 ед.; околоушная железа, справа 25 ед.; околоушная железа, слева 25 ед.; всего: 100 ед. .

Инъекции в поднижнечелюстную железу следует проводить под контролем УЗИ, чтобы избежать диффузии или даже прямой инфильтрации токсина в находящиеся под над ней подбородочно-подъязычную и двубрюшную мышцы. В каждой слюнной железе выбирают по 3-4 точки для инъекции. Для блокады околоушных слюнных желез БТА вводится подкожно над углом нижней челюсти у заднего края большой жевательной мышцы, избегая введения в толщу мышцы.

Побочные эффекты: преходящая сухость во рту, дисфагия – минимальны и кратковременны.

Нарушения слезоотделения. Феноменологически нарушения слезоотделения можно разделить на два типа: слезотечение (эпифора) и сухость глаз (ксерофтальмия, алакримия – снижение продукции или отсутствие слез). Слезотечение не всегда связано с гиперфункцией слезных желез, чаще оно наблюдается при нарушении оттока слезной жидкости. Слезотечение может быть пароксизмальным или постоянным, оно зависит также от функционального состояния мозга в цикле сон-бодрствование: во время сна секреция слез резко угнетается, за время бодрствования вырабатывается примерно1,22 г слезной жидкости, которая частично испаряется, другая часть выводится через носослезный канал.

Можно выделить следующие формы слезотечения.

Холодовая эпифора. Слезотечение наблюдается в холодную и ветреную погоду, чаще у лиц пожилого возраста. Некоторые авторы рассматривают ее как холодовую аллергию.

Эпифора при аллергическом рините. Возникает обычно весной и летом. Одновременно со слезотечением больные отмечают заложенность носа. Набухание слизистой оболочки может быть ограничено участком в области выхода носослезного канала под нижней раковиной, где имеется густое венозное сплетение; при этом затрудняется отток слезы в полость носа.

Эпифора при мигрени и кластерной головной боли носит пароксизмальный характер, обычно сочетается с заложенностью носа и наблюдается на стороне головной боли.

Старческая эпифора , нередко наблюдаемая у лиц преклонного возраста, связана с возрастными изменениями, ухудшающими отток слезной жидкости.

Эпифора при заболеваниях, сопровождающихся снижением содержания витамина А. Указанный гиповитаминоз возможен при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, болезнях печени, глистной инвазии, однообразной диете. Больные жалуются на слезотечение, светобоязнь, чувство сухости и рези в глазах; при ярком свете и на ветру глаза краснеют. Кожа сухая, шелушится, в крови снижен уровень витамина А. Алиментарный гиповитаминоз А представляет серьезную проблему для ряда развивающихся стран.

Эпифора при вирусных инфекциях глаза наблюдается при поражении глаза herpes zoster, herpes simplex, вирусом ветряной оспы, может быть осложнением вакцинации. В этих случаях слезотечение связано с обструкцией слезовыводящих путей.

Эпифора при заболеваниях ЛОР-органов . Слезотечение появляется на стороне раздражения слизистой оболочки носа или внутреннего уха (риниты, отиты, новообразования) и проходит при ликвидации воспалительных явлений. Ипсилатеральное слезотечение может быть обусловлено также сильной зубной болью.

Синдром «крокодиловых слез». О слезотечении во время еды известно давно. Однако большее внимание этому феномену стали уделять после того, как он был описан в 1928 году Ф.А. Богорад под названием синдрома «крокодиловых слез». Синдром может быть врожденным (при этом сочетается с поражением отводящего нерва) и приобретенным (обычно после травматического или воспалительного повреждения лицевого нерва проксимальнее коленчатого узла). Более яркое проявление синдрома наблюдается при употреблении твердой и острой пищи. Замечено, что слезотечение во время еды чаще возникает на фоне неполного восстановления лицевого нерва при наличии синкинезий.

Эпиформа при паркинсонизме нередко сочетается с другими вегетативными нарушениями, характерными для паркинсонизма (сиалорея, себорея, запор и др.). При латерализованных формах паркинсонизма обычно наблюдается на стороне поражения.

Насильственный плач возникает при псевдобульбарном синдроме при поражении кортиконуклеарных путей или подкорковой природы.

Краткая физиология слезоотделения и патогенез его нарушений. Как и большинство органов, слезные железы имеют двойную иннервацию. Сегментарная парасимпатическая иннервация осуществляется клетками, расположенными в стволе мозга в области моста вблизи ядра отводящего нерва. Эти нейроны возбуждаются импульсами из гипоталамической или лимбической системы, а также сигналами от нейрона сенсорного тройничного ядра. Преганглионарные волокна в составе большого каменистого нерва подходят к крылонебному ганглию, постганглионарные волокна в составе слезного нерва иннервируют непосредственно секреторные клетки. Симпатическая стимуляция осуществляется нейронами боковых рогов верхнегрудных сегментов спинного мозга; преганглионарные волокна заканчиваются в нейронах верхнего шейного ганглия, постганглионарные волокна в составе около сосудистого сплетения сонной артерии достигают слезной железы. Симпатические волокна иннервируют, главным образом, сосуды желез и вызывают вазоконстрикцию, но могут также в меньшей степени стимулировать продукцию слез.

Существуют два основных механизма слезотечения: нарушение оттока слезной жидкости и рефлекторное усиление, возможна и комбинация указанных механизмов. Примером усиления слезоотделения, вызванного затруднением оттока слезы, является слезотечение при аллергическом рините, вирусных инфекциях глаза, посттравматических или врожденных сужениях носослезного канала. Пароксизмальная эпифора при мигрени и пучковой головной боли, сочетающаяся с заложенностью носа, также связана с временной обструкцией слезовыводящего канала, однако не исключается и роль симпатической активации. Старческая эпифора объясняется возрастными изменениями защитного аппарата глаз: понижением тонуса тканей век, что ведет к отставанию нижнего века от глазного яблока, а также дислокацией нижней слезной точки, что ухудшает отток слезы. При паркинсонизме слезотечение может развиваться по двум механизмам. С одной стороны, редкое мигание и гипомимия, ослабляющая присасывающее действие носослезного канала, ведут к затруднению оттока слезы; с другой стороны, возможно, имеет значение активация центральных холинергических механизмов.

Рефлекторное слезотечение составляет примерно 10% всех случаев эпифоры. Большинство рефлексов, вызывающих усиление секреции слез, запускаются с рецепторов глаза, афферентные импульсы идут по I ветви тройничного нерва. Подобный механизм слезотечения имеет место при холодовой эпифоре, слезотечении при выраженном экзофтальме и дефиците витамина А. В последнем случае более ранимые конъюнктива и роговица воспринимают естественные раздражители (воздух, свет) как чрезмерные, что ведет к рефлекторному усилению секреции слез.

Однако рефлекторное слезотечение возможно и при раздражении рецепторных полей II ветви тройничного нерва (эпифора при ЛОР-заболеваниях: ринитах, отитах, новообразованиях).

Особо следует остановиться на патогенезе синдрома «крокодиловых слез». Основным механизмом пищевого слезотечения после травматического или воспалительного поражения лицевого нерва считается механизм неправильной, аберрантной регенерации, когда эфферентные и афферентные слюноотделительные волокна срастаются с эфферентными слезоотделительными волокнами. Подтверждением этой теории считают наличие латентного периода после поражения лицевого нерва (необходимого для регенерации) и связь с патологическими синкинезиями при неполном восстановлении лицевого нерва, которые также объясняют неправильной регенерацией двигательных волокон .

Bettina Wabbels было проведено лечение БТА пациента со слезотечением вследствие гиперсекреции слезной жидкости, связанной с патологической регенерацией, у больного с травмой лицевого черепа . После применения местноанестезирующих глазных капель лежащему на спине пациенту отворачивают верхнее веко. При этом, когда пациент смотрит в направлении носа, с височной стороны виден нижний край слезной железы. Вводится в препальбебральную часть слезной железы 2,5 ед. Ксеомина. Увлажнение глаза при этом остается. При возникающей иногда сухости глаза можно использовать глазные капли – заменитель слезной жидкости. А.Р. Артеменко и др. (2009) рекомендуют введение Лантокса в дозе 3-5 ед. в слезную железу .

Идиопатическая ринорея. Так как некоторые железы слизистой оболочки носа также регулируются вегетативной нервной системой (прежде всего ее парасимпатической частью), БТА может повлиять и на ринорею (назальную гиперсекрецию). Эффективность этого метода доказана в пилотных исследованиях (Shaari C.M. et al.,1995; Kim K.S. et al., 1998;Matthes P. et al., 2003) .

Методика: 100 ед. препарата Ксеомин, разводятся 4 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. Затем пациенту в каждый носовой ход вводятся губки из поливинилацетата, и в каждую из этих губок вводится по 40 ед. БТА. Губки оставляются в полости носа на 30 мин., затем удаляются .

Другая методика лечения пациентов с вазомоторным и аллергическим ринитом: вводится препарат Лантокс инъекционно по 10 ед. в средний и нижний носовой ходы правой и левой половины носа (всего в 4 точки) . Местное применение БТА у пациентов с идиопатическим ринитом эффективно и приводит к значительному уменьшению назальной секреции, частоты чихания.

Таким образом, лечение фокальных вегетативных расстройств ботулиническим токсином типа А является безопасным, минимально инвазивным методом, а также эффективной альтернативой для других способов терапии.

Э.Ф. Рахматуллина

Казанская государственная медицинская академия

Рахматуллина Эльза Фагимовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и мануальной терапии

Литература:
1. Орлова, О.Р. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике. Руководство для врачей / О.Р. Орлова, Н.Н. Яхно. - М.: Каталог, 2001. - 208 с.
2. Заболевания вегетативной нервной системы/ А.М. Вейн, Т.Г. Вознесенская, В.Л. Голубев и др. / Под ред. А.М. Вейна. - М.: Медицина, 1991. - 624 с.
3. Препарат диспорт (ботулинический токсин типа А) в лечении гипергидроза // Медицинская технология. - 2006. - 20с.
4. Артеменко, А.Р. Результаты применения препарата токсина ботулизма типа А на голове и лице / А.Р. Артеменко, А.Л. Куренков, С.С. Никитин, О.Р. Орлова // Клиническая дерматология и венерология. - № 6. - 2009. - С. 54-59.
5. Болезни нервной системы: Руководство для врачей: в 2-х т. / Под ред.Н.Н. Яхно. 4-е изд., перераб. и доп. - Т.1 - М.: Медицина, 2005. - 744 с.
6. Ласкави Р. Ботулинический токсин типа А. Практическое руководство / Райнер Ласкави, Томас Вогт; пер. с нем. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 104 с.

Комментировать статью "Ботулотоксин в косметологии - яд или лекарство?"

А со лбом, что именно не так, брови опустились у Вас пониже? Просто даже если Вы сделаете У меня у 1 человека за это годы ботулотоксин не подействовал. Сменили все виды.

Обсуждение

А со лбом, что именно не так, брови опустились у Вас пониже?
Просто даже если Вы сделаете эндоскопическую подтяжку лба, чтобы убрать эту проблему все равно заломы от морщинок надо будет корректировать с помощью инъекций, недавно читала историю девушки ей 35 с хвостиком, она пластику лба делала у Тумакова, вот никогда бы я не сказала, что у нее пластика была, хотя по фото до и после разница большая, а если только фото после смотреть выглядит моложе, но эффект натуральный. Нет перетянутости.

Челка)
А на лбу прямо ужас-ужас? И что хотели в итоге получить? По мне идеально гладкий лоб только возраста прибавляет, колю только в морщинки под глаза, когда уколола лоб - пошла и отрезала челку, так как выглядела лет на пять старше.
Врачи что говорят? Если индивидуальная непереносимость, то может что-то другое могут предложить? Вы у косметологов делали или в медклиниках? Если в клиники не ходили, то советую попробовать

О красоте не забывать, а вот на ботокс, диспорт и прочее наплевать.

Про дозы я точно не помню, но я именно тот пациент, у которого возникло привыкание к ботулотоксину.

Возможно в Вашем случае, антитела к этому токсину выработались быстро - с первого применения.

Красота не в отсутствии морщин на лбу, под глазами или еще где))
Жить счастливо со своими любимыми морщинами.

Извините, что пишу здесь.Но думаю, что есть люди, столкнувшиеся с аналогичным. Помогите, пожалуйста, советом. В погоне за красотой мама(56 лет) Поставила в лобную часть ботокс.

Обсуждение

ничего не поняла.
Подтяжка - это пластическая операция? И ее сделали для исправления неудачного ботокса???
Или вы имели в виду, что ей для коррекции еще сделали ботокса, на уже в другие точки?
Вообще, ускорить выведение ботокса можно с помощью физиотерапии (микротоки) и приема курса антибиотиков.
Но если ваша мама сделала все же пластическую операцию - то разве она не имела курс антибиотиков после нее??

Артеменко А.Р., Куренков А.Л., Мингазова Л.Р., Орлова О.Р., Сойхер М.Г.

В последние годы отмечается высокий интерес к проблеме хронической боли. Из-за ограниченных возможностей традиционных медикаментозных методов лечения и высокой частоты побочных эффектов используемых препаратов, неудовлетворенности многих пациентов результатами лечения, зачастую нежеланием регулярно принимать таблетки, учитывая большую длительность курсового лечения (до полугода и более), актуален поиск новых терапевтических и хирургических подходов к лечению хронической боли. Одним из принципиально новых направлений среди терапевтических методов является использование препаратов ботулинического токсина типа А .

Токсин ботулизма — это белок, который является потенциальным нейротоксином и вырабатывается анаэробными бактериями Clostridium botulinum . В больших дозах ботулотоксин способен вызывать диффузные мышечные параличи, вегетативные нарушения с вероятным летальным исходом, что наблюдается при ботулизме. Однако токсин, введенный в виде лекарственного препарата в очень низких дозах в отдельные мышцы или локальные кожные зоны, оказывается уникальным средством лечения различных двигательных и вегетативных расстройств, а также коррекции мимических морщин.

В 2000 году мировое неврологическое сообщество назвало ботулинический токсин «загадочной молекулой века», в связи с эффективным его применением для лечения самых разных заболеваний в последние десятилетия и, вероятно, одновременно вспоминая о тысячелетней истории борьбы с ним.

Известно 8 серологических подтипов ботулинического токсина (А, В, С1, С2, D, E, F, G). Вызвать ботулизм у человека могут серотипы А, В, Е, F и G, но самым сильным является токсин типа А. Поэтому ботулинический токсин типа А (БТА) — первый и наиболее широко используемый в клинической практике серотип.

Основная точка приложения БТА — пресинаптические терминали холинэргических синапсов, в том числе нервно-мышечных. В зоне инъекций токсин блокирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксона путем расщепления синаптосомальных транспортных белков (тип А блокирует SNAP-25) и вызывает дозозависимую локальную мышечную релаксацию. Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков ботулотоксином является необратимым и занимает в среднем 30-60 минут, а миорелаксация наступает через несколько дней. Через 1-2 месяца после инъекции начинают отрастать новые терминали от блокированных аксонов и образуются новые функционально активные синапсы (спраутинг), также постепенно восстанавливается исходный синапс. Этим объясняется обратимость лечебного эффекта инъекций БТА через 2-6 месяцев. Полное окончание эффекта возникает при восстановлении нервно-мышечной передачи и прекращении спраутинга.

Локальность воздействия БТА, возможность введения в любую доступную мышцу, хорошая переносимость лечения, безопасность, отсутствие системных побочных эффектов и большая продолжительность действия, доказанные на основе строгих научных исследований, определяют терапевтическую ценность ботулотоксина .

Сегодня известно более 100 потенциальных показаний для терапевтического применения БТА. Опубликованы сотни научных статей и руководств, посвященных клиническому использованию ботулотоксина, в основном при лечении заболеваний и состояний с повышенным тонусом или спазмом скелетных и гладких мышц. Наиболее изучено применение БТА при фокальных дистониях, спастичности, ДЦП, гипергидрозе, гиперфункциональных мимических морщинах .

Хотя БТА изначально использовался для заболеваний, проявляющихся повышенным мышечным тонусом, его аналгетический эффект был отмечен уже давно . У многих пациентов аналгетический эффект появляется раньше и длится дольше, чем воздействие на мышечную гиперактивность. Уменьшение боли может наблюдаться и при отсутствии миорелаксирующего эффекта. Исследования последних лет показали эффективность БТА при различных болевых синдромах, включая различные виды первичных головных болей, боль в спине, боли при «хлыстовых» травмах, миофасциальных болевых синдромах, миогенной дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, хронических болях в крупных суставах (внутрисуставное введение БТА), при синдроме локальной алопеции с цефалгией (cephalalgic alopecia areata ), вторичных головных болях при цервикальной и краниальной дистониях, тригеминальной и постгерпетической невралгиях, хронической лицевой боли при гиперактивности жевательных мышц, хронических тазовых болях у женщин при спазме мышц тазового дна и др. .

Природа аналгетического действия БТА при болевых синдромах остается не до конца ясной. Обсуждаются следующие механизмы действия БТА .

Ослабление длительного мышечного сокращения мышц в зоне инъекций БТА приводит к декомпрессии афферентных окончаний мышечных ноцицепторов (болевых рецепторов) и кровеносных сосудов мышц; снижается высвобождение различных веществ, приводящих к сенситизации мышечных ноцицепторов . В результате происходит устранение мышечных триггеров приступов боли — локальных болезненных мышечных участков, «работающих» как постоянные или потенциальные триггеры приступов. Этот механизм очень важен, особенно для такого распространенного хронического заболевания как мигрень, поскольку постоянная избыточная импульсация от перикраниальных мышц (мышечный стресс) сегодня считается одним из провоцирующих факторов приступов головной боли, наравне с известными сенсорными стимулами (шум, свет, запахи).
Снижение (нормализация) активности мышечных веретен при устранении избыточного мышечного сокращения и, как непрямое следствие, снижение боли. При этом изменение активности супраспинальных проекций афферентов мышечных веретен приводит к изменению активности чувствительных систем на уровне ЦНС. Этот механизм обсуждается как проявление нейропластичности ЦНС в ответ на «повреждение» афферентного входа.
Ретроградный транспорт БТА и/или его метаболитов в ЦНС. В экспериментах на животных моделях показана модуляция высвобождения метионин-энкефалинподобных веществ в стриатуме, субстанции Р и энкефалина в спинном мозге и ядрах шва (in vitro) и глютамата (in vivo) .
Подавление высвобождения не только ацетилхолина, но и других нейротрансмиттеров, таких как CGRP, субстанция Р, что позволяет модулировать сенсорный афферентный поток.
Подавление нейрогенного воспаления — важного фактора патогенеза болевых синдромов.

Таким образом, локальное введение ботулотоксина типа А приводит к длительной миорелаксации, разрывается патологическая «цепь» мышечный спазм-боль- спазм. При расслаблении мышцы прекращается активация периферических ноцицепторов и, соответственно, импульсация по болевым С-волокнам и Аd-волокнам, что приводит к снижению гипервозбудимости периферических ноцицептивных нейронов в тригеминальном ганглии или спинальных ганглиях, таким образом влияя на периферическую сенситизацию. При миорелаксации также снижается афферентный поток от мышечных веретен по неболевым чувствительным Аb-волокнам.

Такое уменьшение афферентного потока по болевым и неболевым чувствительным волокнам приводит к снижению возбудимости нейронов ядра тройничного нерва (головные и лицевые боли) или задних рогов спинного мозга и ядер тонкого и клиновидного пучков продолговатого мозга (соматические болевые синдромы), таким образом влияя на центральную сенситизацию. То есть в результате сверхдлительной миорелаксации БТА опосредованно влияет на состояние периферических и центральных ноцицептивных систем.

Головные боли

Головные боли являются одной из самых частых причин обращения за медицинской помощью. Первый вопрос, который необходимо разрешить врачу: является ли головная боль первичной, вторичной (симптоматической) или имеет смешанный характер? К счастью, только у 8% пациентов причиной головной боли являются тяжелые органические заболевания, часто опасные для жизни: опухоль, аневризма, черепно-мозговая травма, инфекция и другие. В подавляющем большинстве случаев пациенты страдают от первичных головных болей — заболеваний, не связанных со структурными поражениями или системными заболеваниями нервной системы, основным клиническим проявлением которых является головная боль (ГБ). Согласно Международной классификации головных болей 2004 года к ним относятся мигрень, головная боль напряжения, кластерная головная боль и другие тригеминальные вегетативные (автономные) цефалгии, а также другие редкие первичные головные боли . Наиболее распространенными формами первичных ГБ являются мигрень и головная боль напряжения (ГБН).

История применения БТА для лечения головных болей начинается с эстетической медицины. В 1992 году пластический хирург William Binder впервые обратил внимание на регресс головных болей у пациентов, которым вводился БТА c целью коррекции мимических морщин. Это был старт нового направления в терапевтическом использовании БТА — лечения головных болей. Для медицины такой случай является уникальным, когда изначально «неврологический» препарат, со временем ставший популярным как высокоэффективное средство эстетической медицины, «вернулся» в неврологию с новыми показаниями для его применения.

Для лечения головной боли препараты ботулотоксина типа А обычно вводят в m. Procerus, билатерально в mm. Frontalis , Corrugator supercilii , Temporalis , Occipitalis и реже mm. Trapezius , Splenius capitis , Sternocleido?mastoideus . Используют две методики :

«фиксированных точек»;
«следуя за болью» («follow the pain»), когда выбор точек для инъекций зависит от локализации боли или мышечного напряжения.

Иногда используют комбинацию методик. Выбор методики зависит от жалоб пациента и данных врачебного осмотра. Методика «фиксированных точек» чаще применяется при мигрени, а методика «следуя за болью» — при головных болях напряжения и хронической мигрени, оба подхода используются при смешанных головных болях .

Препараты БТА разводятся стерильным физиологическим раствором по стандартной методике. Приготовленный раствор вводят шприцом с иглой диаметром 0,3 см. Для инъекций в область лица, головы и шеи лучше пользоваться шприцами с несъемными иглами. Общая доза БТА всегда определяется индивидуально и зависит от типа головной боли, тяжести симптомов, размеров тела, размеров областей инъекций (область головы или головы и шеи). Суммарная доза на одну процедуру для одного пациента варьирует от 1/3 до 2 флаконов препарата.

За последние 13 лет были выполнены 57 клинических исследований, из них 28 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований эффективности БТА при различных формах головной боли напряжения и мигрени, в которых приняли участие более 7500 пациентов . Таким образом, БТА является одним из наиболее изученных препаратов для профилактического лечения различных типов первичных головных болей.

Мигрень

Мигрень — одно из самых известных неврологических заболеваний, встречается во взрослой популяции со средней частотой 12% (6% у мужчин и 18% у женщин) и 4% в детском возрасте . Мигрень имеет характерную клиническую картину. Проявляется повторяющимися приступами пульсирующей ГБ умеренной или тяжелой интенсивности, длительностью 4-72 часа, преимущественно односторонней локализации (гемикрания), которая усиливается при обычной физической активности и обязательно сопровождается тошнотой (реже рвотой) и/или фотофобией, фонофобией. Возможны преходящие неврологические симптомы, которые обычно предшествуют приступу и длятся не более 60 минут (мигренозная аура). Такой тип течения в литературе для удобства условно называют «эпизодической» мигренью. Хотя в Международной классификации головной боли 2004 года такой нозологии нет, этот термин формально соответствует двум классификационным позициям — мигрень без ауры и мигрень с аурой .

Мигрень не является опасным для жизни заболеванием, однако значительно снижает качество жизни пациентов. Всемирной Организацией Здравоохранения мигрень включена в список 19-ти хронических заболеваний, в наибольшей степени нарушающих социальную адаптацию пациентов. Для выявления предикторов благоприятного ответа на БТА исследовались особенности клинической картины мигрени и параметры инъекций (дозы, схемы и кратность введения).

Оказалось, что предикторами являются длительность заболевания (при длительности мигрени до 30 лет — результаты лечения лучше), а также качественные характеристики ГБ (сдавливающая/стискивающая боль — imploding или боль в области глазницы — ocular ) .

Головная боль напряжения

Головная боль напряжения является самой распространенной формой первичных головных болей. Клиническая картина ГБН не такая яркая и специфичная, как мигрени, но имеет свои особенности. Как правило, ГБ монотонные, давящие, двусторонние, слабой или средней интенсивности, без вегетативных сопутствующих симптомов, не нарушают повседневную активность. История изучения возможностей БТА в лечении головных болей начиналась именно с ГБН . Однако контролируемые исследования последних лет показали относительно низкую эффективность БТА при данной нозологии . Вот почему отбор пациентов с ГБН необходимо проводить с особой тщательностью. Отвечают на лечение пациенты с хронической формой ГБН, имеющие напряжение перикраниальных мышц, без выраженных коморбидных психовегетативных и инсомнических нарушений.

Хронические ежедневные головные боли

Основной причиной обращения пациентов в специализированные Клиники головной боли являются не «классические» формы мигрени и ГБН с эпизодическими приступами, а ежедневные или практически ежедневные головные боли, которые составляют от 40 до 80% всех обращений. В популяции хронические ежедневные головные боли отмечаются в 3-5%. Однако по данным недавно проведенного в России исследования этот процент оказался значительно выше и составил 16,9% .

Термином хроническая ежедневная головная боль (ХЕГБ) обозначают гетерогенную группу заболеваний, основной характеристикой которых являются очень частые головные боли (более 15 дней в месяц). Выделяют первичные и вторичные формы ХЕГБ . Большинство пациентов этой группы имеют тяжелые ежедневные приступы головной боли, часто рефрактерные к лечению; типично наличие тревожных и депрессивных расстройств, что в совокупности определяет значительное снижение качества жизни этих людей. Более 90% пациентов с ХЕГБ изначально имели эпизодические первичные головные боли. Злоупотребление анальгетиками и другими средствами для купирования головной боли, что отмечается у большинства пациентов группы ХЕГБ (до 80%), сегодня рассматривается как один из важнейших факторов трансформации эпизодических головных болей в хронические ежедневные . Наиболее частыми формами ХЕГБ является хроническая мигрень (25-55%) и хроническая ГБН (47-70%).

Возможности ботулотоксина в лечении ХЕГБ все больше привлекают внимание исследователей в последнее время. Проведено 17 широкомасштабных исследований, в том числе 6 двойных слепых плацебо-контролируемых с общим числом пациентов более 4800 человек. Лучше отвечают на лечение БТА пациенты с хронической мигренью, имеющие преимущественно односторонние головные боли и напряжение перикраниальных мышц . Наилучшие результаты показаны при повторных инъекциях (курс из трех инъекций с интервалами 3-6 месяцев).

Другие редкие первичные головные боли

Имеются единичные сообщения об эффективности БТА в профилактическом лечении хронической кластерной ГБ, гипнической ГБ и монетовидной ГБ, рефрактерных к лекарственному лечению .

Таким образом, в настоящее время БТА наиболее часто используется в лечении различных форм первичных головных болей в следующих случаях:

неэффективности стандартных схем лекарственной профилактической терапии;
тяжелом течении мигрени (более 8 приступов в месяц);
хронической мигрени и комбинированных ХЕГБ;
при отказе пациента от ежедневного приема профилактических лекарственных препаратов;
напряжении перикраниальных и шейных мышц.

Необходимо отметить, что каждое из вышеизложенных показаний в отдельности является достаточным для применения БТА.

Цервикогенная головная боль

Среди вторичных форм ГБ, с которыми наиболее часто сталкиваются практикующие врачи, цервикогенная ГБ занимает одно из лидирующих позиций. Этот вид ГБ возникает при различной патологии в шейном отделе, часто связан с «хлыстовой» травмой шеи в анамнезе. Инъекции производятся в m. Splenius capitis , m. Semispinalis capitis , m. Levator scapulae , m. Trapezius с одной либо двух сторон в триггерные точки. Из побочных эффектов не исключено нарушение разгибания шеи при чрезмерном ослаблении затылочной группы мышц .

ГБ при кранио-цервикальных формах фокальных дистоний

БТА безопасен и высоко эффективен в коррекции ГБ, связанной с кранио-цервикальной дистонией, когда препарат вводится в дозах и по схемам, определяемых основным диагнозом — конкретной формой фокальной дистонии краниоцервикальной области .

Использование препаратов БТА является принципиально новым направлением в профилактическом лечении головных болей. Контролируемые исследования показали достоверную эффективность метода в сравнении с плацебо, причем на терапию БТА различные формы мигрени откликаются лучше, чем ГБН.

Невралгии: тригеминальная, постгерпетическая, затылочного нерва

У пациентов с резистентными к фармакологическому лечению различными видами невралгий показан положительный эффект от лечения БТА. При тригеминальной невралгии препарат вводился в больших дозах на стороне боли в область челюстной дуги (zygomatic arch ); при постгерпетической невралгии — в зоне болей; при невралгии затылочного нерва — по методике аналгезирующих блокад. Дополнительное введение в традиционную лекарственную схему лечения инъекций БТА позволяло добиться положительной динамики и снизить тяжесть болевого синдрома .

Миофасциальные болевые синдромы (МФБС)

МФБС является одной из самых распространенных причин боли. Характерна острая или хроническая локальная мышечная боль, связанная с одной или множественными триггерными точками (ТТ) внутри выявляемого при пальпации «тугого тяжа» в мышце. ТТ — локальная зона исключительно высокой чувствительности, механическое раздражение которой вызывает интенсивную локальную и отраженную боль. При лечении МФБС инъекции производятся в ТТ, определяемые путем пальпации, по анатомическим ориентирам, иногда с применением инструментального контроля (ЭМГ, УЗИ, КТ), что особенно важно для регионов со сложной анатомией (предплечье), при глубоком расположении мышц (грушевидная, подвздошно-поясничная мышцы), при риске развития побочных эффектов (близость к гортани, магистральным сосудам).

Миофасциальный болевой синдром лица

Миогенная болевая дисфункция височно-нижнечелюстного сустава. Пациентам, страдающим лицевыми болями вследствие МФБС, БТА вводится в височные, жевательные, крыловидные мышцы, а также в мимические мышцы. Как правило, инъекции двусторонние, большая доза вводится на стороне боли, однако дозировки необходимо рассчитывать с осторожностью, поскольку чрезмерное асимметричное ослабление жевательной мускулатуры может усугубить суставную дисфункцию и окклюзионные нарушения .

Синдром верхней апертуры грудной клетки

БТА вводится в переднюю лестничную мышцу (в центральную часть) либо в малую грудную мышцу (две ТТ). Рекомендуется одновременное введение местного анестетика. Инъекции производятся в положении лежа с отведенной рукой. Основная ТТ располагается ближе к клювовидному отростку. Обязательна дополнительная инактивация ТТ в большой грудной мышце .

Синдром плече-лопаточной периартропатии

В миофасциальный синдром при плечелопаточной периартропатии, как правило, вовлечены m. Supraspinatus , m. Deltoideus , m. Subscapularis , m. Teres major . Инъекции БТА проводят в 2-5 наиболее заинтересованных ТТ, возможно одновременное введение до 5 мл местного анестетика. При вовлечении подлопаточной мышцы с ограничением отведения плеча, инъекции производят в 2-3 ТТ . При инъекциях в ТТ малой грудной, большой круглой, поднимающей лопатку и ромбовидную мышцы показан лучший эффект при адгезивном капсулите, чем при вращающей манжете плеча .

«Теннисный локоть»

Этим термином обозначают поражение мышц-разгибателей предплечья или латеральный эпикондилит, возникающие вследствие хронической травматизации при занятиях спортом. Однократное введение БТА в m. Extensor digitorum может значительно уменьшать болевые проявления более чем на трехмесячный период, однако у некоторых пациентов развивается слабость разгибания пальцев кисти .

Люмбалгия

При миофасциальных болях в поясничной области БТА вводится в грушевидную, подвздошно-поясничную, квадратную мышцу поясницы. Рекомендуется выполнять инъекции БТА в большом разведении (обычно в 4 мл физиологического раствора) и одновременно вводить до 8 мл анестетика .

Хронические боли при плантарных фасциитах

Введение БТА в две точки на стопе при плантарном фасциите приводит к значительному облегчению болевого синдрома и улучшению функции стопы на срок от 3 до 8 недель. .

Болевые синдромы при локальных мышечных спазмах

Тризм, Бруксизм, Хроническая лицевая боль при гиперактивности жевательных мышц

Пациенты, страдающие от скрежетания зубами и стискивания челюстей в период бодрствования и/или во время сна, встречаются в практике неврологов, стоматологов, ортодонтов и челюстно-лицевых хирургов. При хроническом течении длительное сокращение мышц челюстей вызывает развитие миофасциальных болей в жевательных мышцах и мышцах дна полости рта, стирание и разрушение зубов, дегенеративно-дистрофические изменения в височно-нижнечелюстном суставе, ограничение открывания рта. Обычно БТА вводится билатерально в три мышцы: m. Temporalis, Masseter, Pterygoi?de?us lateralis .

Хронические тазовые боли у женщин при спазме мышц тазового дна

Использование инъекций БТА у женщин со спазмом мышц тазового дна и хроническими тазовыми неменструальными болями, резистентными к традиционной консервативной терапии, приводило не только к ослаблению болей и напряжения мышц тазового дна, но и к значительной редукции диспареунии (половой холодности) .

Хронические боли в суставах конечностей (внутрисуставное введение БТА)

Имеются единичные сообщения о длительном обезболивающем эффекте внутрисуставного введения БТА у пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и псориатическим артритом, резистентными к традиционным лекарственным схемам терапии (пероральные и/или внутрисуставные), страдающими от хронических болей средней и тяжелой степени в пораженных суставах; а также эффективности повторных инъекций БТА. Длительность обезболивающего действия однократного введения БТА составляла от 3 до 12 месяцев .

В данном обзоре перечислены далеко не все данные, доказывающие анальгетическое действие БТА. Хочется еще раз подчеркнуть, что инъекции БТА как терапевтическое воздействие редко используются как монотерапия, чаще в составе комплексного лечения, что позволяет расширить возможности традиционных лекарственных и нелекарственных методик (лечебная физкультура, массаж и мануальная терапия, иглорефлексотерапия, физиотерапевтическое лечение, БОС/био?логическая обратная связь, психотерапия и другие). Результаты контролируемых клинических исследований и собственный опыт авторов показывает, что лечение БТА хорошо переносится пациентами, имеет минимальные побочные эффекты. Инъекции БТА должен проводить квалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя. Немаловажно, что инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета.

Для практикующих врачей, регулярно сталкивающихся с проблемой хронической боли, препараты БТА являются новым ценным лекарственным средством при лечении пациентов с тяжелым течением болевых синдромов.

Литература

Артеменко А.Р., Орлова О. Р. Ботокс (токсин ботулизма типа А) в профилактическом лечении мигрени. Лечение нервных болезней, 2004, Том 5, N. 2 (14), С. 14-18.
Артеменко А.Р., Орлова О. Р. Ботулинотерапия — новый подход к профилактическому лечению первичных головных болей. Практическая неврология (приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова), 2007, Выпуск 2, С. 45-49.
Куцемелов И. Б. Клинико-эпидемиологический анализ первичных головных болей взрослого городского населения. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2005, 25 с.
Мингазова Л. Р. Клинико-физиологический анализ и лечение миофасциального болевого синдрома лица. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2005, 25 с.
Мозолевский Ю. В. Ботокс возвращает на корт. Журнал «Теннис и гольф», 2000, № 3(6), С. 5.
Орлова О.Р., Яхно Н. Н. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике, М.: Каталог, 2001, 201 с.
Орлова О. Р. Фокальные дистонии: клиника патогенез, лечение с использованием токсина ботулизма. Автореф. дисс. доктора. мед. наук, М., 2000, 48 с.
Солоха О. А. Неврологические аспекты синдрома плечелопаточной периартропатии. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2004, 20 с.
Abbott J.A., Jarvis S. K., Lyons S. D., Thomson A., Vancaille T. G. Botulinum toxin type A for chronic pain and pelvic floor spasm in women: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2006; 108(4): 915-923.
Aoki K. R. Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain management. Headache 2003; 43 (Suppl 1): S9-15.
Arezzo J. C. Possible mechanisms for the effects of botulinum toxin on pain. Clin. J. Pain, 2002; 18: 125-132.
Babcock M.S., Foster L., Pasquina P., Jabbari B. Treatment of pain attributed to plantar fasciitis with botulinum toxin a: a short-term, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Am. J. Phys. Med. Rehabil, 2005; 84(9): 649-654.
Blumenfeld A.M, Binder W., Silberstein S. D., Blitzer A. Procedures for administering botulinum toxin type A for migraine and tension-type headache. Headache, 2003; 43(8): 884-891.
Brin M.F., Jankovic J., Hallett M. (Eds). Scientific and Therapeutic Aspects of Botulinum Toxin. Lippincott Williams & Wilkins, 2002, 507 p.
Cheng C.M., Chen J. S., Patel R. P. Unlabeled uses of botulinum toxins: a review, part 2. Am. J. Health Syst. Pharm. 2006; 63(3): 225-232.
Cutrer F.M., Pottelkow M. R. Cephalalgic alopecia areata: a syndrome of neuralgiform head pain and hair loss responsive to botulinum A toxin injection. Cephalalgia, 2006; 26(6): 747-751.
De Andres J., Cerda-Olmedo G., Valia J. C., Monsalve V., Lopez-Alarcon, Minguez A. Use of botulinum toxin in the treatment of chronic myofascial pain. Clin. J. Pain, 2003; 19(4): 269-275.
Diener H-C., Limmroth V., Katsarava Z. Medication-Overuse Headache. In: Goadsby P.J., Silberstein S. D., Dodick D. W. (eds.). Chronic daily headache for clinicians. London: BC Decker Inc, 2005: 117-128.
Dodick D.W., Mauskop A., Elkind A. H., DeGryse R., Brin M. F., Silberstein S. D. Botulinum toxin type a for the prophylaxis of chronic daily headache: subgroup analysis of patients not receiving other prophylactic medications: a randomized double-blind, placebo-controlled study. Headache, 2005; 45(4): 315-324.
Eross E.J., Gladstone J. P., Lewis S., Rogers R., Dodick D. W. Duration of migraine is a predictor for response to botulinum toxin type A. Headache, 2005; 45(4): 308-314.
Freitag F. G. Botulinum toxin type A in chronic migraine. Expert Rev. Neurother, 2007; 7(5): 463-770.
Gobel H. Botulinum toxin in migraine prophylaxis. J. Neurol, 2004; 251(Suppl. 1): 8-11.
Gobel H., Heinze A., Heinze-Kuhn K., Austermann K. Botulinum toxin A in the treatment of headache syndromes and pericranial pain syndromes. Pain, 2001; 91: 195-199.
Gobel H., Heinze A., Reichel G., Hefter H., Benecke R. Efficacy and safety of a single botulinum type A toxin complex treatment (Dysport) for the relief of upper back myofascial pain syndrome: results from a randomized double-blind placebo-controlled multicentre study. Pain, 2006; 125(1-2):82-88.
Headache Classification Subcommittee, International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia, 2004; 24(Suppl. 1): 1-160.
Jakubowski M., McAllister P. J., Bajwa Z. H., Ward T. N., Smith P., Burstein R. Exploding vs. imploding headache in migraine prophylaxis with Botulinum Toxin A. Pain, 2006; 125(3): 286-295.
Kapural L., Stillman M., Kapural M., McIntyre P., Guirgius M., Mekhail N. Botulinum toxin occipital nerve block for the treatment of severe occipital neuralgia: a case series. Pain Pract, 2007; 7(4): 337-340.
Lipton R.B., Stewart W. F., Diamond S. et al. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache, 2001; 41: 646-657.
Liu H.T., Tsai S. K., Kao M. C., Hu J.S. Botulinum toxin A relieved neuropathic pain in a case of post-herpetic neuralgia. Pain Med, 2006; 7(1): 89-91.
Mahowald M.L., Singh J. A., Dykstra D. Long term effects of intra-articular botulinum toxin A for refractory joint pain. Neurotox. Res, 2006; 9(2-3): 179-188.
Martelletti P., van Suijlekom H. Cervicogenic headache: practical approaches to therapy. CNS Drugs, 2004; 18(12): 793-805.
Marziniak M., Voss J., Evers S. Hypnic headache successfully treated with botulinum toxin type A. Cephalalgia, 2007; 27(9): 1082-1084.
Mathew N.T., Kailasam J., Meadors L. Botulinum Toxin Type A for the Treatment of Nummular Headache: Four Case Studies. Headache, 2007; .
Ondo W.G., Gollomp S., Galvez-Jimenez N. A pilot study of botulinum toxin A for headache in cervical dystonia. Headache, 2005; 45(8): 1073-1077.
Rozen D., Sharma J. Treatment of tension-type headache with botox: a review of the literature. Mt. Sinai J. Med, 2006; 73(1): 493-498.
Schulte-Mattler W.J., Krack P. Treatment of chronic tension-type headache with botulinum toxin A: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study. Pain, 2005; 109(1-2): 110-114.
Schulte-Mattler W.J., Wieser T., Zierz S. Treatment of tension-type headache with botulinum toxin: a pilot study. Eur. J. Med. Res, 1999; 4(5): 183-186.
Silberstein S. D. Chronic daily headache. JAOA, 2005; 105(Suppl. 2): 23-29.
Silberstein S. D. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2000; 55: 754-762.
Silberstein S.D., Stark S. R., Lucas S. M., Christie S. N., Degryse R. E., Turkel C.C. Botulinum toxin type A for the prophylactic treatment of chronic daily headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin. Proc, 2005; 80(9): 1126-1137.
Song P.C., Schwartz J., Blitzer A. The emerging role of botulinum toxin in the treatment of temporomandibular disorders. Oral Dis, 2007; 13(3): 253-260.
Sostak P., Krause P., Forderreuther S., Reinisch V., Straube A. Botulinum toxin type-A therapy in cluster headache: an open study. J. Headache Pain, 2007; 8(4): 236-241.
Turk U., Ilhan S., Alp R., Sur H. Botulinum toxin and intractable trigeminal neuralgia. Clin. Neuropharmacol, 2005; 28(4): 161-162.
von Lindern J. J., Niederhagen B., Berge S., Appel T. Type A botulinum toxin in the treatment of chronic facial pain associated with masticatory hyperactivity. J. Oral Maxillofac. Surg, 2003; 61(7): 774-778.
Wheeler A. H. Botulinum toxin A, adjunctive therapy for refractory headaches associated with pericranial muscle tension. Headache, 1998; 38(6): 468-471.
Wong S.M., Hui A. C., Tong P. Y., Poon D. W., Yu E., Wong L. K. Treatment of lateral epicondylitis with botulinum toxin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med, 2005; 143(11): 793-797.

BOTULINUM A TOXIN - латинское название действующего вещества БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A

Код ATX для БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A

M03AX01 (Botulinum toxin)

Перед использованием препарата БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

02.036 (Миорелаксант. Ингибитор высвобождения )

Фармакологическое действие

Миорелаксант. Молекула активного вещества состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2+-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа A - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной, этот процесс занимает 30 мин. Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как Zn2+-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении ботулинического токсина типа А развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность 1a-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также - эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клиническими проявлениями являются выраженное расслабление мышц в месте инъекции и значительное уменьшение боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции.

При внутрикожной инъекции в области локализации экзокринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6-8 мес.

При локальном введении в терапевтических дозах активное вещество не проникает через ГЭБ и не вызывает существенных системных эффектов. По-видимому, имеются минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения.

Антитела к ботулиническому токсину типа А образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение в высоких дозах (более 250 ЕД), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени). В случае образования антител к ботулиническому токсину типа A применяют другие серологические типы (B, F).

Фармакокинетика

Гемагглютинин-комплекс ботулинического токсина типа A в течение некоторого времени концентрируется в месте его в/м введения, прежде чем попадает в системный кровоток. В дальнейшем активное вещество очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур.

Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

ДОЗИРОВКА

Дозы и точки для инъекций определяются индивидуально для каждого пациента в соответствии с характером, выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. В ряде случаев для более точной локализации инъецируемых мышц применяется ЭМГ-контроль.

Средние суммарные дозы при инъекции в мышцы лица составляют 25-100 ЕД, в мышцы шеи - 100-200 ЕД, в мышцы конечностей - 50-300 ЕД. Интервал между повторными инъекциями должен составлять не менее 2 мес.

Максимальная суммарная доза на 1 процедуру у взрослых составляет 400 ЕД, на 1 процедуру у детей старше 2 лет - 12 ЕД/кг массы тела (не более 300 ЕД). Токсическая доза составляет 38-42 ЕД/кг массы тела.

Лекарственное взаимодействие

Действие ботулинического токсина типа А усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, линкомицина, полимиксинов, средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. курареподобных миорелаксантов).

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Местные реакции: 2-5% случаев - микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекций (до 1 суток).

Системные реакции: возникают при применении в высокой дозе (более 200 ЕД) - незначительная общая слабость в течение 1 недели.

Реакции, связанные с распространением на мышечные группы, расположенные вблизи места инъекции зависят от области введения ботулинического токсина типа А. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма - птоз (5-10%), слезотечение (0.5-1%); редко - эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимозы. При инъекции в обе кивательные мышцы - дисфагия (2-5%). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в пределах 1 мес после инъекции.

Показания

Блефароспазм, гемифациальный спазм, паралитическое косоглазие, спастическая кривошея, локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет (в т.ч. детский церебральный паралич и спастичность).

Противопоказания

Миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона), воспалительный процесс в месте инъекции, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к ботулиническому токсину типа А.

Особые указания

Инъекции ботулинического токсина типа А должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя.

Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Осложнений в виде анафилаксии не описано, тем не менее при проведении инъекции необходимо иметь средства для неотложного купирования анафилактических реакций.

В настоящее время доказана эффективность ботулинического токсина типа А у пациентов с миофасциальными синдромами, головными болями напряжения, контрактурами мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом.

Специфический ботулинический антитоксин эффективен в течение 30 мин после инъекции ботулинического токсина.

После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов.

Обучение
Публикации из журнала «Пластическая хирургия и косметология»
Новости из журнала «Инъекционные методы в косметологии»

Ботулотоксин типа А (БТА)

Ботулинический нейротоксин типа A-гемагглютинин комплекс — нейротоксин, вырабатываемый возбудителями ботулизма бактериями Clostridium botulinum. Является лекарственным средством, влияющим на нервно-мышечную передачу.

Фармакологическое действие

Оказывает миорелаксирующее действие. Протеиновый комплекс, получаемый от Clostridium botulinum, состоит из нейротоксина типа, А и некоторых др. белков. В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый нейротоксин. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с мол.массой 100 тыс. Da) и легкой (с мол.массой 50 тыс. Da) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2±зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 тыс. Da (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 мин). Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза.

После интернализации легкая цепь действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25 , что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При внутримышечном введении развивается 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон, посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса, и ингибирование активности мышечных веретен, посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность la-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов (клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли).

Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6–8 мес.

Фармакокинетика

Ботулинический токсин в течение некоторого времени концентрируется в месте его внутримышечного введения, прежде чем попадает в системный кровоток. При введении в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает системных эффектов. Быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур. Выводится почками (в виде метаболитов).

Показания

Блефароспазм; гемифациальный спазм; паралитическое косоглазие; спастическая кривошея; локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет (в т. ч. детский церебральный паралич и спастичность).

Противопоказания

Гиперчувствительность, миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т. ч. синдром Ламберта-Итона); инфекции мягких тканей в месте инъекции, одновременный прием аминогликозидов или спектиномицина, беременность, период лактации, детский возраст (до 2 лет).

Режим дозирования ботулотоксина типа А

Дозы и место введения определяются индивидуально для каждого пациента.

Побочные эффекты

Местные реакции: 2–5% - микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекции (до 1 сут). Системные реакции при применении препарата в высокой дозе (более 250 ЕД): общая или местная слабость (в течение 7 дней), падения. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма: птоз (15–20%), слезотечение (0.5–1%), редко - эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимоз в мягких тканях глазного яблока. При инъекции в обе кивательные мышцы - дисфагия (2–5%). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в течение 1 мес после введения препарата.

Передозировка. Симптомы

Общая слабость, парез инъецированных мышц.

Лечение

Специфический ботулинический антитоксин эффективен в течение 30 мин после инъекции; при необходимости - реанимационные мероприятия.

Особые указания

Инъекции препарата должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя. Инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета. Перед назначением препарата следует принимать во внимание анатомические особенности и любые изменения вследствие прошедших хирургических операций. Не следует превышать рекомендуемые дозы и частоту приема. Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Антитела к гемагглютинин-комплексу ботулинического токсина образуются у 1–5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД) через короткие промежутки времени (менее 2 мес), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени).

В случае образования антител к ботулиническому токсину применяют другие серологические типы. Уменьшение частоты мигания вследствие инъекций препарата в круговую мышцу глаза может привести к стойкому повреждению эпителия и изъязвлению роговицы, особенно у пациентов с расстройствами n.faciales. Следует тщательно проверять чувствительность роговицы глаз ранее оперировавшихся пациентов, избегать инъекций в область нижнего века для предотвращения его выворачивания и активного лечения любого дефекта эпителия. Для этого могут потребоваться защитные капли, смазки, мягкие контактные линзы, наложение повязки на глаз или другие меры. Безопасность и эффективность препарата при лечении блефароспазма, гемифациального спазма и фокальных дистоний или спастической кривошеи у детей не определены. В настоящее время имеются данные об эффективности у пациентов с миофасциальным синдромом, головной болью напряжения, контрактурой мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом. При лечении спастичности у детей с детским церебральным параличом и идиопатической ходьбой на цыпочках ортопедическая коррекция, растяжение, физиотерапия повышают клинический эффект препарата.

Растворитель следует вводить аккуратно, посредством легких вращательных движений флакона порошок перемешивают с растворителем до получения прозрачного бесцветного раствора (грубое встряхивание и образование пены может привести к денатурации препарата). Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, такой флакон следует уничтожить. После разведения раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8°С не более 4 ч до использования. Приготовленный раствор вводят с помощью стерильной иглы калибра 27–30. После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Аминогликозиды, эритромицин, тетрациклин, линкомицин, полимиксин, а также лекарственные средства, снижающие нервно-мышечную проводимость, усиливают действие.

Источник - Википедия