Что такое первичный цирроз печени. Первичный билиарный цирроз печени

• К каким докторам следует обращаться если у Вас Первичный билиарный цирроз печени

Что такое Первичный билиарный цирроз печени

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - хроническое деструктивно-воспалительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к развитию холестаза.

Что провоцирует Первичный билиарный цирроз печени

ПБЦ представляет собой заболевание неизвестной этиологии, при котором постепенно разрушаются внутрипеченочные желчные протоки. В 1826 г, Rayer в своей работе "Кожные заболевания" опубликовал первое сообщение о ксантомах и ксантелазмах, встречающихся у женщин среднего возраста. Впервые заболевание было описано в 1851 г. Аддисоном и Галлом, которые обнаружили связь между состоянием кожи (бугристые ксантомы) и гепатопатией. Термин "ПБЦ" неточен, так как на ранних стадиях патологического процесса имеются признаки хронического негнойного деструктивного холангита.

Распространенность. Средняя распространенность ПБЦ составляет 40-50 случаев на 1 млн взрослого населения. Заболевание описано практически во всех географических регионах. Встречается преимущественно у женщин (соотношение пораженных мужчин и женщин составляет 6: 10 соответственно) среднего возраста (35-60 лет) и может иметь семейный характер. Вероятность развития болезни у ближайших родственников в 570 раз выше, чем в популяции. Ежегодно ПБЦ заболевают от 4 до 15 человек на 1 млн жителей.

Патогенез (что происходит?) во время Первичного билиарного цирроза печени

Существует связь между заболеваемостью ПБЦ и антигенами гистосовместимости: в частности, В8, DR3, DR4, DR2 характерны для различных аутоиммунных заболеваний. Кроме того, часто обнаруживают антиген HLA-DRW8, DRB1х0301HLA, DRB1х0803HLA. Эти данные показывают значительную роль иммуногенетического фона, обусловливающего наследственную предрасположенность. В развитии ПБЦ необходимо учитывать факторы внешней среды. На роль триггерного фактора претендуют различные бактерйаль ные агенты, которые могут запускать иммунные реакции благодаря молекулярной мимикрии с Ег-субъединицей пируватдегидрогеназы, являющейся мишенью для АМА, и пептидами рецептора HLA класса II. Яе исключена роль гормональных факторов, с учетом соотношения числа заболевших женщин и мужчин.

Заболевание обусловлено выраженными иммунными нарушениями, приводящими к разрушению желчных протоков. В настоящее время рассматриваются три возможных механизма иммунной деструкции билиарного эпителия при ПБЦ:

• Индукция Т-клеточного ответа вследствие взаимодействия между антигенпрезентирующими клетками и Т-хелперами 1-го типа.
• Непосредственное взаимодействие Т-хелперов с антигенными МНС (major histocompatibility complex) II класса, экспрессированными на холангиоците. В обоих случаях деструкция может осуществляться как Т-лимфоцитами-эффекторами, так и NK-лимфоцитами с участием антител в реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности.
• Повреждение клеток растворимыми провоспалительными цитокинами, секретируемыми при взаимодействии антигенпрезенти-рующих клеток (АПК) с Т-хелперами. Непосредственным признаком гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который может осуществляться как Т-хелперами 1-го типа, несущими Fas-лиганд, так и секретируемыми этой клеточной субпопуляцией цитокинами (ИФН-у, ИЛ-2). В настоящее время дискутируется вопрос, могут ли клетки билиарного эпителия сами осуществлять презентацию антигенов Т-лимфоцитами CD4+ или для этого требуется помощь профессиональных АПК. Аберрантная экспрессия антигенов гистосовместимости II класса (HLA-DR и DQ) и межклеточных молекул адгезии (ICAM-1) на холангиоцитах больных ПБЦ свидетельствует в пользу первого механизма. В дальнейшем развитии ПБЦ происходит химическое повреждение гепатоцитов вследствие нарушения дренирования желчи, обусловленное деструкцией мелких желчных протоков. Уменьшается число внутрипеченочных желчных протоков, что способствует задержке желчных кислот, билирубина, холестерина, меди, других веществ, в норме секретируемых или экскретируемых в желчь. Высокая концентрация желчных кислот, других веществ усугубляет дальнейшее повреждение клеток печени.

При ПБЦ реакция, подобная отторжению трансплантата, может быть специфичной для дисфункции цитотоксических Т-лимфоцитов. Эпителия и желчных протоков инфильтрирован цитотоксическими Т-лимфоцитами и СБ4-лимфоцитами Цитокины, вырабатываемые активированными Т-лимфоцитами, способствуют повреждению клеток эпителия желчных протоков (дуктул) При этом количестьо и функциональная активность Т-супрессоров значительно снижаются. Усиление выработки антигенов HLA класса I и экспрессия антигенов HLA класса II д0. казывают роль иммунной системы в разрушении протоков. Наблюдается утрата толерантности к тканям, несущим большое количество антигенов гистосовместимости. По многим характеристикам ПБЦ представляет реакцию "трансплантат против хозяина".

Следует обратить внимание на продукцию изогемагглютининов, которые определяются в более высокой концентрации в сыворотке пациентов с ПБЦ, чем в сыворотке больных другими заболеваниями печени.

Впатогенезе ПБЦ существенную роль отводят митохондриальным антигенам и АМА. Непосредственным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который может осуществляться Т-хелперами 1-го типа, несущими Fas-лиганд, цитокинами ИФН-у, ИЛ-2 Вероятно, основной аутоантиген связан с митохондриями. Специфические АМА выявляются у 35 % больных и служат индикатором аутоиммунных механизмов ПБЦ. У 20-50 % больных выявляются ANA. Для ПБЦ характерным является наличие АМА, располагающихся на внутренней мембране митохондрий, специфичных для комплексов дегидрогеназ 2-оксокислот, расположенных на внутренней мембране митохондрий. При ПБЦ наиболее часто обнаруживаются аутоантите-ла к Ег-компоненту пируватдегидрогеназного комплекса (PDC-E2) АМА подавляют активность PDC-Ег, выступающего в роли иммунодо-минантной мишени. Антитела представлены IgG3IgM и обнаруживаются в сыворотке и желчи больных. Установлена зависимость между активностью процесса и уровнем ПБЦ-специфичных В-клеток в сыворотке крови. Мишенью для развития воспалительной реакции и иммунного ответа являются желчные протоки АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков, на поверхности которых находятся белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Дальнейшая экспрессия происходит на поздних стадиях развития заболевания. Наличие активированных Т-клеток связано с протекающим некровоспалительным процессом в желчных протоках. Молекулы адгезии, усиливающие иммунный ответ, обнаружены на клетках билиарного эпителия и на лимфоцитах Ведущую роль в повреждении внутрипеченочных желчных протоков играют Т-лим-фоциты. В периферической крови и печени больных ПБЦ обнаруживаются СБ4-положительные РБС-Е2-специфические Т-хелперы (Txi и ТХ2). В печени больных преобладают Txi, стимулирующие клеточный иммунный ответ посредством продукции ИЛ-2 и ИФН-у. У больных антимитохондриальные антитела (АМА) выявляются в крови в 95 % случаев. Установлено, что митохондрии являются основным продуцентом свободных. Радикалов в организме, образование которых возрастает при высокой внутриклеточной концентрации желчных солей. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, осуществляющих апоптозный кад, что в конечном итоге ведет к гибели билиарного эпителия. Активация Т-лимфоцитов с последующим привлечением В-лимфоцитов и выработкой антител может привести к разрушению клеток эпителия желчных протоков. АМА перекрестно реагируют с субклеточными компонентами грамотрицательных и грамположительных бактерий.

Хорошо известен провоспалительный эффект лейкотриенов. Эндотоксины высвобождают лейкотриены (LTC-4, LTD-4 и LTE-4), что может привести к молниеносному гепатиту в течение 6 ч. Способностью продуцировать лейкотриены обладают 3 вида клеток печени: звездчатые купферовские клетки, тучные клетки и, возможно, гепатоциты Увеличение лейкотриенов при ПБЦ может быть вызвано двумя причинами: с одной стороны, имеются отчетливые моноцитарные и макрофагальные инфильтраты, которые продуцируют лейкотриены, с другой - выделение лейкотриенов с желчью может быть затруднено вследствие типичных билиарных изменений. Таким образом, задержка лейкотриенов может привести к тяжелым повреждениям структуры органа.

Симптомы Первичного билиарного цирроза печени

Особенности клинических проявлений :

Выделяют бессимптомное, медленное и быстропрогрессирующее течение заболевания. Женщины составляют 90 % больных ПБЦ. Средний возраст больных составляет 35-60 лет, но могут наблюдаться колебания от 20 до 80 лет. У мужчин течение патологического процесса аналогичное. У четверти больных заболевание протекает бессимптомно. Часто при исследовании у таких лиц выявляют повышение активности ЩФ, ГГТП, увеличение содержания холестерина, выявляются АМА в диагностическом титре при нормальных показателях функциональных печеночных тестов. Заболевание начинается внезапно, чаще всего появляются слабость, кожный зуд, не сопровождающийся желтухой. Как правило, больные вначале обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать в начале заболевания, но появляется через 6 мес-2 года после возникновения зуда. В 25 % случаев оба симптома возникают одновременно. Появление желтухи перед зудом наблюдается крайне редко. Больных довольно часто беспокоят боли в правом верхнем квадранте живота.

У 15 % больных выделяют бессимптомное течение ПБЦ, характеризующееся отсутствием специфической клинической симптоматики Приблизительно у 30 % пациентов может определяться гепатомегалия без спленомегалии. Очень ранний диагноз можно поставить, если повышены индикаторные ферменты холестаза и антимитохондриальные антитела либо уже развилось какое-либо осложнение. Продолжительность заболевания характеризуется бессимптомном течении составляет в среднем 10 лет, а при наличии клинических проявлений - 7 лет.

Усиление зуда при малосимптомной стадии заболевания часто приводит пациентов к дерматологу, легкие психологические изменения - к психиатру. Психоактивные таблетки могут усилить симптомы. Дополнительно к усталости могут присоединиться суставные боли. Около 50 % пациентов имеют гепатомегалию, но селезенка у большинства не увеличена. Кровотечения из расширенных вен пищевода на этой стадии наблюдаются редко.

Главным симптомом манифестной безжелтушной стадии является зуд, усиливающийся в ночное время, препятствующий нормальной жизни. Расчесы покрывают спину, руки и бедра. Ксантелазмы и ксантомы могут приводить к парестезиям в конечностях за счет развития периферической полиневропатии. Наблюдаются "паучьи пятна", или спайдеры, пальмарная эритема, а иногда пальцы приобретают форму барабанных палочек. Гепатомегалия выявляется у 70-80 % пациентов, а спленомегалия - у 20 %. Почечный канальцевый ацидоз и локальный гломерулонефрит редки. Пациенты имеют повышенную чувствительность к лекарствам, особенно к фенотиазинам, снотворным и анаболическим стероидам. Перечисленные факторы индуцируют или усиливают холестаз и клинические проявления. Если желтуха беременных сохраняется после беременности, это обычно указывает на возможность формирования ПБЦ. Назначение клофибрата из-за повышенных цифр сывороточного холестерина и триглицеридов может привести к формированию камней в желчном пузыре в результате повышенной секреции холестерина в желчь.

Усиление или неэффективность лечения кожного зуда говорит о неблагоприятном прогнозе. Многие из этих больных не живут и 5 лет Сывороточный билирубин обычно больше 5 мг%. Гемералопия (ночная слепота) может явиться результатом сниженного всасывания витамина А. Изменения в костях в виде остеопороза развиваются как осложнение хронического холестаза и особенно выражены при желтухе. Описаны спонтанные переломы, скользящие межпозвоночные диски и генерализованная костная боль. Считается, что причиной вышеназванных состояний является сниженное всасывание витамина D. Нарушения всасывания витамина К могут приводить к изменению свертывания крови. В некоторых случаях наблюдаются повышение концентрации меди в плазме и увеличение выделения меди с мочой.

Среди других клинических проявлений могут наблюдаться диарея, стеаторея. Часто образуются язвы в двенадцатиперстной кишке, осложняющиеся кровотечением. Кровотечение из ВРВ пищевода может быть первым проявлением заболевания. На этой стадии портальная гипертензия является пресинусоидальной. Наблюдается сочетание ПБЦ почти со всеми известными аутоиммунными заболеваниями, особенно часто с системными заболеваниями соединительной ткани, в частности с ревматоидным артритом, дерматомиозитом, системной красной волчанкой, склеродермией и CREST-синдромом. Встречается кератоконъюнктивит, синдром Сегрена. К другим кожным проявлениям относятся иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай. Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20 % случаев, часто встречается диффузный токсический зоб. Существует возможность развития при ПБЦ аутоиммунной тромбоцитопении и появление аутоантител к рецепторам инсулина. Со стороны почек отмечается развитие IgM-ассоциированного мембранозного гломерулонефрита. В результате отложения меди в дистальных почечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз. Снижение оттока желчи и иммунное повреждение поджелудочной железы способствуют развитию ее недостаточности. Со стороны дыхательной системы наблюдается интерстициальный фиброз. Часто наблюдается развитие опухолевого процесса различной локализации.

На финальной стадии мы видим развернутую картину цирроза печени. Желтуха может сопровождаться отложением меланина в коже. Увеличиваются ксантелазмы, ксантомы и пальмарная эритема. Асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, сепсис или печеночная кома в конце концов приводя к смерти.

Диагностика Первичного билиарного цирроза печени

Особенности диагностики:

Важным в диагностике ПБЦ является выраженная гипербилирубинемия, отражающая процесс декомпенсаций и, наряду с другими показателями печеночной недостаточности, являющаяся неблагоприятным прогностическим фактором течения заболевания. Наблюдается повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), как правило, более чемв 4 раза, АсАТ в 2 раза; титр АМА составляет 1: 40 гипергаммаглобулинемия.

Микроглобулины обнаруживаются преимущественно у больных ПБЦ, страдающих сухим кератоконъюнктивитом, и в слюне больных с сидромом Сегрена. Микроглобулин взаимосвязан с концентрацией IgG и зависит от индивидуальной гистологической стадии, что хорошо прослеживается в реакциях отторжения трансплантата при пересадке печени.

Иммуноглобулин М является важным биохимическим показателем в диагностике ПБЦ. Он встречается в виде мономера и обладает физико-химическими свойствами, отличными от полимерного IgM у здоровых людей. У больных с мономерным IgM отмечается повышение криоглобулинов и иммунных комплексов. У пациентов с ПБЦ IgM синтезируются в печени и тонком кишечнике.

У больных хроническим гепатитом и ПБЦ секреторный IgA повышен. При электронной микроскопии IgA может быть выявлен в эндотелиальных клетках желчных протоков мелкого калибра. Тем не менее недостаток IgA, хотя и очень редко, может диагностироваться при ПБЦ (только у 0,3 % общей популяции). Недостаток IgA обнаруживается и при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, синдроме Сегрена и сходных с данными состояниями заболеваниях.

У 50 % больных ПБЦ концентрация IgG в крови повышена.

Антимитохондриальные антитела обнаруживаются в подгруппе с высоким содержанием IgG-З. Еще в 1965 г. Walker и соавт. описали антимитохондриальные антитела (АМА), которые у больных ПБЦ взаимодействовали с митохондриями печени крыс, почками мыщей и сердцем быка. После разделения внутренней и внешней митохон-дриальных мембран было выявлено, что антитела образовывались к антигенам внутренней мембраны. Этот специфичный для ПБЦ трип-синчувствительный антиген был назван М-2. С клинической точки зрения интересно, что в зависимости от наличия антимитохондри-альных антител больные ПБЦ могут быть подразделены на 3 группы: первая группа обладает только анти-М-2 антителами, вторая анти-М-2 и анти-М-8 и третья - анти-М-2, анти-М-4 и анти-М-8 антителами.

В зависимости от методики определения у 10-40 % больных ПБЦ выявляются и антинуклеарные антитела (AHA). У 40 % больных ПБЦ - антитела к мембранам гепатоцитов. Все они принадлежат к IgM.

Кроме того, у больных ПБЦ найдены антитела к микрофиламен-там, промежуточным филаментам и микротрубочкам, которые обнаруживаются в цитоплазме и формируют так называемый цитоскелет.

Очень чувствительным показателем является псевдохолинэстераза, которая синтезируется только печеночными клетками. Если ее уровень выше 1000 ME в конечной стадии заболевания, это может указывать на плохой прогноз. С увеличением холестаза повышается концентрация меди в печеночной ткани. Уровень меди может достигать 1000 мг/г сухого вещества, что эквивалентно концентрации, обнаруживаемой при болезни Вильсона или детском индийском циррозе печени. Медь обнаруживается в повышенной концентрации в сыворотке, моче и почках, особенно в канальцах, где она вовлекается в развитие почечного канальцевого ацидоза. Отложение меди является вторичным. В настоящее время существует мнение, что медь не играет этиологической роли в развитии заболевания. Печеночная медь накапливается в лизо-сомах гепатоцитов. Некоторые авторы описывают гипоцинкемию, другие - повышение цинка в крови.

Лабораторные тесты не позволяют различить внутрипеченочныи и внепеченочный холестаз, поэтому используют дополнительные методы исследования, имеющие вспомогательное значение, такие как ультрасонография, радионуклеидная диагностическая гепатобилисцинти-графия (ГБСГ), внутривенная холангиография, транспеченочная холангиография, эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиографиЯ (ЭРХПГ), компьютерная томография. ЭРХПГ особенно важна при проведении дифференциальной диагностики с ПСХ. Перечисленные методы дают возможность охарактеризовать состояние билиарной системы, желчного пузыря, тем самым позволяя исключить внепеченочный холестаз.

При проведении гистологического исследования гепатобиоптата выделяют 4 морфологические стадии ПБЦ.

Стадия I (портальная) характеризуется воспалительной деструкцией междольковых и септальных желчных протоков. Изменения носят фокальный характер. Воспаление сопровождается некрозами перядуктальной области, наблюдаются расширение и инфильтрация портальных трактов лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, эозинофилами. Среди клеток, инфильтрирующих портальные тракты, встречаются сформированные лимфоидные фолликулы. Паренхима печеночной дольки в этой стадии остается интактной. Гистологические признаки холестаза не определяются.

Стадия II (перипортальная) проявляетсяпролиферацией желчных протоков. Воспалительный инфильтрат распространяется за пределы портальных трактов. Количество междольковых и септальных желчных протоков по мере их деструкции уменьшается. Появляются "пустые" портальные тракты, воспалительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков. В связи с редукцией желчных протоков в печени обнаруживаются признаки холестаза (в перипортальных гепатоцитах определяются орсеин-положительные гранулы, включения желчного пигмента, цитоплазма гепатоцитов становится набухшей, вакуолизированной, появляются тельца Мэллори).

Стадия III (септальная) отличается фибротическими изменениями без образования узлов регенерации. Появляются соединительнотканные тяжи, отходящие от портальных трактов и соединяющие между собой соседние тракты (портопортальные септы), центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). Воспалительная инфильтрация распространяется по соединительнотканным тяжам. Усугубляется пролиферация желчных протоков, проявления холестаза распространяются не только на перипортальную, но и на центральную область. Прогрессирует редукция междольковых и септаль-ных желчных протоков. Увеличивается содержание меди в ткани Печени (см. рис. XVIII цветной вклейки).

Стадия IV (цирроз) - морфологическая картина выраженного мик-Ронодулярного цирроза с нарушением архитектоники печени и формованием регенераторных узлов на фоне выраженных фибротитых изменений; признаки периферического и центрального холестаза.

Диагностические критерии ПБЦ:

• Интенсивный кожный зуд, внепеченочные проявления (сухой синдром, ревматоидный артрит и т. д.).
• Повышение в 2-3 раза активности ферментов холестаза.
• Отсутствие изменений со стороны внепеченочных желчных ходов
• Наличие АМА в титре 1-40 и выше.
• Повышение уровня IgM в сыворотке крови.
• Характерные морфологические изменения в пунктате печени.

Диагноз ПБЦ вероятен при наличии 4-го и 6-го критериев или 3-4 указанных признаков.

ПБЦ дифференцируют с обструкцией внепеченочных желчных ходов, первичным склерозирующим холангитом, холангиокарциномой, аутоиммунным гепатитом, лекарственным холестазом, хроническим вирусным гепатитом С, саркоидозом.

Для дифференциальной диагностики ПБЦ с обструкцией внепеченочных желчных протоков, первичным склерозирующим холангитом, гипоплазией внутрипеченочных желчных протоков, наряду с определением АМА, целесообразна визуализация билиарного дерева (эндоскопическая сонография, ретроградная эндоскопическая или чрескожная чреспеченочная холангиография). Исключить аутоиммунный гепатит позволяет определение таких иммунологических маркеров, как АМА класса М-2, преобладание в сыворотке крови IgM, в биоптатах печени превалирование поражения желчных протоков над изменениями паренхимы, деструкция междольковых и септальных желчных протоков. В разграничении ПБЦ с лекарственным холестазом, сопровождающимся маркерами аутоиммунизации, помогает обнаружение в биоптатах печени в этих случаях эпителиоидно-клеточных и гигантоклеточных гранулем, отличающихся от гранулем при ПБЦ большим количеством эозинофильных лейкоцитов.

Лечение Первичного билиарного цирроза печени

Особенности лечения ПБЦ:

В настоящее время достаточно эффективной специфической терапии ПБЦ нет.

Диета включает адекватный прием белка и поддержание необходимой калорийности пищи. При наличии стеатореи прием нейтральных жиров ограничивается до 40 г/сут.

В лечении кожного зуда применяют препараты:

• холестирамин, доза препарата составляет 12 г/сут; холестипол по 5-30 г/сут (при плохой переносимости холестирамина);
• урсодезоксихолевая кислота (урсосан, урсофальк) 13-15 мг/кг в сутки;
• фенобарбитал 0,05 г (индуктор печеночного микросомального окисления);
• антагонист опиатов налоксон в дозе 0,4 мг 3 раза в сутки (парентерально),
• антагонист 5-гидрокситриптаминовых рецепторов 3-го типа ондан-сетрон;
• рифампицин 300-450 мг/сут;
• фозамакс (алендронат) по 10 мг в сутки и презомен по 0,6 мг в сутки.

Среди препаратов патогенетической терапии доказана эффективность глюкокортикостероидов и цитостатиков.

Применение бифосфонатов у больных, леченных глюкокортико-стероидами, значительно стабилизирует плотность костной ткани позвоночника.

Колхицин подавляет синтез коллагена и усиливает его разрушение. Препарат улучшает синтетическую функцию печени. Циклоспорин А облегчает симптомы и улучшает биохимические показатели, но вместе с тем обладает нефротоксичностью и гипертензивным эффектом.

Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю также способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению биохимической активности. Основным побочным эффектом его может быть развитие легочного фиброза, что обусловливает усугубление исходно имеющихся фибротических изменений легких.

Препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), обладающая холеретическим, цитопротективным, антиапоптическим, иммуномодулирующим и гипохолестеринемическим эффектами. Длительный прием УДХК улучшает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, улучшает выживаемость, замедляет гистологическое прогрессирование, развитие цирроза и портальной гипертензии.

В настоящее время предпринимаются попытки использования комбинации различных препаратов, в частности УДХК с метотрексатом, будесонидом, колхицином и др. Препарат применяют внутривенно в Дозах 400-800 мг. Адеметионин принимает участие в процессах переметилирования и пересульфурирования. При этом адеметионин выступает как донор метильной группы или как индуктор ферментов. Препарат, участвуя в реакциях трансмелирования, одной из которых является синтез фосфотидилхолинов повышает подвижность мембран, увеличивает их поляризацию, в свою очередь, способствует улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов.

При выявлении гиповитаминоза D назначают заместительную терапию:

• витамин D в дозе 50 000 ME внутрь 3 раза в неделю или 100 000 ME внутримышечно 1 раз в месяц.
• при лечении остеомаляции с наличием симптомов методом выбора является пероральное или парентеральное введение 1,25-дигидроок-сивитамина D3, дитронела (этидроната) по 400 мг в течение 14 дней с последующим приемом препаратов кальция по 500 мг в сутки в течение 2,5 мес.
• при сильных болях в костях эффективно внутривенное применение кальция (15 мг/кг в сутки в виде глюконата кальция в 500 мл 5 % раствора глюкозы) в течение 7 дней.

Методы экстракорпоральной гемокоррекции используются при рефрактерном зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемиеи и ксантома-тозной нейропатией.

Фототерапия в виде УФ-облучения по 9-12 мин ежедневно может уменьшить зуд и пигментацию.

Трансплантация печени является единственным средством лечения больных циррозом, осложнившимся кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, рефрактерным асцитом, печеночной энцефалопатией, тяжелым остеопорозом со спонтанными переломами костей, кахексией. Тем не менее считается, что трансплантация должна быть проведена до начала функциональной декомпенсации печени, а окончательное решение об операции должно приниматься коллегиально, врачом общей практики и хирургом. Всесторонние исследования подтвердили, что трансплантацию следует проводить как можно раньше, и это действительно может привести к увеличению продолжительности жизни. Рецидив ПБЦ после трансплантации наблюдается у 10-15 % больных. Используемые в настоящее время в посттрансплантационном периоде иммуносупрессоры препятствуют прогрессированию заболевания. Значительную проблему после трансплантации печени представляет реакция отторжения трансплантата, но она успешно поддается лечению стандартным циклоспорином А и преднизолоном. К сожалению, лечение циклоспорином А сопровождается высоким уровнем нефротоксичности и гипертензией, что существенно ограничивает его использование, В данной ситуации, возможно, может помочь сочетание с УДХК.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — хроническое медленно про-грессирующее деструктивно-воспали-тельное заболевание печени, харак-теризующееся хроническим не-гнойным деструктивным гранулематозным холангитом с поражением междольковых и септальных желчных протоков на различных этапах его эволюции в билиарный цирроз. При ПБЦ постепенно разрушаются внутрипеченочные желч-ные протоки, что ведет к дуктопении и персистирующему холестазу с развитием в терминальной стадии печеночной недостаточности.

Распространенность

Обычно ПБЦ болеют преимущественно женщины европейского происхождения (соотношение женщин и мужчин составляет 10: 1), чаще в возрасте 35 лет и старше. Среди всех циррозов печени ПБЦ составляет 6-12 %. Заболевание встречается с частотой 19-35 случаев на 1 млн населения. Ежегодно ПБЦ заболевают от 4 до 15 человек на 1 млн населения. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля ПБЦ составляет почти 2 %.

Этиология

ПБЦ представляет собой заболевание неизвестной этиологии. Возможными триггерными факторами его развития могут быть:

1. Бактериальная инфекция: ряд инфекционных агентов (Escherichia co-li, Mycobacterium gordonae, Chlamydia pneu-mo-niae, Novosphingobium aromati-covo-rans ) предположительно выступает в качестве запускающих факторов развития ПБЦ. У больных ПБЦ часто выявляется хроническая мочевая инфекция, обусловленная контаминацией E.сoli . В ряде случаев удается выявить микобактериальную нуклеиновую кислоту в ткани печени больных ПБЦ. Роль бактериальной инфекции в этиопатогенезе ПБЦ связывают с молекулярной (эпитопной) мимикрией вследствие наличия у инфекционного агента эпитопа, структурно схожего с аутоантигеном, который вызывает перекрестный иммунный ответ. Инфекция усиливает текущий аутоиммунный процесс путем локальной активации антигенпрезентирующих клеток и гиперпродукции антигенов.
2. Вирусная инфекция — прежде всего реовирус ІІІ типа. Предполагается триггерная роль реовируса ІІІ типа в развитии иммунологически опосредованного поражения желчных протоков. Вирусы могут стимулировать поликлональную активацию В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, усиливают выработку антител и иммунных комплексов, способных повреждать собственные ткани.
3. Лекарственные средства, в первую очередь хлорпромазин, который является триггером аутоиммунного повреждения междольковых и септальных желчных ходов.
4. Ксенобиотики (химические вещества из окружающей среды, пищевые приправы и косметика (краска для волос)), метаболизируясь в печени, могут стимулировать антимитохондриальные антитела (АМА), модифицировать молекулярную струк-туру нативных белков (вариант антигенной мимикрии) и стимулировать хронический иммунный ответ.
5. Гормональные факторы эстрогены (учитывая соотношение числа заболевших мужчин и женщин).
6. Генетические факторы (в отличие от других аутоиммунных заболеваний при ПБЦ нет четкой ассоциации между болезнью и генотипом HLA-системы). Описаны случаи семейных заболеваний при ПБЦ, их частота — 1-7 %, а заболеваемость среди родственников первой линии родства в 500 раз выше, чем в общей популяции. При развитии заболевания в нескольких поколениях отмечаются более ранний дебют и более агрессивное течение ПБЦ в последующих поколениях. Среди генетических факторов, связанных с повышенной частотой развития ПБЦ, обнаружено увеличение частоты полиморфизма гена рецептора к витамину D.

О мультифакторной генетической природе ПБЦ свидетельствует конкордантность заболевания у однояйцевых близнецов, более частая встречаемость заболевания при Х-хромосомной патологии (у женщин с ПБЦ встречается потеря одной Х-хромосомы в периферических лейкоцитах), снижение активности анионного переносчика АЕ2 в лимфоцитах и билиарном эпителии, который участвует в транспорте хлоридов, бикарбонатов и других анионов.

Патогенез

В качестве возможных факторов патогенеза рассматриваются аутоиммунные реакции, характеризующиеся нарушением как клеточного, так и гуморального иммунитета. В спектр гуморальных изменений входит образование специфических антимитохондриальных антител, которые выявляются у 95 % пациентов. АМА М2 являются серологическим маркером ПБЦ.

Центральной мишенью для развития иммунного ответа и последующей воспалительной реакцией являются междольковые и септальные желчные протоки, деструкция которых вызывает холестаз.

Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия является усиленный апоптоз, который инициируют Тh1-лимфоциты с последующим привлечением В-лимфоцитов и выработкой антител.

При ПБЦ увеличивается концентрация лейкотриенов (LTC-4, LTD-4 и LTE-4), обладающих провоспалительным эффектом, затруднено их выделение с желчью в результате изменений желчных протоков (накапливаясь, лейкотриены повреждают структуру печени и желчных ходов). По многим характеристикам ПБЦ представляет реакцию «трансплантат против хозяина».

В настоящее время концепция патогенеза ПБЦ представлена следующим: на первом этапе имеет место генетически детерминированная предрасположенность к аутоиммунной агрессии против эпителия междольковых и септальных желчных протоков, которая реализуется с участием АМА под действием факторов внешней среды, среди которых лекарства и инфекции занимают ведущие позиции.

Дальнейшее прогрессирование заболевания протекает по универсальному для всех холестатических заболеваний механизму — имеет место билиарный цитолиз гепатоцитов вследствие детергент-ного действия желчных кислот, накапливающихся в повышенных концентрациях в печеночных клетках из-за механической блокады оттока желчи на фоне прогрессирующей деструкции мелких внепеченочных желчных протоков.

Основной механизм деструкции гепатоцитов с распространением фиброза связан с повреждением мембраны митохондрий токсичными желчными кислотами, что приводит к уменьшению синтеза аденозинтрифосфата с последующим неконтролируемым поступлением ионов кальция в цитоплазму гепатоцитов и активацией кальцийзависимых гидролаз (протеиназ, липаз), осуществляющих лизис мембран органелл и клеточной стенки гепатоцита.

Результатом прогрессирования заболевания становится медленное формирование ПБЦ.

Клиническая картина

ПБЦ в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50-60 % пациентов на момент установления диагноза еще нет клинических проявлений). Заболевание выявляют на бессимптомной стадии по измененным анализам крови, которые выполняют по причинам, не всегда связанным с заболеваниями печени.

В течении ПБЦ выделяют следующие стадии:

• доклиническую стадию, при которой у пациентов определяется наличие АМА при нормальной биохимии печени;
• начальную стадию, когда клинические симптомы отсутствуют, лабораторные признаки холестаза не выявляются и болезнь можно заподозрить на основании выявления АМА в сыворотке крови. Диаг-ноз подтверждается пункционной био-псией печени. Период от выявления АМА в сыворотке крови до изменений лабораторных тестов составляет около 6 лет.

Во второй стадии при отсутствии клинических проявлений можно обнаружить повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2-3 раза, гамма-глютамилтранс-пептидазы (ГГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП), холестерина, повышаются АМА в диагностическом титре при нормальных показателях функциональных печеночных тестов (кроме синдрома холестаза).

Заболевание проявляется внезапно, неспецифической симптоматикой в виде повышенной утомляемости, слабости, кожного зуда, не сопровождающегося желтухой, по поводу которого больные вначале обращаются к дерматологу и психиатру и лечатся по поводу нейродермита, аллергии.

Наиболее характерным начальным симптомом ПБЦ у 50-64 % больных является зуд кожи, на многие годы опережающий развитие желтухи. Зуд вначале интермиттирующий, а затем постоянный, усиливающийся в ночное время: на коже спины, бедрах, руках имеются следы расчесов, что существенно снижает качество жизни больных ПБЦ. Нередко зуд кожи, продолжающийся от полугода до 5-10 лет (до появления холестатической желтухи), бывает единственным симптомом болезни и может не сопровождаться гепатомегалией, желтухой и астеновегетативным синдромом. Зуд кожи при ПБЦ обусловлен раздражением кожных рецепторов не экскретируемыми печенью желчными кислотами, которые поступают в кровь (холемия) из пораженных внутрипеченочных желчных протоков. В качестве возможной причины зуда рассматривается также повышенный опиоидергический тонус, связанный с хроническим холестазом.

Желтуха может отсутствовать в начале заболевания, но появляется через 6 мес. — 2 года после возникновения зуда. Желтуха — поздний признак ПБЦ, нарастает медленно. В 25 % случаев оба симптома возникают одновременно, а появление желтухи перед зудом наблюдается крайне редко. Кожный зуд может появиться во время беременности, что часто расценивается как проявление внутрипеченочного холестаза беременных, а не ПБЦ.

Первыми проявлениями заболевания могут быть боль в правом подреберье, иногда с лихорадкой, появление кожных ксантелазм (отложение глыбок холестерина) в области век, ладоней, локтей, ягодиц, боль в суставах и мышцах. Темно-коричневая пигментация кожи (меланодермия) сначала появляется в области лопаток, а затем становится диффузной, имеет место у 53 % больных уже на начальных стадиях болезни. Медленно нарастающая холестатическая желтуха с умеренной на начальных стадиях конъюгированной гипербилирубинемией может быть одним из первых симптомов у 50-60 % больных ПБЦ. В среднем до появления первых печеночных клинических признаков проходит 5 лет, а до развития терминальной стадии болезни — 10-15 лет.

В третьей стадии на фоне ухудшения состояния больного и прогрессирующей слабости появляются развернутые клинические признаки холестаза.

Заболевание сопровождается мучительным кожным зудом, интенсивной желтухой со следами расчесов на теле, кожными ксантомами, ксантелазмами, которые могут приводить к парестезиям в конечностях за счет развития периферической полиневропатии (у 50 % больных). Патогномоничным является наличие гепатомегалии, часто со спленомегалией и гиперспленизмом. Характерны ахоличный стул, содержащий следы стеркобилина, и темно-коричневая моча (с положительной реакцией на билирубин), симптомы дефицита жирорастворимых витаминов (гемералопия, остеопороз, спонтанные переломы, скользящие межпозвоночные диски, генерализованная костная боль, наклонность к кровоточивости, изменения свертывания крови, стеаторея). Часто наблюдаются разно-образные поражения кожи: сходные с витилиго очаги депигментации — «паучьи пятна», или спайдеры, на серовато-коричневом фоне, папулезная и везикулезная сыпь. Пациенты имеют повышенную чувствительность к лекарствам, особенно к фенотиазинам, снотворным и анаболическим стероидам, которые инициируют и усиливают холестаз. У них формируются желчные конкременты в результате повышенной секреции холестерина в желчь. Кожные симптомы — телеангиэктазии и пальмарная эритема при ПБЦ, как правило, отсутствуют.

На поздних стадиях ПБЦ часто развиваются остеомаляция, остеопороз и периостальное новообразование кости (увеличение концевых фаланг пальцев — «барабанные палочки»). Остеопороз выражен в позвоночнике, ребрах, костях таза и нередко сопровождается компрессионными переломами нижнегрудных и поясничных позвонков, ребер, трубчатых костей: интенсивная боль в позвоночнике является симптомом поздних стадий ПБЦ.

Четвертая стадия характеризуется медленным развитием декомпенсированного цирроза печени: прогрессирующая желтуха, кахексия, проявления портальной гипертензии. Зуд кожи в терминальной стадии часто ослабевает или исчезает при прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности. Пигментация кожи усиливается, наблюдается плотный отек кожи (гиперкератоз), как при склеродермии. Нарушение секреции желчи приводит к атрофии ворсинок тонкой кишки и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К). По мере нарастания холестаза прогрессируют диарея, креаторея, стеаторея, остеопороз с остеомаляцией и патологическими переломами, ксерофтальмия и геморрагический синдром.

Печень становится огромной, занимает правое и левое подреберья, нарастает спленомегалия с гиперспленизмом, появляется варикозное расширение вен пищевода. Асцит появляется редко, в самом конце терминальной стадии заболевания. Больные погибают от явлений печеночно-клеточной недостаточности, кровотечений из расширенных вен пищевода, патологических переломов.

У 15 % больных выделяют бес-симп-томное течение ПБЦ, характеризующееся отсутствием специфической клинической симптоматики. Приблизительно у 30 % пациентов может определяться гепатомегалия без спленомегалии, иногда в дальнейшем повышаются маркеры холестаза (ЩФ или билирубин) и АМА. Продолжительность заболевания при бессимптомном течении — 10 лет, а при наличии клинических проявлений — 7 лет.

Патогномоничными для ПБЦ являются яркие клинические проявления — интенсивный кожный зуд, желтуха, гиперпигментация кожных покровов, ксантомы и ксантелазмы, стеаторея. Характерным считается повышение в 2-3 раза маркеров холестаза (ЩФ, ГГПТ, ЛАП, холестерин), повышение IgM и выявление AMA в сыворотке крови в титре > 1: 40, отсутствие изменений со стороны внепеченочных желчных протоков, наличие системных проявлений ПБЦ (эндокринные — аутоиммунный тиреоидит, экзокринные — синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы, кожные — красный плоский лишай, гематологические — ауто-иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.).

Системные проявления ПБЦ выявляются в 43-84 % случаев.

Под системными поражениями при ПБЦ понимают внепеченочные поражения, обусловленные иммунными механизмами, и эта системность поражений часто определяет многообразие клинической картины заболевания, иногда определяет характер течения ПБЦ и может приобретать ведущее значение. Системные проявления при ПБЦ могут предшествовать развернутой клинической картине ПБЦ, долгое время оставаться единственными его признаками.

Частое сочетание ПБЦ с заболеваниями ревматического круга — диффузными заболеваниями соединительной ткани — позволило отнести ПБЦ к коллагеновым болезням и считать его системным заболеванием, в основе которого лежит единый генерализованный аутоиммунный процесс.

Классификация внепеченочных проявлений и сочетающихся заболеваний при ПБЦ включает: эндокринные (ауто-иммунный тиреоидит), экзокринные (синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы), гематологические (аутоиммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия), кожные (красный плоский лишай), нейромышечные и суставные (артропатия, миастения, миелит), почечные (гломерулонефрит, почечный канальцевый ацидоз), легочные (фиброзирующий альвеолит), кишечные (цели-акия, коллагеновый колит), аутоиммунные и другие (синдром Рейно, системная склеродермия, CREST-синдром, системная красная волчанка, дерматомиозит, полимиозит, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром).

Диагностика

Важной в диагностике ПБЦ является выраженная и нарастающая гипербилирубинемия, отражающая процесс декомпенсации и являющаяся неблагоприятным прогностическим фактором. Характерные изменения для синдрома холестаза проявляются повышением активности ЩФ (более 4 норм), ГГПТ, ЛАП, конъюгированного билирубина, холестерина, транс-аминаз (не более 5 норм), увеличением сывороточной меди, концентрации желч-ных кислот, церулоплазмина, псевдохолин-эстеразы в сыворотке крови, снижением количества сывороточного железа. Уже в начале заболевания наблюдается выраженная гиперлипидемия с увеличением концентрации холестерина, бета-липопротеидов, фосфолипидов и неэстерифицированных жирных кислот. При иммунологическом исследовании выявляется гипергаммаглобулинемия вследствие изолированного повышения IgM в виде мономера или в сочетании с увеличением содержания IgG. У больных с мономерным повышением IgM отмечается повышение криоглобулинов и иммунных комплексов.

Специфические антитела при ПБЦ обнаруживаются часто, особенно АМА в титре > 1: 40. У 10-40 % больных определяются и антинуклеарные антитела (АNA), а у 40 % больных ПБЦ — антитела к мембранам гепатоцитов, все они принадлежат к IgM. До недавнего времени отличительным признаком ПБЦ считалось обнаружение АМА в титре 1: 40 или более, обычно выше 1: 160. Типичная гистологическая картина ПБЦ может быть при отсутствии АМА в сыворотке и даже при бессимптомном его течении и нормальных показателях печеночных проб. Характерным является выявление неспецифических аутоантител (ревматоидный фактор, антитела к гладкой мускулатуре (ASMA), антитромбоцитарные антитела и др.), повышение концентраций молекул адгезии в крови (ICAM-1, VCAM-1, E-селектин), периферическая эозинофилия.

Клеточное звено иммунитета при ПБЦ проявляется нарушением Т-клеточного ответа на экзогенные антигены и изменением Т-клеточной секреции цитокинов, нарушением функции Т-супрессоров, снижением активности NK-клеток, нарушением баланса Th1/Th2.

Биопсия печени для диагностики ПБЦ обязательна с целью подтверждения диагноза, определения стадии болезни и принципиально важна при подозрении на наличие сочетанного с ПБЦ аутоиммунного гепатита (оверлап-синдром).

Патоморфология

Выделяют 4 морфологические стадии ПБЦ:

• стадия 1 (портальная) — воспалительная деструкция междольковых и септальных желчных протоков;
• стадия 2 (перипортальная) — появляется пролиферация желчных протоков и редукция желчных протоков, в связи с чем в печени обнаруживаются признаки холестаза;
• стадия 3 (септальная) отличается фибротическими изменениями без образования узлов регенерации;
• стадия 4 (цирроз) — морфологическая картина выраженного микронодулярного цирроза с нарушением архитектоники печени и формированием регенераторных узлов на фоне выраженных фибротических изменений, наличие признаков периферического и центрального холестаза.

При морфологическом исследовании биоптата характерным является асимметричное разрушение желчных протоков в области портальных триад, гранулематоз, инфильтрация портальных трактов эозинофилами, CD 4+ -лимфоцитами, плазматическими клетками, увеличение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости І и ІІ классов, увеличение билиарной экспрессии HLA ІІ класса, молекул адгезии, костимулирующих молекул.

ПБЦ дифференцируют с обструкцией внепеченочных желчных ходов, первич-ным склерозирующим холангитом, холангиокарциномой, аутоиммунным ге-па-титом, аутоиммунным холангитом, ле-карст-венным холестазом, ХВГС, саркоидозом.

Лечение

В настоящее время достаточно эффективной и специфической терапии ПБЦ нет.

Диета при ПБЦ должна быть физиологически полноценной по содержанию белка (1,2-1,4 г/кг), углеводов (4-5 г/кг), с умеренным ограничением жиров (до 1,2 г/кг) за счет растительных масел, богатых омега-6 жирными кислотами. Необходимо пищевой рацион обогащать антиоксидантами, витаминами А, Е, С, В 5 , солями кальция, лецитином, омега-3 жирными кислотами, клетчаткой.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) считается препаратом выбора для лечения первичного билиарного цирроза. Применение препарата способствует снижению уровня основных сывороточных маркеров холестаза и уровня иммуноглобулинов, а также приводит к снижению уровня общего IgM и IgM-АМА в сыворотке крови пациентов.

Положительное влияние УДХК связано со следующими эффектами:

• цитопротективное действие вытес-няет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции и предупреждает их повреждающее действие на мембраны гепатоцитов, митохондрий, что снижает цитолиз в результате окислительного стресса;
• иммуномодулирующее действие уменьшает экспрессию молекул HLA 1-го типа на гепатоцитах и HLA 2-го типа на холангиоцитах, предотвращая тем самым развитие аутоиммунных реакций, уменьшает образование цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-a, подавляет выработку IgA, IgM, IgG, т.е. оказывает иммуносупрессивный эффект;
• антихолестатическое действие защищает поврежденные холангиоциты от токсического действия гидрофобных желчных кислот, ограничивает накоп-ление токсических компонентов желчи в гепатоците при холестазе и стимулирует выведение токсичных желчных кислот из гепатоцита, снижает синтез холестерина печени и его всасывание в кишечнике;
• антипруритическое действие уменьшает образование токсичных желчных кислот;
• антиапоптотическое действие снижает концентрацию ионизированного кальция в клетках, предотвращая выход цитохрома С из митохондрий и блокируя активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов;
• антифибротическое действие положительно влияет на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза — отмечается снижение сывороточной концентрации N-терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ при одновременном повышении уровня их тканевых ингибиторов;
• холеретическое действие стимулирует секрецию желчи;
• химиопрофилактическое действие снижает риск печеночной и внепеченочной малигнизации при ПБЦ, т.е. риск развития холангиоцеллюлярной карциномы и колоректального рака.

Препараты УДХК (урсофальк, урсолизин, урсосан, урсохол) назначаются в дозе 13-15 мг/кг/сутки однократно вечером либо в два приема. При неэффективности стандартных доз УДХК возможно применение высоких доз препарата — 20 мг/кг/сутки.

Терапия УДХК наиболее эффективна у пациентов с I и II гистологической стадией ПБЦ и позволяет повысить показатели выживаемости у этих пациентов. Препарат также можно назначать при любой стадии заболевания. Начальный ответ обнаруживается через 4-6 недель после начала лечения, нормализация биохимических показателей через 2 года отмечена у 20 % пациентов и у 15 % пациентов — через 5 лет.

Длительный прием УДХК улучшает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, ЩФ, повышает выживаемость пациентов, замедляет прогрессирование фиброза печени при раннем ПБЦ и развитие варикозного расширения вен пищевода (риск развития варикозно расширенных вен пищевода в течение 4 лет снижается с 58 до 16 %). По мере прогрессирования цирротических изменений в печени эффективность препарата снижается.

Согласно рекомендациям Амери-канс-кой ассоциации по исследованию заболеваний печени указывается, что пациентам с ПБЦ рекомендовано назначение УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сутки, разделенной на несколько приемов, или в виде однократной дозы. При использовании холестирамина интервал между его приемом и приемом УДХК должен составлять не менее 4 часов. В оптимальной дозе 13-15 мг/кг/сут препараты УДХК назначаются пожизненно.

Глюкокортикостероиды (ГКС) медрол и преднизолон, назначаемые в дозе 20-30 мг/день в течение 8 недель с постепенным уменьшением дозы до 8-10 мг/день, приводят к улучшению клинических симптомов — уменьшают проявления холестаза, временно ослаб-ляют зуд кожи и/или повышенную утомляемость, снижают активность аминотрансфераз, IgG, но не влияют на уровень билирубина сыворотки крови, вызывают снижение воспалительной реакции по данным гистологии печени. Преднизолон в дозе 10-15 мг в виде коротких курсов иногда назначают при мучительном зуде, не уменьшающемся при других методах лечения.

Глюкокортикостероиды потенцируют развитие остеопороза и остеомаляции, т.к. усиленная резорбция костной ткани опережает преходящее улучшение биохимических показателей, поэтому использование кортикостероидов ограничено. Риск развития тяжелого остеопороза может быть снижен при комбинации ГКС с бифосфонатами.

Будесонид (буденофальк) является альтернативным системным кортикостероидным препаратом, топическим глюкокортикостероидом, в 15-20 раз активнее связывается с ГКС-рецепторами по сравнению с преднизолоном, имеет высокий уровень метаболизма первого прохождения через печень, что обеспечивает более выраженный противовоспалительный эффект препарата на ткань печени и минимальные побочные эффекты.

Доказано, что механизм первого прохождения, который считается одним из главных преимуществ будесонида, наблюдается только у пациентов с І-ІІ стадией ПБЦ, поэтому его назначение более эффективно на ранних стадиях заболевания. При прогрессировании цирроза до стадии С (по Чайлд-Пью) его назначение нецелесообразно, так как в данном случае изменяется фармакокинетика препарата и могут возникнуть серьезные побочные эффекты.

Будесонид, в отличие от системных ГКС, не требует постепенного снижения дозы в случае его отмены, доза остается неизменной — 9 мг/сут.

Буденофальк назначается в капсулах по 3 мг 3 раза в сутки за 30 мин до еды сроком 8 недель, при достижении ремиссии дозу уменьшают до 3 мг 1 раз в сутки.

При резистентности к терапии УДХК, особенно на ранних стадиях ПБЦ, следует сочетать применение УДХК с будесонидом (по 3 мг 3 раза/сут),а также комбинировать назначение УДХК с адеметионином в дозе 800-1600 мг/сут.

При внепеченочных проявлениях ПБЦ назначаются ГКС совместно с иммунодепрессантами в следующих комбинациях:

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + преднизолон 10-15 мг/сут;

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + будесонид 3 мг 3 раза/сут;

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + азатиоприн 50-100 мг/сут;

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + метотрексат 7,5 мг в неделю.

Поскольку ПБЦ — аутоиммунное заболевание, логичным подходом к терапии является использование иммуносупрессивных препаратов (D-пеницилламин, хлорамбуцил, колхицин, азатиоприн, метотрексат). Иммуносупрессанты ингибируют иммунные реакции и предотвращают прогрессирование заболевания.

D-пеницилламин — хелатор меди, наряду с торможением синтеза коллагена обладает иммуносупрессивными свойствами: нормализует уровень IgM и циркулирующих иммунных комплексов сыворотки крови. Доза составляет 300-900 мг/сут. Препарат назначают в сочетании с витамином В6. При хорошей переносимости поддерживающая доза 150-250 мг/сут.Возможные осложнения: угнетение костномозгового кроветворения с цитопенией и сепсисом, нефропатия по типу нефротического синдрома, лихорадка, артралгии, миалгии. Следует подчеркнуть, что сообщения об эффективности лечения D-пеницилламином ПБЦ противоречивы и существенного влияния на продолжительность жизни больных препарат не оказывает.

Циклоспорин А (сандиммун) — мощный селективный иммуносупрессор Т-клеточного звена иммунитета. Назначается в суточной дозе 3-6 мг/кг дважды в сутки перорально или внутривенно в дозе 2-3 мг/кг/сут при резистентности к терапии глюкокортикостероидами.

Колхицин подавляет синтез коллагена и усиливает его разрушение (антифибротическое действие), также улучшает синтетическую функцию печени, обладает противовоспалительным и оказывает иммуносупрессивное действие. Колхицин назначается в дозе 1-1,2 мг в сутки в течение 1,5-2 лет. При лечении колхицином улучшение функционального состояния печени часто не сопровождается уменьшением выраженности клинической симптоматики, регрессией морфологических изменений в печени, увеличением продолжительности жизни больных или устранением необходимости трансплантации печени: колхицин не влияет на исход болезни.

За рубежом считается достаточно эффективным лечение ПБЦ азатиоприном в дозе 50-100 мг/сут. В начале лечения азатиоприн улучшает клинические и лабораторные показатели, однако вызывает серьезные осложнения (гепатотоксичность, панцитопения и др.). Кроме того, у азатиоприна отсутствует положительное влияние на прогноз заболевания, поэтому применение азатиоприна при ПБЦ не оправдано. В то же время методом выбора при лечении ПБЦ является длительное применение преднизолона в дозе 10 мг в сутки в сочетании с азатиоприном в дозе 100 мг в день.

Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению биохимической активности при ПБЦ. Основным побочным эффектом его может быть развитие легочного фиброза, что усугубляет исходно имеющиеся фибротические изменения легких.

ГКС, циклоспорин А, метотрексат, азатиоприн, такролимус, колхицин способны улучшать клинико-лабораторную картину заболевания, а иногда и прогноз, однако частое развитие серьезных побочных эффектов ограничивает их широкое применение (они не должны применяться в виде монотерапии).

У пациентов с ПБЦ индекс польза/риск при использовании УДХК, метотрексата (15 мг/нед) и колхицина (1-1,5 мг/сут) циклами по 5 дней в неделю на протяжении 1-5 лет выше, чем при альтернативном подходе — без лечения, с направлением в конечном итоге на трансплантацию печени.

Для снижения риска развития остеопороза и стабилизации плотности костной ткани позвоночника при лечении ПБЦ кортикостероидами их следует комбинировать с бифосфонатами.

Бифосфонаты — производные дифосфоновой кислоты, ингибируют активность остеокластов, снижают резорбцию костной ткани при остео-порозе. Применяют препараты 1-го поколения (клодронат натрия в виде инфузий 300 мг на 5% растворе глюкозы — первые 5 дней, затем в капсулах по 2 капс. (0,8 г) 3 раза в сутки курсами по 60 дней; алендронат нат-рия — по 10 мг 1 раз в день, длительно, до года, с уменьшением дозы до 5 мг/сут). Препараты 2-го поколения (памидронат) вводят по 15-30 мг в виде инфузий, препараты 3-го поколения — ризедронат — по 5 мг/сут или 35 мг 1 раз в неделю.

Рекомендуется прием жирорастворимых витаминов per os: А — 25 000-50 000 МЕ/сут, 1-3 раза в неделю, короткими курсами (длительное назначение приводит к гепатотоксичности), D — 50 000 МЕ/мл 3 раза в неделю или 100 000 МЕ в/м 1 раз в месяц, К — 5-10 мг/сут, Е — 100 мг 2 раза в сутки (длительное назначение может вызвать пелиоз печени).

Для лечения кожного зуда применяются следующие препараты:

• препараты первого ряда: фенобарбитал (до 5 мг/кг/сут) и рифампицин (300-450 мг/сут), в основе действия которых лежит индукция ферментов микросомального окисления в гепатоцитах. Лечение проводят до достижения эффекта (длительно или курсами) и контролируют с учетом возможного гепатотоксического действия (рифампицин), угнетения центральной нервной системы (фенобарбитал);
• препараты второго ряда: холестирамин (4-16 г/сут), колестипол (5-30 г/сут), связывающие пруритогены в кишечнике, желчные кислоты, не допуская их всасывания в кишечнике (прерывают энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот) и тем самым уменьшая их концентрацию в крови. Принимаются короткими курсами за 1,5-2 часа до или после приема других препаратов, чтобы не уменьшать их абсорбцию в кишечнике. В зависимости от тяжести холестаза зуд уменьшается через 1-4 дня от начала лечения;
• препараты третьего ряда: антагонисты опиоидных рецепторов — налмефен (25-50 мг 2-4 раза в сутки сроком 3-4 недели), налоксон (20 мг в/в или 12,5 мг 3 раза в сутки перорально), налтрексон (4 мг/сут); селективный блокатор серотониновых 5-НТ3-рецепторов — ондансетрон (назначается по 8 мг в/в — 5 дней, затем в таблетках по 4 мг 2 раза в сутки на 4-6 недель), антагонисты Н 1 -рецепторов — терфенадин (60 мг/сут), а также S-аденозил-L-метионин, участвующий в реакциях трансметилирования и трансульфурирования (1,6-2,4 г/сут, 600-800 мг в/в), фозамакс (алендронат) по 10 мг/сут и презомен по 0,6 мг/сут.

Метод экстракорпоральной гемокоррекции — плазмаферез используют при рефрактерном к медикаментозной терапии зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемией и ксантоматозной невропатией. Фототерапия в виде УФО по 9-12 мин ежедневно может уменьшить зуд и пигментацию.

Лечение стеатореи предусматривает диету с низким содержанием жира, обогащенную триглицеридами со средней длиной цепи (60 мл масла/сут), назначают полиферментную терапию (креон 25 000 или 40 000 МЕ по 1 капс. 3-4 раза/сут), заместительную терапию витаминами А и К.

Трансплантация печени увеличивает выживаемость и остается единственным радикальным средством лечения ПБЦ.

Выживаемость после трансплантации печени составляет 92 и 85 % через год и пять лет соответственно. У большинства пациентов признаки поражения печени после операции отсутствуют, однако АМА сохраняются. Первичный билиарный цирроз рецидивирует в течение 3 лет у 15 % пациентов и в течение 10 — у 30 %. При адекватной иммуносупрессивной терапии рецидивы болезни после операции редки.

Прогноз

Прогноз зависит от стадии ПБЦ: при бессимптомном течении продолжительность жизни достигает 15-20 лет и более, средняя продолжительность жизни у больных с клиническими проявлениями — 8 лет. Средняя продолжительность перехода в IV стадию при ПБЦ составляет для больных с I стадией 25 лет, для больных со II стадией 20 лет, для больных с III стадией всего лишь 4 года.

Наиболее важными прогностическими факторами при ПБЦ являются содержание билирубина сыворотки крови и показатели шкалы Мэйо:

• у больных с содержанием билирубина в сыворотке 34,2-102,6 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года;
• при содержании билирубина в сыворотке 102,6-170,1 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 2,1 года;
• у пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 170,1 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.

Литература

1. Бабак О.Я., Колесникова Е.В., Клименко Ю.Н. Новое в этиопатогенезе и фармакотерапии первичного билиарного цирроза печени // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 3(47). — С. 64-74.

2. Дударь Л.В. Первичный билиарный цирроз // Новости медицины и фармации. — 2008. — № 239. — С. 33-36.

3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Холестатические заболевания печени: современные подходы к диагностике и лечению // Новости медицины и фармации. — 2006. — № 5. — С. 25-26.

4. Первичный билиарный цирроз // Заболевания печени и желчевыделительной системы / Вольфганг Герок, Хуберт Е. Блюм. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — С. 64-71.

5. Первичные холестатические заболевания печени у взрослых // Клинические разборы: Внутренние болезни / Под ред. Н.А. Мухина. — М.: Литтерра, 2005. — С. 401-425.

6. Харченко Н.В., Анохіна Г.А. Дієтичне харчування у разі холестатичних уражень печінки // Здоров’я України. — 2011. — № 2. — С. 12-13.

7. Широкова Е.Н., Кузнецова Е.Л., Маевская М.В. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных холестатической формой алкогольной болезни печени и первичным билиарным циррозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 3. — С. 52-59.

8. Corpechot C., Carrat F., Dahr A. et al. The effect of ursodeoxycholic asid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 297-303.

9. Hirschfield G. Novel perspectives on the pathogenesis of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis // EALS Postgraduate course «Cholestatic diseases of the liver and bile ducts». — Berlin, 2011. — P. 3-69.

10. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. Primary biliary cirrhosis // Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — P. 291-308.

11. Poupon R. Primary biliary cirrho-sis // J. Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — P. 745-758.

– хронический прогрессирующий деструктивно-воспалительный процесс аутоиммунного генеза, поражающий внутрипеченочные желчные протоки и приводящий к развитию холестаза и цирроза. Первичный билиарный цирроз печени проявляется слабостью, кожным зудом, болью в правом подреберье, гепатомегалией, ксантелазмами, желтухой. Диагностика включает исследование уровня печеночных ферментов, холестерина, антимитохондриальных антител (АМА), IgM, IgG, морфологическое исследование биоптата печени. Лечение первичного билиарного цирроза печени требует проведения иммуносупрессивной, противовоспалительной, антифибротической терапии, приема желчных кислот.

Общие сведения

В развитии первичного билиарного цирроза печени не исключается пусковая роль бактериальных агентов и гормональных факторов, инициирующих иммунные реакции.

Стадии первичного билиарного цирроза печени

В соответствии с происходящими гистологическими изменениями выделяют 4 стадии первичного билиарного цирроза печени: дуктальную (стадию хронического негнойного деструктивного холангита), дуктуллярную (стадию пролиферации внутрипеченочных протоков и перидуктального фиброза), стадию фиброза стромы и стадию цирроза.

Дуктальная стадия перевичного билиарного цирроза печени протекает с явлениями воспаления и деструкции междольковых и септальных желчных протоков. Микроскопическая картина характеризуется расширением портальных трактов, их инфильтрацией лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами. Поражение ограничено портальными трактами и не распространяется на паренхиму; признаки холестаза отсутствуют.

В дуктуллярной стадии, соответствующей пролиферации холангиол и перидуктальному фиброзу, отмечается распространение лимфоплазмоцитарной инфильтрации в окружающую паренхиму, снижение числа функционирующих внутрипеченочных протоков.

В стадии фиброза стромы на фоне воспаления и инфильтрации печеночной паренхимы отмечается появление соединительнотканных тяжей, соединяющих портальные тракты, прогрессирующая редукция желчных протоков, усиление холестаза. Происходит некроз гепатоцитов, нарастают явления фиброза в портальных трактах.

В четвертой стадии развивается развернутая морфологическая картина цирроза печени.

Симптомы первичного билиарного цирроза печени

Течение первичного билиарного цирроза печени может быть бессимптомным, медленным и быстропрогрессирующим. При бессимптомном течении заболевание обнаруживается на основании изменений лабораторных показателей – повышения активности щелочной фосфатазы, увеличения уровня холестерина, выявления АМА.

Наиболее типичным клиническим проявлением первичного билиарного цирроза печени служит кожный зуд, который предшествует появлению желтушного окрашивания склер и кожи. Кожный зуд может беспокоить в течение нескольких месяцев или лет, поэтому часто пациенты все это время безуспешно лечатся у дерматолога . Беспокоящий зуд приводит к множественным расчесам кожи спины, рук и ног. Желтуха обычно развивается спустя 6 месяцев-1,5 года после начала кожного зуда. У пациентов с первичным билиарным циррозом отмечаются боли в правом подреберье, гепатомегалия (селезенка чаще всего не увеличена).

Гиперхолестеринемия довольно рано приводит к появлению на коже ксантом и ксантелазм . К кожным проявлениям первичного билиарного цирроза печени также относят сосудистые звездочки , «печеночные» ладони, пальмарную эритему. Иногда развиваются кератоконъюнктивит, артралгии , миалгии, парестезии конечностей, периферическая полиневропатия , изменение формы пальцев по типу «барабанных палочек».

В развернутой стадии первичного билиарного цирроза печени появляется субфебрилитет, нарастает желтуха, ухудшение самочувствия, истощение. Прогрессирующий холестаз вызывает диспепсические расстройства – диарею, стеаторею. Осложнениями первичного билиарного цирроза печени могут служить желчнокаменная болезнь , язвы 12-перстной кишки , холангиокарциномы.

В поздней стадии развивается остеопороз , остеомаляция, патологические переломы, геморрагический синдром, варикозное расширение вен пищевода . Гибель пациентов наступает от печеночноклеточной недостаточности, которая может провоцироваться портальной гипертензией, желудочно-кишечными кровотечениями , асицтом .

Диагностика первичного билиарного цирроза печени

Ранними диагностическими критериями первичного билиарного цирроза печени служат изменения биохимических показателей крови. При исследовании печеночных проб отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, уровня билирубина, аминотрансфераз, рост концентрации желчных кислот. Характерно увеличение содержания меди и снижение уровня железа в сыворотке крови. Уже на ранних стадиях определяется гиперлипидемия – увеличение уровня холестерина, фосфолипидов, b-липопротеидов. Определяющее значение имеет выявление титра антимитохондриальных антител выше 1:40, повышение уровня IgM и IgG.

По данным УЗИ печени и МРТ печени внепеченочные желчные протоки не изменены. Для подтверждения первичного билиарного цирроза показано проведение биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата.

Первичный билиарный цирроз печени дифференцируют от заболеваний, протекающих с обструкцией гепетобилиарного тракта и холестазом: стриктурами, опухолями печени, конкрементами, склерозирующим холангитом , аутоиммунным гепатитом , карциномой внутрипеченочных протоков, хроническим вирусным гепатитом С и др. В ряде случаев с целью дифференциальной диагностики прибегают к проведению ультрасонографии желчных путей, гепатобилисцинтиграфии , чрескожной чреспеченочной холангиографии , ретроградной холангиографии .

Лечение первичного билиарного цирроза печени

Терапия первичного билиарного цирроза печени включает назначение иммуносупрессивных, противовоспалительных, антифибротических препаратов, желчных кислот. Диета при первичном билиарном циррозе печени требует достаточного употребления белка, поддержания необходимой калорийности пищи, ограничения жиров.

К препаратам патогенетической терапии относятся глюкокортикостероиды (будесонид), цитостатики (метотрексат), колхицин, циклоспорин А, урсодезоксихолевая кислота. Длительный и комплексный прием препаратов позволяет улучшить биохимические показатели крови, замедлить прогрессирование морфологических изменений, развитие портальной гипертензии и цирроза.

Симптоматическая терапия первичного билиарного цирроза печени включает мероприятия, направленные на уменьшение кожного зуда (УФО , седативные препараты), потери костной массы (прим витамина D, препаратов кальция) и др. При рефрактерных к основной терапии формах первичного билиарного цирроза показана как можно более ранняя трансплантация печени.

Прогноз первичного билиарного цирроза печени

При бессимптомном течении первичного билиарного цирроза печени продолжительность жизни составляет 15-20 и более лет. Прогноз у пациентов с клиническими проявлениями значительно хуже – гибель от печеночной недостаточности наступает примерно в течение 7-8 лет. Значительно отягощает течение первичного билиарного цирроза печени развитие асцита, варикозного расширения вен пищевода, остеомаляции , геморрагического синдрома.

После трансплантации печени вероятность рецидива первичного билиарного цирроза достигает 15-30%.

Билиарный цирроз печени развивается при повреждении или длительной обструкции желчных путей, которые приводят к нарушению выделения желчи, гибели печеночных клеток и прогрессирующему фиброзу. Разделяют на первичный и вторичный.

• Первичный билиарный цирроз - заболевание, характеризующееся хроническим воспалением, фиброзом, облитерацией внутрипеченочных желчных канальцев и хроническим .
• Вторичный билиарный цирроз - заболевание, возникающее в результате длительной обструкции внепеченочных желчных путей и хроническим холестазом.

Несмотря на разные этиологию и патогенез первичного и вторичного билиарного , их клиническая картина во многом похожа.

Первичный билиарный цирроз печени

Заболевание развивается преимущественно у женщин, средний возраст около 40-60 лет. В отличие от вторичного билиарного цирроза, при котором имеет место обструкция внепеченочных желчных протоков, при первичном циррозе развивается постепенная деструкция внутрипеченочных междольковых и септальных желчных протоков, которая сопровождается нарушением желчевыделения, задержкой токсических продуктов в печени, что приводит к серьезному повреждению органа (фиброз, цирроз и развитие печеночной недостаточности).

Этиология и патогенез

Этиология заболевания неясна. Установлено, что заболевание не связано с инфекционными агентами. Определенную роль играют генетические факторы. Заболевание часто носит семейный характер. У больных обнаружено преобладание генотипов HLA-DR3, DR4 или DR2. В патогенезе заболевания ведущее значение имеют аутоиммунные реакции, направленные против антигенов гистосовместимости (HLA) клеток дуктулярного эпителия. У 95% больных обнаруживают в сыворотке крови циркулирующие IgG - антимитохондриальные антитела, у 80-90% больных повышаются уровни IgM и криопротеинов, состоящих из иммунных комплексов, способных активизировать альтернативный путь комплемента. В воротной зоне обнаруживают скопления лимфоцитов, окружающих поврежденные желчные протоки. Эти признаки сходны с выявленными при реакции "трансплантации против хозяина" после пересадки печени и костного мозга. Предполагают, что повреждение желчных протоков начинает реакцию отторжения и обусловлено или модификацией системы HLA, или дефектом популяции клеток-супрессоров.

На основании морфологических признаков выделяют 4 стадии первичного билиарного цирроза:

• Первую стадию обозначают как печеночный деструктивный холангит, который характеризуется разрушением средних и мелких желчных протоков в результате некротизирующего воспалительного процесса, слабым фиброзом и иногда застоем желчи.
• Во вторую стадию воспалительный инфильтрат становится менее выраженным, число желчных протоков уменьшается, развивается пролиферация более мелких желчных канальцев, блокада экскреции желчи и регургитация ее в кровь.
• В третью стадию уменьшается количество междольковых протоков, гибнут гистиоциты, перипортальный фиброз превращается в фиброзную сеть.
• Четвертая стадия характеризуется развитием либо мелко-, либо крупноузлового цирроза. Образующиеся фиброзные септы распространяются от нормальных трактов к центру дольки.

Симптомы

Заболевают преимущественно женщины в возрасте 35-55 лет. Ранними симптомами заболевания являются зуд и утомляемость примерно у 50% больных, у остальных больных жалобы отсутствуют. Через годы присоединяются жалобы на нарастающую слабость, похудание, боли в костях. При физикальном исследовании выявляют желтушное окрашивание с зеленоватым оттенком, часто видны расчесы, на коже век образуются ксантелазмы, на других участках - ксантомы, постепенно темнеют обнаженные части тела (меланоз). Печень выступает на 2,5-4 см из-под реберной дуги. Она плотная, умеренно болезненная, край гладкий, заострен. Спленомегалия выявляется у половины больных и не сочетается с гиперспленизмом.

Нередко у больных развивается синдром мальабсорбции жирорастворимых витаминов Д, А, К. Это приводит к стеаторее, остеопорозу, а затем - остеомаляции, ксерофтальмии и геморрагическому синдрому. Синдром Шёгрена (поражение слюнных и слезных желез) выявляют у 70-90% больных, - у 25%. Среди других заболеваний, с которыми сочетается билиарный цирроз печени, могут быть ревматоидный полиартрит, миастения, инсулинзависимый , поперечный миелит и др. В разгар заболевания печень становится огромной, занимает оба подреберья, развиваются признаки портальной гипертонии.

Асцит бывает редко и только в терминальной стадии. Больные умирают при явлениях , которую могут провоцировать осложнения билиарного цирроза печени: переломы костей, язвенные кровотечения. К поздним осложнениям цирроза печени относится развитие холангиокарциномы.

Течение заболевания длительное. При отсутствии симптомов у 50% больных признаки поражения печени выявляются через 15 лет. Медленное прогрессирование заболевания обеспечивает длительное выживание. Значительное повышение билирубина, особенно на фоне аутоиммунных поражений, и выраженные гистологические изменения ухудшают прогноз.

Диагностика

Первичный билиарный цирроз печени диагностируется в ранней бессимптомной стадии на основании повышения в 3-5 раз уровня сывороточной щелочной фосфатазы. Активность аминотрансферазы и уровень билирубина остаются в пределах нормы. Диагноз подтверждается положительными результатами антимитохондриального теста, который относительно специфичен. По мере прогрессирования заболевания увеличивается содержание билирубина до 300-350 мкмоль/л на поздних стадиях, повышается концентрация желчных кислот и содержание меди в сыворотке крови. Характерны гиперлипидемия, резкое повышение неэстерифицированного холестерина, гипопротромбинемия, изменяется уровень сывороточного липопротеида (липопротеид Х).

Диагноз подтверждается с помощью биопсии печени. При гистологическом исследовании в биоптате выявляют негнойный деструктивный внутрипеченочный холангит на ранних стадиях заболевания и формирование билиарного цирроза - на поздних. Но эти данные неспецифичны. Наиболее информативной является ретроградная эндоскопическая или чрескожная чреспеченочная холангиография, позволяющая оценить состояние внутрипеченочных желчных протоков (стенозирование отдельных внутрипеченочных желчных ходов и расширения новообразованых протоков) и нормальные внепеченочные желчные ходы. С помощью УЗИ выявляют также неизмененные внепеченочные желчные протоки.

Дифференциальный диагноз первичного билиарного цирроза проводят с такими заболеваниями, как обструкция внепеченочных ходов, карцинома внутрипеченочных желчных путей, хронический активный гепатит, холестаз, вызванный медикаментами и др.

Дифференциальную диагностику необходимо проводить главным образом с внепеченочным холестазом, при котором развивается нарушение оттока желчи, вызванное механическими факторами: камнем, аденокарциномой, опухолью головки поджелудочной железы, стенозом сфинктера и опухолью большого дуоденального сосочка, хроническим панкреатитом, - которые могут быть обнаружены с помощью ультразвукового, компьютерного или рентгенологического исследования.

Первичный билиарный цирроз печени отличается от хронического активного гепатита тем, что при нем обнаруживают антимитохондриальные антитела класса М, преобладание IgM, и в биоптате печени превалируют поражения желчных протоков над изменениями паренхимы печени и периферический холестаз. При хроническом активном гепатите выявляют высокую активность аминотрансфераз и антитела к гладкой мускулатуре.

Хронический холестаз, вызванный лекарствами, в отличие от билиарного цирроза, протекает с умеренно выраженной деструкцией междольковых желчных ходов. Антимитохондриальные антитела отсутствуют. Отмена лекарств может привести к обратному развитию болезни.

Лечение

Специфической терапии не существует. Терапия включает назначение иммуносупрессивных, противовоспалительных, антифибротических препаратов, желчных кислот. Диета требует достаточного употребления белка, ограничения жиров и поддержания необходимой калорийности пищи.

Зуд можно лечить холестирамином в дозе 10-12 г/сут (по 1 чайной ложке на стакан воды 3 раза в день) за 40 мин до завтрака, через 40 мин после завтрака и за 40 мин до обеда. Дополнительно назначают витамины А, Д, Е, К преимущественно парентерально. Кортикостероиды используют, но из-за возможного потенциирования ими остеопороза и остеомаляции, сочетающихся с первичным билиарным циррозом, их обычно избегают.

Применяют Д-пеницилламин в дозе от 300-600 до 900 мг/сут в сочетании с витамином В6. Препарат нормализует уровень IgM и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови и улучшает показатели выживаемости. Но Д-пеницилламин обладает серьезными побочными эффектами: угнетением костно-мозгового кроветворения с цитопенией и сепсисом, развитием нефропатии, лихорадки, артралгии, миалгии. При хорошей переносимости поддерживающая доза 150-250 мг/сут.

Азатиоприн может улучшить клинические и лабораторные показатели в начале лечения. Но его клинические испытания показали отсутствие положительного влияния на прогноз и развитие опасных осложнений. Поэтому применение азатиоприна при первичном билиарном циррозе не оправдано.

Первичный билиарный цирроз печени является одним из главных показаний для трансплантации печени, которая может вернуть здоровье больному на несколько лет.

Прогноз

При бессимптомном течении болезни продолжительность жизни составляет 15-20 и более лет. Прогноз у пациентов с клиническими проявлениями хуже - гибель от печеночной недостаточности наступает приблизительно в течение 7-10 лет. Значительно отягощает течение заболевания развитие асцита, варикозного расширения вен пищевода, остеомаляции, геморрагического синдрома. После трансплантации печени вероятность рецидива первичного билиарного цирроза достигает 15-30%.

Вторичный билиарный цирроз печени

Вторичный билиарный цирроз печени развивается при длительном нарушении оттока желчи по крупным внутри- и внепеченочным желчным протокам. Ведущее значение в развитии заболевания имеют , воспалительные и рубцовые сужения желчевыводящих путей, опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны и врожденные пороки развития внепеченочных желчных путей. Внепеченочный холестаз обычно сочетается с бактериальной инфекцией.

Этиология и патогенез

Частичное или полное нарушение оттока желчи из печени возникает вследствие обструкции общего желчного протока или одной из его крупных ветвей. Основными причинами нарушения проходимости общего желчного протока чаще всего выступают послеоперационные стриктуры или камни в желчных протоках, которые сопровождаются . Таким образом, вторичный билиарный цирроз патогенетически связан с желчнокаменной болезнью и операциями на желчных путях (чаще всего холецистэктомия). Длительное течение хронического панкреатита также может приводить к образованию стриктур желчных протоков.

Как правило, пациенты с раком поджелудочной железы или желчевыводящих путей не доживают до развития вторичного билиарного цирроза. Однако в редких случаях при медленном развитии рака головки поджелудочной железы, фатерова сосочка или желчных ходов может возникать механическая обструкция внепеченочных желчных протоков. К редким причинам также относят доброкачественные опухоли и кисту общего желчного протока. У детей заболевание развивается преимущественно на фоне врожденной атрезии желчных путей или муковисцидоза.

Гистологическая картина вторичного билиарного цирроза напоминает таковую при первичном, за исключением отсутствия деструкции междольковых и мелких желчных протоков и накопления желчи в цитоплазме центролобулярных гепатоцитов и в просвете желчных капилляров.

Симптомы

В зависимости от степени обструкции вторичный билиарный цирроз печени может развиться в сроки от 3-12 месяцев до 5 лет. В начальном периоде заболевания преобладает симптоматика первичной патологии, вызвавшей обструкцию желчных протоков. Дальнейшее развитие заболевания сходно с первичным билиарным циррозом.

Заболевание характеризуется симптомами внутрипеченочного холестаза. Наиболее выражены явления и кожного зуда. При нарастании желтухи появляется темная моча и обесцвеченный кал. Часто возникает тошнота, субфебрилитет (стойкое повышение температуры тела до 37-38°C), эпизодическая лихорадка, боль в правом отделе живота, связанные обострением холангита или желчной колики. Характерно прогрессирующее снижение массы тела и астенический синдром (снижение работоспособности, быстрая утомляемость, слабость, сонливость днем, снижение аппетита, подавленное настроение), стеаторея, увеличение печени и селезенки.

В поздней стадии болезни возникает портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Осложнения: развитие печеночных абсцессов и острого гнойного воспаления воротной вены и ее ветвей (пилефлебит).

Диагностика

Вторичный билиарный цирроз печени следует подозревать во всех случаях, когда у больного обнаруживают клинические и лабораторные признаки длительной внепеченочной обструкции желчных путей, особенно если в анамнезе имеются желчнокаменная болезнь, операции на желчных путях, восходящий холангит или боли в правом подреберье. Также важно учитывать особенности течения раннего периода заболевания.

При осмотре больного выявляется типичная желтушность кожи, расчесы, ксантелазмы и ксантомы. Пальпация живота выявляет увеличение селезенки, увеличение печени и ее болезненность. При перкуссии также определяется увеличение печени и селезенки. Измерение температуры тела может выявить ее повышение.

В биохимических пробах крови повышение уровня холестерина, билирубина, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и 5"-нуклеотидазы. У части больных повышены уровни гаммаглобулинов и IgM. Данные общего анализа крови характеризуются анемией, лейкоцитозом, ускорением СОЭ. Данные общего характеризуются интенсивным окрашиванием мочи, наличием желчных пигментов, протеинурией. Для вторичного билиарного цирроза печени, как и для первичного, характерны изменения липидного спектра, в том числе появление аномального липопротеида X.

По результатам УЗИ брюшной полости определяется увеличение печени и селезенки, а также причина обструкции желчевыводящих путей (камень, стриктура, опухоль и т. д.). Окончательно причину обструкции можно выяснить при проведении чрескожной чреспеченочной холангиографии или эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. При необходимости проводят биопсию печени. В поздних стадиях заболевания для выявления портальной гипертензии проводят эндоскопическое обследование желудочно-кишечного тракта (эзофагоскопия, гастроскопия, ректороманоскопия).

Лечение

Главное в лечении и профилактике вторичного билиарного цирроза печени эндоскопическое или хирургическое устранение обструкции желчных путей с целью восстановления проходимости желчных путей и нормализации оттока желчи. Хирургическое вмешательство может включать холедохотомию, холедохостомию, экстракцию камней из желчных протоков, эндоскопическое бужирование стриктур внепеченочных желчных протоков, эндоскопическое стентирование общего желчного протока, баллонную дилатацию и наружное дренирование желчных протоков. Восстановление проходимости желчных путей приводит к заметному улучшению состояния больного и увеличению продолжительности жизни даже при сформировавшемся циррозе.

Если устранить обструкцию желчных путей невозможно (например, при первичном склерозирующем холангите), то для лечения и профилактики рецидивов бактериального холангита назначают антибактериальные препараты. Также назначают прием гепатопротекторов, витаминов группы В и витаминов-антиоксидантов (А, С, Е), селена. Для уменьшения кожного зуда используются антигистаминные средства, транквилизаторы. В поздних стадиях заболевания показана трансплантация печени.

Для предупреждения развития вторичного билиарного цирроза необходима своевременная диагностика и устранение заболеваний, приводящих к нарушению проходимости внепеченочных желчных путей.

Прогноз

Заболевание неизбежно прогрессирует, если обструкция желчных путей остается неустраненной. В поздней стадии заболевания возникают осложнения: пищеводные, желудочные или кишечные кровотечения, тромбоз воротной вены, асцит, гепатоцеллюлярная карцинома, интеркуррентные инфекции. Продолжительность жизни во многом определяется причинами нарушения проходимости желчных протоков и возможностью их устранения. После трансплантации печени возможно развитие рецидива стриктур и цирроза.

Трансплантация печени

Трансплантация печени - метод лечения больных с необратимыми изменениями печени в терминальной стадии. Точно определить время, когда следует проводить операцию, сложно. Больным с молниеносной формой печеночной недостаточности показаниями для трансплантации являются энцефалопатия III или IV стадии, нарушения свертывания крови (протромбиновое время более 20 сек), выраженная гипогликемия.

Пересадка печени показана больным с хроническими заболеваниями печени (цирроз печени, первичный и вторичный билиарный цирроз, злокачественные , врожденная и приобретенная атрезия внутри- и внепеченочных желчных протоков, врожденные нарушения обмена веществ и др.), осложненными асцитом, не поддающимся лечению, энцефалопатией, кровотечением из варикозных вен пищевода, а также спонтанным бактериальным перитонитом и тяжелыми нарушениями синтетической функции печени (коагулопатией, гипоальбуминемией).

Во всех случаях выявляют антитела к митохондриям.

Эпидемиология первичного билиарного цирроза печени

Причины его развития неизвестны, но, по-видимому, в этом играют роль генетические и Иммунологические факторы. Отсутствие конкордантности по первичному билиарному циррозу у однояйцовых близнецов указывает на то, что для развития заболевания у предрасположенных лиц необходимо наличие какого-то пускового фактора. Первичный билиарный цирроз характеризуется хроническим воспалением и разрушением мелких внутрипеченочных желчных протоков, что ведет к хроническому холестазу, циррозу печени и портальной гипертензии. Заболевание встречается во всех этнических и социально-экономических группах; по-видимому, оно связано с антигенами HLA-DR8 и DQB1. Характерны также нарушения клеточного иммунитета, регуляции Т-лимфоцитов, отрицательные результаты кожных проб, снижение количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их секвестрация в портальных трактах.

Причины первичного билиарного цирроза печени

ПБЦ наиболее частая причина хронического холестаза у взрослых. Чаще болеют женщин (95%) в возрасте 35-70 лет, отмечается сменная предрасположенность. Генетическая предрасположенность, возможно, вовлекает хромосому, что, вероятно, играет свою роль. Возможно, имеется наследственная патология иммунной регуляции. Вовлечен аутоиммунный механизм; антитела вырабатываются к антигенам, расположенным на внутренних митохондриальных мембранах, что происходит в >95% случаев. Эти антимитохондриальные антитела (AMAs) представляют собой серологический отличительный признак ПБЦ, они не цитотоксичны и не вовлечены в повреждение желчных протоков.

Т-клетки атакуют мелкие желчные протоки. CD4 и CD8 Т-лимфоциты напрямую атакуют клетки желчного эпителия. Триггер иммунологической атаки на желчные протоки неизвестен. Подверженность чужеродным антигенам, таким как инфекционные (бактериальные или вирусные) или токсические агенты, может быть провоцирующим событием. Эти чужеродные антигены могут быть структурно схожи с эндогенными белками (молекулярная мимикрия); следующая затем иммунологическая реакция может стать аутоиммунной и самовоспроизводящейся. Разрушение и потеря желчных протоков приводят к нарушению формирования желчи и ее секреции (холестазу). Задерживающиеся в клетках токсические вещества, такие как желчные кислоты, затем вызывают дальнейшее повреждение, в частности - гепатоцитов. Хронический холестаз, следовательно, ведет к воспалению печеночной клетки и формированию рубцов в перипортальных областях. При прогрессировании фиброза в цирроз печеночное воспаление постепенно уменьшается.

Аутоиммунный холангит иногда расценивается как отдельное заболевание. Он характеризуется аутоантителами, такими как антинуклеарные антитела (АНФ), антитела к гладкой мускулатуре или и те и другие, и имеет клиническое течение и ответ на лечение, подобные ПБЦ. Тем не менее при аутоиммунном холангите АМА отсутствуют.

Гистологическая картина первичного билиарного цирроза печени

Гистологическая картина первичного билиарного цирроза характеризуется постепенным разрушением междольковых желчных протоков с воспалительной инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками, что приводит к развитию холестаза, исчезновению желчных протоков, портальному фиброзу и, в конечном счете, циррозу печени. Гистологически выделяют четыре стадии заболевания. Однако в связи с тем, что воспаление носит мозаичный характер и при биопсии печени в одном образце ткани могут быть обнаружены участки, соответствующие всем четырем стадиям, оценить эффективность лечения по гистологической картине зачастую сложно.

1. На I стадии наблюдается выраженная деструкция мелких желчных протоков с моноцитарной (преимущественно лимфоцитарной) инфильтрацией. Инфильтраты сосредоточены в области портальных трактов. Могут присутствовать гранулемы.
2. На II стадии воспаление захватывает паренхиму печени за пределами портальных трактов. Большинство желчных протоков разрушено, оставшиеся выглядят аномально. Может наблюдаться диффузный портальный фиброз.
3. На III стадии к гистологической картине II стадии добавляется мостовидный фиброз.
4. IV стадия - конечная, характеризуется наличием выраженного цирроза и отсутствием желчных протоков в портальных трактах.

При хроническом холестазе в печени накапливается медь; ее уровень может превышать уровень при болезни Вильсона.

Симптомы и признаки первичного билиарного цирроза печени

Болеют в основном женщины (90 % случаев) в возрасте 40-60 лет. Спустя 6-24 месяца появляется желтуха. Пациенты жалуются на сонливость, апатию. Характерны своеобразная пигментация кожи, ксантелазмы и ксантомы, расчесы, дефицит жирорастворимых витаминов. В финале появляются асцит, периферические отеки и печеночная энцефалопатия.

При лабораторных исследованиях определяются повышенные уровни щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглутамилтранспептидазы, активность ACT возрастает незначительно; в 98 % случаев выявляют высокие титры антимитохондриальных антител (М2); уровни сывороточных IgM и холестерина обычно повышены.

У 50-60% больных заболевание развивается постепенно; больные жалуются на утомляемость и кожный зуд. Желтуха, как правило, развивается позднее, но у 25% больных является одним из первых симптомов. Также могут наблюдаться потемнение кожи, гирсутизм, снижение аппетита, понос и похудание. Реже первыми симптомами становятся кровотечение из варикозных вен или асцит, или же диагноз ставится в ходе обследования по поводу сопутствующего ДЗСТ, например синдрома Шегрена, системной склеродермии или синдрома CREST, СКВ, тиреоидита, либо при плановом анализе крови. На момент постановки диагноза симптомы имеются лишь у половины больных. Результаты физикального обследования зависят от тяжести заболевания. Возможны гепатомегалия, спленомегалия, сосудистые звездочки, покраснение ладоней, гиперпигментация, гирсутизм и ксантомы. Могут отмечаться осложнения, связанные с нарушениями всасывания.

Первичный билиарный цирроз часто сопровождается почечным канальцевым ацидозом с нарушением закисления мочи после кислотной нагрузки, хотя обычно без клинических проявлений. Отложение меди в почках может привести к нарушению их функции. У женщин отмечается предрасположенность к инфекциям мочевых путей, причина которой не ясна.

Диагностика первичного билиарного цирроза печени

Лабораторные исследования

Биохимический анализ крови . Активность ЩФ, как правило, значительно повышена (в 2-20 раз). Сходным образом повышаются активность 5"-нуклеотидазы и гамма-ГТ. Активность аминотрансфераз несколько увеличена (в 1 - 5 раз). Степень этого увеличения не имеет прогностического значения. Уровень билирубина сыворотки обычно растет по мере прогрессирования заболевания и служит прогностическим фактором. Сывороточный уровень альбумина и ПВ на ранних стадиях заболевания не меняются. Низкий уровень альбумина сыворотки и удлинение ПВ, которое не нормализуется под влиянием витамина К, указывают на позднюю стадию заболевания и являются плохими прогностическими признаками. Уровень липопротеидов сыворотки может быть значительно повышен. На ранних стадиях первичного билиарного цирроза обычно слегка повышены уровни ЛПНП и ЛПОНП и резко повышен уровень ЛПВП. На поздних стадиях значительно повышается уровень ЛПНП, а уровень ЛПВП снижается; при хроническом холестазе выявляют липопротеид X. В отличие от болезни Вильсона уровень церулоплазмина сыворотки не изменен или повышен. Может повышаться уровень ТТГ.

Серологические и иммунологические показатели . Уровень IgM в сыворотке значительно повышен (в 4-5 раз), в то время как уровни IgA и IgG, как правило, в пределах нормы. Отличительным признаком заболевания является наличие антител к митохондриям, которые присутствуют у 99% больных. Их титр обычно высок, и в основном они относятся к классу IgG. Они не подавляют функцию митохондрий и не оказывают влияния на течение заболевания. Высокий титр антител к митохондриям (> 1:40) указывает на первичный билиарный цирроз даже в отсутствие симптомов заболевания и при нормальной активности ЩФ. При биопсии печени у таких больных выявляют характерные для первичного билиарного цирроза изменения. Однако определение антител к митохондриям методом непрямой иммунофлюоресценции недостаточно специфично, поскольку данным методом эти антитела выявляются и при других заболеваниях. Сейчас появились новые, более чувствительные методики выявления антител к митохондриям: РИА, И ФА и иммуноблоттинг. Охарактеризованы специфичные для первичного билиарного цирроза антитела к митохондриям М2. Они взаимодействуют с четырьмя антигенами на внутренней мембране митохондрий, которые представляют собой компоненты пируватдегидрогеназного комплекса - Е2 и белок X. Пируватдегидрогеназный комплекс - один из трех комплексов ферментов цикла Кребса, слабо связанных с внутренней мембраной митохондрий. Два других вида антител к митохондриям, которые обнаруживаются при первичном билиарном циррозе, - антитела к антигенам М4 и М8 - взаимодействуют с антигенами наружной мембраны митохондрий. Антитела к М8 выявляются только при наличии антител к М2; они могут указывать на более быстрое прогрессирование заболевания. Одновременное присутствие антител к М4 и М2 указывает на сочетание первичного билиарного цирроза с врожденной гиперплазией коры надпочечников; антитела к антигену М9 обычно указывают на доброкачественное течение заболевания. Другие антитела к митохондриям встречаются при сифилисе (антитела к М1), побочных эффектах лекарственных средств (антитела к МЗ и Мб), ДЗСТ (антитела к М5) и некоторых формах миокардита (антитела к М7). У некоторых больных обнаруживаются также другие аутоантитела, например антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, антитиреоидные антитела, антитела к ацетилхолиновым рецепторам, антитромбоцитарные антитела и антитела к гистамину и центромерам.

При первичном билиарном циррозе комплемент, по-видимому, находится в постоянно активированном по классическому пути состоянии. Количество циркулирующих Т-лимфоцитов (как CD4, так и CD8) снижено, а регуляция и функция этих клеток нарушена.

Диагностика первичного билиарного цирроза у женщин среднего возраста, жалующихся на зуд, при выявлении в сыворотке повышенной активности ЩФ и наличии антител к митохондриям не вызывает трудностей. Результаты биопсии печени подтверждают диагноз. Однако в атипичных случаях нельзя исключить возможность другой патологии.

Дифференциальный диагноз проводят с желчнокаменной болезнью, опухолями, кистами, обструкцией желчных протоков, вызванной хирургическим вмешательством, саркоидозом, лекарственным холестазом, аутоиммунным гепатитом, алкогольным гепатитом, вирусным гепатитом с признаками холестаза и хроническим активным гепатитом, вызванным иными причинами.

Прогноз первичного билиарного цирроза печени

Описаны случаи нормальной продолжительности жизни больных при наличии симптомов, но минимальном прогрессировании заболевания. При развернутой клинической картине пожилой возраст, повышенный уровень билирубина сыворотки, сниженный уровень альбумина и наличие цирроза являются независимыми прогностическими факторами сниженной продолжительности жизни.

Обычно ПБЦ прогрессирует до терминальной стадии в течение 15-20 лет, хотя уровень прогрессирования варьирует, ПБЦ может не ухудшать качество жизни в течение многих лет. Пациенты, не имеющие симптомов, склонны их демонстрировать через 2-7 лет течения болезни, однако их может не быть 10-15 лет. Как только развиваются симптомы, ожидаемая средняя продолжительности жизни составляет 10 лет.

Предикторы быстрого прогрессирования включают следующие:

• Быстрое ухудшение симптомов.
• Выраженные гистологические изменения.
• Пожилой возраст.
• Наличие отеков.
• Наличие сочетанных аутоиммунных заболеваний.
• Отклонения в значениях билирубина, альбумина, ПВ или MHO.

Когда исчезает зуд, уменьшаются ксантомы, развивается желтуха и снижается сывороточный холестерол, прогноз становится неблагоприятным.

Лечение первичного билиарного цирроза печени

Применение урсодезоксихолевой кислоты (750-1000 мг/сут) улучшает транспорт желчных кислот, нормализует уровни щелочной фосфатазы и билирубина. Для уменьшения зуда используют холестирамин (5-10 г/сут), фенобарбитал, антигистаминные средства. При возникновении желтухи применяют жирорастворимые витамины подкожно. При наличии портальной гипертензии принимают (3-адреноблокаторы и клофелин. Проводят терапию остеопороза и остеопении. Средний срок жизни - 12 лет.

Лечение первичного билиарного цирроза заключается в симптоматической терапии, в медикаментозном лечении, направленном на замедление прогрессирования заболевания, и в трансплантации печени.

Симптоматическое лечение

Зуд при первичном билиарном циррозе причиняет больным больше всего страданий. Причины зуда не ясны. Он может быть связан с отложением желчных кислот или других веществ в коже либо опосредован иммунными механизмами.

1. Холестирамин. Препаратом выбора является холестирамин внутрь. Он связывает желчные кислоты в кишечнике, выводя их из печеночно-кишечного кругооборота и таким образом снижая их содержание в крови. Холестирамин снижает всасывание витаминов A, D, Е и К и может способствовать остеопорозу, остеомаляции и снижению уровня протромбина.
2. Колестипол также эффективен, как и холестирамин, и вызывает те же побочные эффекты, но приятнее на вкус.
3. Рифампицин, мощный индуктор ферментов печени, уменьшает также выраженность зуда. У некоторых больных зуд смягчался также под действием налоксона, налтрексона, циметидина, фенобарбитала, метронидазола и ультрафиолетового излучения.
4. В упорных случаях может помочь плазмаферез.

Гиперлипидемия . Если уровень липидов сыворотки превышает 1800 мг%, могут появиться ксантомы и ксантелазмы. Препаратом выбора в этом случае является холестирамин. Отложения липидов могут уменьшаться также при назначении глюкокортикоидов, фенобарбитала и проведении плазмафереза. Несколько сеансов плазмафереза позволяют устранить симптомы ксантоматозного поражения нервов. Назначение клофибрата для устранения гиперхолестериыемии при первичном билиарном циррозе противопоказано.

Нарушения всасывания и истощение . Для первичного билиарного цирроза характерна стеаторея: за сутки с калом может выделяться до 40 г жира. У таких больных возможны ночной понос, похудание и атрофия мышц. Нарушения всасывания при первичном билиарном циррозе обусловлены целым комплексом причин.

При первичном билиарном циррозе чаще встречается целиакия, что само по себе приводит к нарушениям всасывания.

Поскольку для всасывания триглицеридов со среднецепочечными жирными кислотами не требуется образования мицелл, рекомендуется, чтобы такие триглицериды составляли до 60% жиров в рационе больных.

Больные первичным билиарным циррозом должны регулярно обследоваться с целью выявления дефицита жирорастворимых витаминов. На поздних стадиях с целью профилактики гемералопии назначают витамин А, следя за его сывороточной концентрацией, чтобы избежать передозировки. Иногда для улучшения темновой адаптации назначают внутрь препараты цинка. При первичном билиарном циррозе часто встречается также дефицит витамина Е, однако ею обычно специально не назначают. Для выявления дефицита витамина К и снижения уровня протромбина периодически измеряют ПВ и, в случае необходимости, назначают витамин К внутрь - как правило, этого достаточно для нормализации ПВ.

При печеночной остеодистрофии наблюдаются остеопороз и остеомаляция в сочетании с вторичным гиперпаратиреозом. При первичном билиарном циррозе нарушения всасывания жиров и стеаторея приводят к нарушению всасывания кальция - как за счет нарушения всасывания витамина D, так и за счет потерь кальция с невсосавшимися в кишечнике длинноцепочечными жирными кислотами. При дефиците витамина D его назначают внутрь. Женщинам в постменопаузе для лечения остеопороза назначают препараты кальция в сочетании с витамином D и бисфосфонатами.

Специфическое медикаментозное лечение

Хотя этиология первичного билиарного цирроза не ясна, общепризнано, что это аутоиммунное заболевание. При хроническом холестазе наблюдается отложение меди в паренхиме печени и прогрессирующий фиброз. Таким образом, при лечении первичного билиарного цирроза применяются препараты, которые стимулируют или подавляют иммунный ответ, связывают медь или ингибируют образование коллагена. В контролируемых исследованиях показано, что глюкокортикоиды, циклоспорин, азатиоприн, хлорамбуцил, пеницилламин, триентин и сульфат цинка при первичном билиарном циррозе неэффективны.

• В качестве препарата первого ряда сейчас применяется урсодезоксихолевая кислота. Улучшение гистологической картины менее выражено, но прогрессирование заболевания замедляется. Кроме того, у больных с зудом снижается потребность в холестирамине. Урсодезоксихолевая кислота безопасна, эффективна и хорошо переносится; ее можно применять на протяжении 10 лет без снижения эффективности лечения.
• Метотрексат . У некоторых больных первичным билиарным циррозом назначение внутрь низких доз метотрексата в пульсовом режиме резко улучшает биохимические показатели крови, устраняет утомляемость и зуд. Улучшается и гистологическая картина. В одном исследовании у 15% больных на фоне лечения метотрексатом развился интерстициальный пневмонит. В других исследованиях подобного не отмечено. В настоящее время метотрексат рекомендуется применять только в тех случаях, когда урсодезоксихолевая кислота и колхицин не дают результата и отмечается ухудшение состояния. Как правило, лечение начинают с урсодезоксихолевой кислоты. Если гистологическая картина не улучшается или даже ухудшается через 1 год приема урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с колхицином, дополнительно назначают метотрексат. При таком индивидуализированном подходе с поэтапным назначением комбинированной терапии более чем у 80% больных на стадии до развития цирроза улучшается клиническая картина, нормализуются биохимические показатели функции печени, наблюдается некоторое улучшение гистологической картины.

Трансплантация печени

Трансплантация печени - эффективный метод лечения первичного билиарного цирроза; в большинстве клиник однолетняя и пятилетняя выживаемость составляет 75 и 70% соответственно. Трансплантация печени значительно увеличивает продолжительность жизни, причем при ее проведении в ранние сроки результаты лучше. Больные с циррозом печени должны быть направлены в трансплантационные центры и внесены в лист ожидания. Оценка клинических показателей позволяет определить, насколько срочно требуется трансплантация. Рецидивы первичного билиарного цирроза в пересаженной печени редки.