внутриутробная и постнатальная задержка роста;
комплекс дисморфических нарушений, особенно аномалий лица, дистальных отделов;
конечностей и половых органов;
врожденные пороки развития внутренних органов, чаще всего - множественные;
нарушения умственного развития.
Хотя присутствие любой из этих четырех групп признаков не считают обязательным при том или ином синдроме, умственная отсталость - одно из наиболее типичных нарушений хромосомных болезней.
Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21):
Наиболее распространенное хромосомное заболевание. Популяционная частота составляет 1:600-700 новорожденных. Это первый синдром, хромосомная этиология которого была установлена Ж.
Леженом и соавт. в 1959 г. Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Основную долю (до 95%) составляют случаи полной трисомии 21, возникающие вследствие нерасхождения хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения в генетические формы болезни составляет 85-90%, а отцовского - только 10-15%. Примерно 75% нарушений возникают в первом делении мейоза у матери и только 25% - во втором. Около 2% детей с синдромом Дауна имеют мозаичные формы трисомии 21 (47,+21/46). Примерно 3-4% больных имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентрическими хромосомами (D/21 и G/21). Около одной четверти транслокационных форм наследуются от родителей-носителей, тогда как три четверти их возникают de novo.
Основные клинические признаки синдрома: типичное плоское лицо, брахицефалия, аномалии глаз (монголоидный разрез глаз, эпикант, пятна Брушфильда, ранняя катаракта, миопия), открытый рот, аномалии зубов, короткий нос, плоская переносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех пальцевая ладонная складка, широкий промежуток между I и II пальцами стопы.
Из пороков внутренних органов часто отмечают врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток) и ЖКТ, которые в значительной степени определяют продолжительность жизни пациентов с синдромом Дауна. Большинство больных страдают умеренной или тяжелой степенью умственной отсталости. Более мягкие фенотипические признаки характерны для пациентов с мозаичными формами синдрома.
Синдром Патау (трисомия хромосомы 13):
Хромосомная этиология заболевания впервые была описана К. Патау в 1960 г. Популяционная частота варьирует в диапазоне 1:7800-14 000. Заболевание возникает преимущественно вследствие трисомии хромосомы 13, как правило, материнского происхождения. Кроме того, развитие синдрома может быть связано с транслокационными вариантами (робертсоновские транслокации), мозаичными формами, дополнительной кольцевой хромосомой 13 и изохромосомами.
Клинически синдром Патау характеризуется микроцефалией, расщелинами верхней губы и нёба, низко посаженными деформированными ушными раковинами, микрогенией, гипотелоризмом, дисплазией сетчатки, полидактилией, поперечной ладонной складкой и множественными пороками внутренних органов: врожденными пороками сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенным поворотом кишечника, поликистозом почек и удвоением мочеточника.
Обнаруживают крипторхизм, гипоплазию наружных половых органов, удвоение матки и влагалища. Для детей характерна глубокая идиотия. Продолжительность жизни, как правило, составляет 2-3 мес и редко достигает одного года.
Синдром Эдвардса (трисомия хромосомы 18):
Впервые описан Эдвардсом в 1960 г. Популяционная частота составляет 1:6000-8000 случаев. Второе по распространенности после синдрома Дауна хромосомное заболевание. Большинство случаев (90%) связано с полной формой хромосомы 18, возникающей вследствие ошибок первого деления мейоза у матери. Транслокационные варианты регистрируют крайне редко. Критический регион, ответственный за формирование основных клинических признаков синдрома, - сегмент 18q11.
Новорожденные с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела. Основные диагностические признаки заболевания: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные уши аномальной формы, микрогнатия, микростомия и скошенный подбородок.
Возможны аномалии развития конечностей, отсутствие дистальной складки на мизинце и гипоплазия ногтей. Из пороков внутренних органов характерными считают комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек и крипторхизм. Отмечают задержку психомоторного развития, идиотию, имбецильность. Продолжительность жизни обычно не превышает одного года.
Трисомии по хромосомам 8, 9 и 14 среди новорожденных регистрируют редко. Описаны единичные случаи некоторых трисомий.
Синдром трисомии по хромосоме 8:
Впервые описан в 1962 г. Редкое заболевание, частота которого в популяции составляет 1:50 000. Возникает в результате хромосомного нерасхождения в соматических клетках на ранних стадиях развития. Трисомия 8 гаметического происхождения характеризуется, как было отмечено выше, ранней эмбриолетальностью. У новорожденных обнаруживают как полные, так и мозаичные формы трисомии, при этом корреляция между распространенностью анеуплоидного клона и тяжестью заболевания обычно отсутствует.
Основные диагностические признаки синдрома: макроцефалия, микрогнатия, массивный выступающий лоб, широкая спинка носа и большие оттопыренные уши. Среди аномалий скелета обнаруживают добавочные ребра и позвонки, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделе позво ночника, аплазию и гипоплазию надколенника, а также короткую шею. Отмечают множественные контрактуры суставов, клинодактилию и камптодактилию. Среди пороков внутренних органов распространены аномалии мочеполовой (гидронефроз) и сердечно-сосудистой системы (дефекты перегородок и крупных сосудов). У больных отмечают задержку психомоторного и речевого развития. Интеллект обычно снижен.
Синдром трисомии по хромосоме 14. Впервые описан в 1975 г. В основном представлен мозаичными формами и робертсоновскими транслокациями 14/14. Основные диагностические признаки: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающий лоб, короткий бульбообразный нос, высокое нёбо, микроретрогнатия, низко посаженные ушные раковины, короткая шея, узкая и деформированная грудная клетка, крипторхизм, гипогонадизм. Характерны пороки сердечно-сосудистой системы и почек. Нередко развиваются бронхиальная астма и дерматозы.
Анеуплоидии по половым хромосомам, как правило, характеризуются более мягкими клиническими симптомами по сравнению с дисбалансом числа аутосом. У человека они представлены моносомией по хромосоме Х и различными вариантами полисомий по половым хромосомам.
Синдром Шерешевского-Тернера обусловлен моносомией по хромосоме Х. Это единственный вариант моносомии, совместимый с живорождением и постнатальным развитием организма. Кроме моносомии, этот синдром может развиваться при делециях длинного и короткого плеч хромосомы Х, изохромосомах и кольцевых хромосомах Х. В большинстве случаев (80-85%) единственная хромосома X имеет материнское происхождение. Распространены мозаичные формы заболевания с присутствием в организме клеток с нормальным хромосомным набором.
Популяционная частота синдрома составляет 1:3000-5000 новорожденных. Клинические признаки заболевания: нанизм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов, снижение зрения и слуха, отсутствие вторичных половых признаков. У больных отмечают первичную аменорею и бесплодие. Часто регистрируют врожденные пороки сердца и почек. Интеллектуальное развитие обычно соответствует норме.
Синдром трипло-Х формируется при носительстве кариотипа 47,ХХХ. Частота заболевания составляет один случай на 1000 новорожденных девочек. Как правило, женщины с таким хромосомным набором в полной или мозаичной форме имеют нормальное физическое и интеллектуальное развитие, что в значительной степени обусловлено инактивацией двух дополнительных хромосом Х. У женщин могут отсутствовать отклонения полового развития, но существует повышенный риск возникновения спонтанных абортов вследствие формирования анеуплоидных гамет. Лишь у некоторых пациенток отмечают нарушения репродуктивной функции в виде вторичной аменореи, дисменореи и ранней менопаузы.
С дальнейшим увеличением числа хромосом Х в кариотипе отклонения от нормы нарастают. У женщин с тетра- и пентасомией по хромосоме Х присутствуют черепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Способность к деторождению может сохраняться, но вследствие формирования анеуплоидных гамет возникает повышенный риск рождения детей с нарушениями числа хромосом Х.
Синдром Клайнфелтера:
Синдром Клайнфелтера объединяет присутствие в кариотипе не менее двух хромосом Х и не менее одной хромосомы Y. Цитогенетические формы представлены следующими вариантами: 47,XXY; 48,XXYY; 48,XXXY и 49,XXXXY. Наиболее распространенным считают кариотип 47,XXY, обнаруживаемый с частотой один случай на 1000 новорожденных мальчиков. Особенности клинической картины заболевания во многом связаны с появлением дополнительной хромосомы Х в кариотипе организма мужского пола.Такой дисбаланс манифестирует в период полового созревания и выражается в недоразвитии половых органов (гипогонадизм и гипогенитализм, дегенерация герминативного эпителия, гиалиноз семенных канатиков) и отсутствии вторичных половых признаков. Для больных с синдромом Клайнфелтера характерна азооспермия или олигоспермия. Из других клинических признаков необходимо отметить высокий рост, телосложение по женскому типу, гинекомастию, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Интеллект, как правило, снижен.
Синдром дисомии по хромосоме Y (47,XYY) регистрируют с частотой один случай на 1000 новорожденных мальчиков. Большинство носителей такого хромосомного набора имеют незначительные отклонения от нормального физического и интеллектуального развития. Обычно это индивидуумы с высоким ростом. Заметных нарушений полового развития и репродуктивной функции нет. У пациентов отмечают дефицит внимания, гиперреактивность и импульсивность.
Особую группу заболеваний, связанных со структурными изменениями в генетическом материалеʼʼ составляют хромосомные болезни, условно относящиеся к категории наследственных. Дело в том, что в подавляющем большинстве случаев хромосомные болезни не передаются потомству, поскольку их носители чаще всего бывают бесплодными.
Хромосомные болезни обусловлены геномнымиили хромосомными мутациями, произошедшими в гамете одного из родителей, или в зиготе, сформированной гаметами с нормальным набором хромосом. В первом случае все клетки будущего ребенка будут содержать аномальный хромосомный набор (полная форма хромосомной болезни), во втором – развивается мозаичный организм, лишь часть клеток которого с аномальным набором хромосом (мозаичная форма болезни). Степень выраженности патологических признаков при мозаичной форме болезни слабее, нежели при полной.
Фенотипическую основу хромосомных болезней составляют нарушения раннего эмбриогенеза, вследствие чего болезнь всегда характеризуется множественными пороками развития.
Частота хромосомных нарушений достаточно высока: из каждой 1000 живорожденных младенцев 3-4 имеют хромосомные болезни, у мертворожденных детей они составляют 6%; дисбалансом хромосом обусловлено около 40% спонтанных абортов (Н.П.Бочков, 1984). Количество вариантов хромосомных болезней не столь велико, как можно было бы ожидать теоретически. Дисбаланс, затрагивающий все пары хромосом, вызывает настолько значительные нарушения в организме, что они, как правило, оказываются несовместимыми с жизнью уже на ранних или более поздних этапах эмбриогенеза. Так, моноплоидия не обнаружена ни у новорожденных, ни у абортусов. Описаны редкие случаи триплаидии и тетраплоидии у абортусов и у живорожденных, которые, однако, погибали в первые дни жизни. Чаще встречаются изменения числа или структуры отдельных хромосом. Недостаток генетического материала вызывает более значительные дефекты, чем избыток. Полные моносомии, к примеру, по аутосомам практически не обнаружены. По-видимому такой дисбаланс вызывает летальный исход уже в гаметогенезе или на стадии зиготы и ранней бластулы.
Основа для развития хромосомных болезней, связанных с изменением числа хромосом формируется в гаметогенезе, во время первого или второго мейотических делений или в период дробления оплодотворенной яйцеклетки, чаще всего в результате нерасхождения хромосом. При этом одна из гамет вместо одинарного набора хромосом содержит крайне редко – диплоидный набор всех хромосом, или 2 хромосомы какой-либо из пар хромосом, вторая гамета не содержит ни одной такой хромосомы. При оплодотворении аномальной яйцеклетки сперматозоидом с нормальным набором хромосом или нормальной яйцеклетки аномальным сперматозоидом, реже при сочетании двух гамет, содержащих измененное число хромосом, создают предпосылки для развития хромосомной болезни.
Вероятность такого рода нарушений, а, следовательно, и рождения детей с хромосомными болезнями, нарастает с возрастом родителей, особенно матери. Так, частота нерасхождения 21-ой пары хромосом в 1-м мейотическом делении составляет 80% всех его случаев, из них в 66,2% – у матери и в 13,8% – у отца; суммарный риск иметь ребенка с трисомией по 13-ой, 18-ой, 21-ой хромосоме для женщины в возрасте 45 лет и старше в 60 раз выше риска для женщины 19-24 лет (Н.П. Бочков и др.
Размещено на реф.рф
1984).
Самой частой хромосомной болезнью является болезнь Дауна. Кариотип больных в 94% состоит из 47 хромосом за счёт трисомии по 21 хромосоме. Примерно в 4% случаев отмечается транслокация лишней 21-ой хромосомы в 14-ю или 22-ю, общее число хромосом равно 46. Болезнь характеризуется резкой задержкой и нарушением физического и психического развития ребенка. Такие дети низкорослы, поздно начинают ходить, говорить. Бросаются в глаза внешний вид ребенка (характерная форма головы со скошенным затылком, широкая, глубоко запавшая переносица, монголоидный разрез глаз, открытый рот, неправильный рост зубов, макроглоссия, мышечная гипотония с разболтанностью суставов, брахидактилия, особенно мизинца, поперечная складка на ладони и др.) и выраженная умственная отсталость, иногда до полной идиотии. Нарушения отмечаются во всех системах и органах. Особенно часты пороки развития нервной (в 67%), сердечно-сосудистой (64,7%) системы. Как правило, изменены реакции гуморального и клеточного иммунитета͵ страдает система репарации поврежденной ДНК. С этим связана повышенная восприимчивость к инфекции, более высокий процент развития злокачественных новообразований, в особенности лейкозов. В большинстве случаев больные бесплодны. При этом, встречаются случаи рождения больной женщиной детей, часть из них страдают той же болезнью.
Второй по частоте (1:5000-7000 родов) патологией обусловленной изменением числа аутосом, является синдром Патау (трисомия 13). Синдром характеризуется тяжелыми пороками головного мозга и лица (дефекты строения костей мозгового и лицевого черепа, головного мозга, глаз; микроцефалия, расщелина верхней губы и неба), полидактилией (чаще – гексодактилия), дефектами перегородок сердца, незавешенным поворотом кишечника, поликистозом почек, пороками развития других органов. 90% детей родившихся с этой патологией, погибают в течение 1-го года жизни.
Третье место (1:7000 рождений) среди полисемии аутосом занимает трисомия 18 (синдром Эдвардса). Основные клинические проявления болезни: многочисленные пороки костной системы (патология строения лицевой части черепа: микрогнатия, эпикант, птоз, гипертелоризм) сердечно-сосудистой (дефекты межжелудочковой перегородки, пороки клапанов легочной артерии, аорты), гипоплазия ногтей, подковообразная почка, крипторхизм у мальчиков. 90% больных погибает на первом году жизни.
Намного чаще встречаются хромосомные болезни, связанные с нерасхождением половых хромосом. Известные варианты гоносомных полисомий приведены в таблице.
Типы гоносомных полисомий, обнаруженных у новорожденных
(по Н.П.Бочкову, А.Ф. Захарову, В.И.Иванову, 1984)
Как следует из таблицы, подавляющее число полисимий по половым хромосомам приходится на трисомии XXX, XXV, XVV.
При трисомии по Х-хромосоме (ʼʼсверхженщинаʼʼ) клинические признаки болезни нередко отсутствуют или минимальны. Болезнь диагносцируется по обнаружению вместо одного двух телец Барра и по кариотипу 47,XXX. В других случаях у больных отмечается гипоплазия яичников, матки, бесплодие, различные степени умственной неполноценности. Увеличение в кариотипе числа Х-хромосом увеличивает проявление умственной отсталости. Такие женщины чаще, чем в общей популяции страдают шизофренией.
Варианты полисомий с участием У-хромосом более многочислены и многообразны. Наиболее частый из них – синдром Клайнфельтера – обусловлен увеличением общего числа хромосом до 47 за счёт Х-хромосомы. Больной мужчина (наличие У-хромосомы доминирует при любом количестве Х-хромосом) отличается высоким ростом, женским типом строения скелета͵ инертностью и умственной отсталостью. Генетический дисбаланс обычно начинает проявляться в период полового созревания, недоразвитием мужских половых признаков. Яички уменьшены в размерах, наблюдается аспермия или олигоспермия, часто гинекомастия. Надежным диагностическим признаком синдрома служит обнаружение в клетках мужского организма полового хроматина. Синдром сверхклайн-фельтера (ХХХУ, два тельца Барра), характеризуется большей выраженностью названных признаков, умственная несостоятельность достигает степени идиотии.
Обладатель кариотипа 47, ХУУ – ʼʼсупер мужчинаʼʼ отличается импульсивным поведением с выраженными элементами агрессивности. Большое число таких индивидов выявляется среди заключенных.
Гоносомная моносомия встречается намного реже, чем полисомия, и ограничивается лишь моносомией Х (синдром Шерешевского-Тернера). Кариотип состоит из 45 хромосом, половой хроматин отсутствует. Больные (женщины) отличаются низким ростом, короткой шеей, шейными боковыми кожными складками. Характерны лимфатический отек стоп, слабое развитие половых признаков, отсутствие гонад, гипоплазия матки и фолопиевых труб, первичная аменорея. Такие женщины бесплодны. Умственная способность, как правило, не страдает.
Случаев моносомии У не выявлено. По-видимому отсутствие Х-хро-мосомы несовместимо с жизнью и особи типа ʼʼОУʼʼ гибнут на ранних этапах эмбриогенеза.
Хромосомные болезни, обусловленные структурными изменениями хромосом, встречаются реже и, как правило, приводят к более тяжелым последствиям: спонтанным абортам, недоношенности, мертворождению, ранней детской смертности.
Хромосомные болезни - понятие и виды. Классификация и особенности категории "Хромосомные болезни" 2017, 2018.
Опорный конспект лекции № 7 ДНК-полимераза по принципу комплементарности синтезирует фрагмент ДНК на месте разрушенного. На них дополнительно воздействовать видимым светом. Оказалось, что под действием ультрафиолета в молекуле ДНК... .
Генные болезни, механизмы их возникновения. Примеры. Понятие о наследственных, врожденных и семейных болезнях. Примеры. Наследственные болезни – это заболевания, причиной которых является нарушение генотипа (синдром Дауна, синдром... .
Эта группа заболеваний обусловлена изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе. Наблюдается дисбаланс наследственного материала, который ведёт к нарушению развития организма. Основную часть хромосомных болезней составляют анэуплоидии.... .
1) Болезни: обусловленные числовыми аномалиями половых (Х и У) хромосом (болезни Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера). 2) Болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса). 3) Болезни, обусловленные увеличением кратности полного... .
Основная категория хромосомных болезней человека представлена анеуплодией. Она является следствием неправильного расхождения тех или иных хромосом во время мейоза при гаметогенезе одного из родителей. Наиболее часто встречаются анеуплоидии в виде трисомии, при... .
Наследственные болезни человека В 90-х годах XX в. предложена рабочая классификация наследственных болезней человека, включающая: 1) синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные болезни); 2) болезни, вызванные мутацией отдельного гена... .
Особую группу заболеваний, связанных со структурными изменениями в генетическом материале, составляют хромосомные болезни, условно относящиеся к категории наследственных. Дело в том, что в подавляющем большинстве случаев хромосомные болезни не передаются потомству, поскольку их носители чаще всего бывают бесплодными.
Хромосомные болезни обусловлены геномными или хромосомными мутациями, произошедшими в гамете одного из родителей, или в зиготе, сформированной гаметами с нормальным набором хромосом. В первом случае все клетки будущего ребенка будут содержать аномальный хромосомный набор (полная форма хромосомной болезни), во втором - развивается мозаичный организм, лишь часть клеток которого с аномальным набором хромосом (мозаичная форма болезни). Степень выраженности патологических признаков при мозаичной форме болезни слабее, нежели при полной.
Фенотипическую основу хромосомных болезней составляют нарушения раннего эмбриогенеза, вследствие чего болезнь всегда характеризуется множественными пороками развития.
Частота хромосомных нарушений достаточно высока: из каждой 1000 живорожденных младенцев 3-4 имеют хромосомные болезни, у мертворожденных детей они составляют 6%; дисбалансом хромосом обусловлено около 40% спонтанных абортов (Н.П.Бочков, 1984). Дисбаланс, затрагивающий все пары хромосом, вызывает настолько значительные нарушения в организме, что они, как правило, оказываются несовместимыми с жизнью уже на ранних или более поздних этапах эмбриогенеза. Чаще встречаются изменения числа или структуры отдельных хромосом. Недостаток генетического материала вызывает более значительные дефекты, чем избыток. Полные моносомии, например, по аутосомам практически не обнаружены. По-видимому такой дисбаланс вызывает летальный исход уже в гаметогенезе или на стадии зиготы и ранней бластулы.
Основа для развития хромосомных болезней, связанных с изменением числа хромосом, формируется в гаметогенезе, во время первого или второго мейотических делений или в период дробления оплодотворенной яйцеклетки, чаще всего в результате нерасхождения хромосом. При оплодотворении аномальной яйцеклетки сперматозоидом с нормальным набором хромосом или нормальной яйцеклетки аномальным сперматозоидом, реже при сочетании двух гамет, содержащих измененное число хромосом, создаются предпосылки для развития хромосомной болезни.
Вероятность такого рода нарушений, а, следовательно, и рождения детей с хромосомными болезнями, нарастает с возрастом родителей, особенно матери.
Самой частой хромосомной болезнью является болезнь Дауна. Кариотип больных в 94% состоит из 47 хромосом за счет трисомии по 21 хромосоме. Примерно в 4% случаев отмечается транслокация лишней 21-ой хромосомы в 14-ю или 22-ю, общее число хромосом равно 46. Болезнь характеризуется резкой задержкой и нарушением физического и психического развития ребенка. Такие дети низкорослы, поздно начинают ходить, говорить. Бросаются в глаза внешний вид ребенка (характерная форма головы со скошенным затылком, широкая, глубоко запавшая переносица, монголоидный разрез глаз, открытый рот, неправильный рост зубов, макроглоссия, мышечная гипотония с разболтанностью суставов, особенно мизинца, брахидактилия, поперечная складка на ладони и др.) и выраженная умственная отсталость, иногда до полной идиотии. Нарушения отмечаются во всех системах и органах. Особенно часты пороки развития нервной (в 67%), сердечно-сосудистой (64,7%) систем. Как правило, изменены реакции гуморального и клеточного иммунитета, страдает система репарации поврежденной ДНК. С этим связана повышенная восприимчивость к инфекции, более высокий процент развития злокачественных новообразований, в особенности лейкозов. В большинстве случаев больные бесплодны. Однако, встречаются случаи рождения больной женщиной детей, часть из них страдают той же болезнью.
Второй по частоте (1:5000-7000 родов) патологией, обусловленной изменением числа аутосом, является синдром Патау (трисомия 13). Синдром характеризуется тяжелыми пороками головного мозга и лица (дефекты строения костей мозгового и лицевого черепа, головного мозга, глаз; микроцефалия, расщелина верхней губы и неба), полидактилией (чаще - гексодактилия), дефектами перегородок сердца, незавершенным поворотом кишечника, поликистозом почек, пороками развития других органов. 90% детей, родившихся с этой патологией, погибают в течение 1-го года жизни.
Третье место (1:7000 рождений) среди полисомии аутосом занимает трисомия 18 (синдром Эдвардса). Основные клинические проявления болезни: многочисленные пороки костной системы (патология строения лицевой части черепа: микрогнатия, эпикант, птоз, гипертелоризм), сердечно-сосудистой (дефекты межжелудочковой перегородки, пороки клапанов легочной артерии, аорты), гипоплазия ногтей, подковообразная почка, крипторхизм у мальчиков. 90% больных погибает на первом году жизни.
Намного чаще встречаются хромосомные болезни, связанные с нерасхождением половых хромосом. Известные варианты гоносомных полисомий приведены в таблице 6.
Таблица 6
Типы гоносомных полисомий, обнаруженных у новорожденных (по Н.П.Бочкову, А.Ф. Захарову, В.И.Иванову, 1984)
Как следует из таблицы, подавляющее число полисомий по половым хромосомам приходится на трисомии XXX, XXY, XYY.
При трисомии по Х-хромосоме («сверхженщина») клинические признаки болезни нередко отсутствуют или минимальны. Болезнь диагностируется по обнаружению вместо одного двух телец Барра и по кариотипу 47,ХХХ. В других случаях у больных отмечается гипоплазия яичников, матки, бесплодие, различные степени умственной неполноценности. Увеличение в кариотипе числа Х-хромосом увеличивает проявление умственной отсталости. Такие женщины чаще, чем в общей популяции страдают шизофренией.
Варианты полисомий с участием Y-хромосом более многочислены и многообразны. Наиболее частый из них - синдром Клайнфельтера - обусловлен увеличением общего числа хромосом до 47 за счет Х-хромосомы. Больной мужчина (наличие Y-хромосомы доминирует при любом количестве X-хромосом) отличается высоким ростом, женским типом строения скелета, инертностью и умственной отсталостью. Генетический дисбаланс обычно начинает проявляться в период полового созревания недоразвитием мужских половых признаков. Яички уменьшены в размерах, наблюдается аспермия или олигоспермия, часто гинекомастия. Надежным диагностическим признаком синдрома служит обнаружение в клетках мужского организма полового хроматина. Синдром сверхклайнфельтера (XXXY, два тельца Барра) характеризуется большей выраженностью названных признаков, умственная несостоятельность достигает степени идиотии.
Обладатель кариотипа 47, XYY - «супермужчина» отличается импульсивным поведением с выраженными элементами агрессивности. Большое число таких индивидов выявляется среди заключенных.
Гоносомная моносомия встречается намного реже, чем полисомия, и ограничивается лишь моносомией X (синдром Шерешевского-Тернера). Карио-тип состоит из 45 хромосом, половой хроматин отсутствует. Больные (женщины) отличаются низким ростом, короткой шеей, шейными боковыми кожными складками. Характерны лимфатический отек стоп, слабое развитие половых признаков, отсутствие гонад, гипоплазия матки и фалопиевых труб, первичная аменорея. Такие женщины бесплодны. Умственная способность, как правило, не страдает.
Случаев моносомии V не выявлено. По-видимому, отсутствие Х-хро-мосомы несовместимо с жизнью и особи типа «OV» гибнут на ранних этапах эмбриогенеза.
Хромосомные болезни, обусловленные структурными изменениями хромосом, встречаются реже и, как правило, приводят к более тяжелым последствиям: спонтанным абортам, недоношенности, мертворождению, ранней детской смертности.
Хромосомные болезни
Wikimedia Foundation . 2010 .
Смотреть что такое "Хромосомные болезни" в других словарях:
Наследственные заболевания, обусловленные изменениями числа или конфигурации хромосом, чаще отсутствием в кариотипе одной хромосомы из какой либо пары гомологов (моносомия) или наличием добавочной 3 й хромосомы к паре гомологов (напр., Дауна… … Большой Энциклопедический словарь
Хромосомные болезни - наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом. Частота среди новорожденных около 1%. Многие изменения хромосом несовместимы с жизнью и являются частой причиной спонтанных абортов и мертворождений. При… … Физическая Антропология. Иллюстрированный толковый словарь.
Наследственные заболевания, обусловленные изменениями числа или конфигурации хромосом, чаще отсутствием в кариотипе одной хромосомы из какой либо пары гомологов (моносомия) или наличием добавочной 3 й хромосомы к паре гомологов (например, Дауна… … Энциклопедический словарь
Наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом (См. Хромосомы). Частота Х. б. среди новорождённых детей около 1%. Многие изменения хромосом несовместимы с жизнью и являются частой причиной спонтанных… … Большая советская энциклопедия
Наследств. заболевания, обусловленные изменениями числа или конфигурации хромосом, чаще отсутствием в кариотипе одной хромосомы из к. л. пары гомологов (моносомия) или наличием добавочной 3 й хромосомы к паре гомологов (напр., Дауна болезнь) … Естествознание. Энциклопедический словарь
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ - наследственные заболевания, обусловленные изменениями числа или конфигурации хромосом, чаще отсутствием в кариотипе одной хромосомы из какой л. пары гомологов (моносомия) или наличием добавочной 3 й хромосомы в паре гомологов (напр., Дауна… … Психомоторика: cловарь-справочник
БОЛЕЗНИ ХРОМОСОМНЫЕ - мед. Хромосомные болезни большая группа заболеваний (более 300 синдромов), вызванных аномалиями в количестве или структуре хромосом. Патологические изменения при хромосомных болезнях включают дупликации, делеции и транслокации генетического… … Справочник по болезням
К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не… … Википедия
Болезни хромосомные - * хваробы храмасомныя * chromosomal diseases болезни, обусловленные числовыми и структурными нарушениями кариотипа …
Болезни наследственные - * хваробы спадчынныя * hereditary diseases 1. Разнообразные наследственные нарушения морфологии (формы и строения) и жизненных функций организмов. Болезни, связанные с изменениями наследственного материала мутациями (генные, хромосомные,… … Генетика. Энциклопедический словарь
Книги
- Заболевания нервной системы у детей. Том 2 , В двухтомном издании систематизированы сведения о неонатальной неврологии в пренатальном, интранатальном и постнатальном периодах. Подробно освещены хромосомные болезни, мальформации нервной… Категория: Неврология. Нервная система Издатель:
Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней. Они занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. По данным цитогенетических исследований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной патологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов.
Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Такие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни развития), что клинически проявляется как задержка или выпадение менструального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие варианты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным развитием и ведут к хромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979).
Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет , в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы . Все хромосомные болезни могут быть разделены на три большие группы: 1) связанные с нарушением плоидности; 2) обусловленные нарушением числа хромосом; 3) связанные с изменением структуры хромосом .
Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, представлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются преимущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми пороками развития, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).
Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдельных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (одной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встречаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам набора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов.
Следует, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой частотой (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Причина гибели зародышей с моносомией X в одном случае и живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд гипотез, объясняющих этот факт, одна из которых связывает повышенную гибель Х-моносомных зародышей с более высокой вероятностью проявления рецессивных летальных генов на единственной Х-хромосоме.
Целые трисомии у живорожденных встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосомам. Наибольшая частота хромосомных нарушений - до 70% отмечается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встречаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР (множественными врожденными пороками развития).
Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родителей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлеченных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практически по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы.
Фенотипические проявления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагментов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьировать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хромосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом.
1. Ссиндром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые описан в 1960 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев у матери), транслокационный вариант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные формы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.
Больные имеют тяжелые аномалии строения: расщепление мягкого и твердого неба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз, неправильно сформированные низко посаженные уши, деформированные кости рук и стопы, многочисленные нарушения со стороны внутренних органов, например отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов). Глубокая идиотия. Продолжительность жизни детей меньше года, чаще 2-3 месяца. Популяционная частота 1 на 7800.
2. Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18) . Описан в 1960 году. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сегмент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено. Больные имеют узкий лоб и широкий выступающий затылок, очень низко расположенные деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти, широкие и короткие пальцы рук. Из
внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почек и пр.. Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность . Продолжительность жизни до года - 2-3 месяца. Популяционная частота 1 на 6500.
4. 
Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Популяционная частота 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около Рис. 15. С. Дауна (6) вверху (8) внизу
5.
95% случаев представлены простой трисомией 21 хромосомы, в результате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение. Несмотря на интенсивное изучение синдрома причины нерасхождения хромосом до настоящего времени не ясны. Этиологически важными факторами считаются внутри- и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, снижение числа или отсутствие хиазм в первом делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокационные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуются от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является область 21q22.
Больные имеют укороченные конечности, маленький череп, плоское и широкое переносье, узкие, с косым разрезом глазные щели, нависающую складку верхнего века - эпикант, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырехпальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из пороков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Характерна психическая отсталость средней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и привязчивые, послушные и внимательные. Жизнеспособность их понижена.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом.
1. Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы). Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть
выявлена у живорожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляющей 50%, встречаются мозаичные формы, делеции длинного и короткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересно отметить, что мозаицизм 45,X/46,XY составляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевского-Тернера до нормального мужского фенотипа.
Популяционная частота 1 на 3000 новорожденных. Больные имеют небольшой рост, бочкообразную грудную клетку, широкие плечи, узкий таз, укороченные нижние конечности. Очень характерный признак - короткая шея со складками кожи, идущими от затылка (шея сфинкса). У них наблюдается низкий рост волос на затылке, гиперпигментация кожи, снижение зрения и слуха. Внутренние углы глаз располагаются выше наружных. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. У больных выявляется недоразвитие яичников. Бесплодны. Интеллектуальное развитие в пределах нормы. Отмечается некоторая инфантильность эмоций, неустойчивость настроения. Больные достаточно жизнеспособны.
2. Синдром полисомии Х-хромосомы (Трисомии Х). Цитогенетически выявляются формы 47,ХХХ, 48,ХХХХ и 49,ХХХХХ. С увеличением числа X хромосомы нарастает степень отклонений от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией X описаны отклонения в умственном развитии, аномалии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47,ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физическое и психическое развитие, а интеллект - в пределах нижней границы нормы. У этих женщин имеется ряд нерезких отклонений в физическом развитии, нарушения функции яичников, преждевременный климакс, однако они могут иметь потомство. Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек.
3. Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические варианты синдрома могут быть различны: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отмечены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. У них развивается астенический или евнуховидный тип телосложения: узкие плечи, широкий таз, жироотложение по женскому типу, слабо развита
мускулатура, скудная растительность на лице. Больные имеют недоразвитие семенников, отсутствие сперматогенеза, снижение полового влечения, импотенция и бесплодие. Обычно развивается умственная отсталость. Коэффициент интеллекта ниже 80.
4. Синдром полисемии Y-хромосомы (дабл-У или «лишней У хромосомы»).
Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные и мозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Половые железы развиты нормально, рост, как правило, высокий, имеются некоторые аномалии зубов и костной системы. Наблюдаются психопатические черты: неустойчивость эмоций, асоциальное поведение, склонность к агрессии, гомосексуализму. Больные не обнаруживают значительной задержки умственного развития, а часть больных вообще имеет нормальный 
интеллект. Могут иметь нормальное потомство в 50% случаев.
Клинико-цнтогенетнческая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом.
Синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000. Цитогенетические варианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаков синдрома большое значение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5, мозаичные формы, а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой.
Диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеется поперечная ладонная складка, аномалии строения кистей и пальцев. Умственная отсталость в стадии имбецильносги. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных новообразований, связанных с микроструктурными аномалиями хромосом.
В последнее время клинико-цитогенетические исследования стали опираться на высокоразрешающие методы хромосомного анализа, позволившее подтвердить предположение о существовании микрохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани возможностей светового микроскопа.
Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а с применением методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается получать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этих методов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах, различных злокачественных образованиях. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко - 1 случай на 50000-100000 новорожденных.
Ретинобластома. Больные с ретинобластомой - злокачественной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числа всех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой установлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сегмента 13q14. Кроме микроделеций встречаются мозаичные формы и транслокационные варианты. Описано несколько случаев транслокации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому.
Не отмечено корреляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание обычно начинается в возрасте около 1,5 лет и первыми признаками являются свечение зрачков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и снижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сетчатки, вторичная глаукома. В 1986 году в критическом сегменте 13ql4 обнаружен ген-супрессор опухоли RBI, который явился первым антионкогеном, обнаруженным у человека.
Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью.
К настоящему времени установлены новые типы изменчивости генома, отличающиеся по частоте и механизмам от обычного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне является хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов (СХО). Впервые повышенная частота спонтанных хромосомных аберраций была показана в 1964 году у больных с анемией Фанкони, а повышенная частота СХО была обнаружена при синдроме Блюма. В 1.968 году было установлено, что пигментная ксеродерма - фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана с нарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением.
В настоящее время известно около полутора десятков моногенных патологических признаков, связанных с повышенной ломкостью хромосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, однако повышается общая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления чаще всего связан с дефектами отдельных генов, кодирующих ферменты репарации ДНК. Поэтому большинство болезней, сопровождающихся хромосомной нестабильностью, называют еще болезнями репарации ДНК. Несмотря на то, что по своим клиническим проявлениям эти болезни различны, для всех них характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, признаки преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состояния, врожденные пороки развития, кожные проявления, нередко наблюдается умственная отсталость.
Помимо мутаций генов репарации ДНК в основе болезней с хромосомной нестабильностью могут лежать дефекты и других генов, обеспечивающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше данных о том, что помимо заболеваний, проявляющихся нестабильностью структуры хромосом, имеются и моногенные дефекты, приводящие к болезням с нестабильностью числахромосом. В качестве такой самостоятельной группы моногенных болезней можно выделить редкие патологические состояния, указывающие на неслучайный, наследственно обусловленный характер нерасхождения хромосом в соматических клетках в ходе эмбриогенеза.
При цитогенетическом исследовании у этих больных в небольшой части клеток (обычно в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сразу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары может быть несколько сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются "митотическими мутантами" по рецессивным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения в том, что большинство подобного рода мутаций являются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно легкие формы патологии клеточного деления. Несмотря на то, что указанные выше заболевания обусловлены дефектами отдельных генов, проведение цитогенетического исследования у больных с подозрением на данную патологию поможет врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.
Заболевания с нестабильностью структуры хромосом:
Синдром Блюма . Описан в 1954 году. Основными диагностическими признаками являются: низкий вес при рождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, иммунодефицитные состояния, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не во всех случаях. Цитогенетически характеризуется увеличением числа сестринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, хотя в норме их число не превышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме того, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, а также дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнаруживаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованном на 19 хромосоме- 19q13.3, однако ген синдрома Блюма картирован в сегменте 15q26.1.
Анемия Фанкони . Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основные диагностические признаки: гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и подмышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых органов. Цитогенетически характеризуется множественными хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. клинически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Существует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A - ген локализован в сегменте 16q24.3; В - локализация гена неизвестна; С - 9q22.3; D - Зр25.3; Е - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.
Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1904 году. Основными диагностическими признаками являются: преждевременное поседение и облысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, катаракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется клеточными клонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.
Синдром ломкой Х-хромосомы.
Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возникающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромосомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В 1969 году у больных с синдромом, сопровождающимся умственной отсталостью, обнаружилось наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча X-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках фиксируется разрыв или пробел хроматид.
Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость является ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами П. Мартином и Ю. Белл. Синдром Мартина-Белл или синдром, ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефицитом фолиевой кислоты.
Фрагильный сайт при этом синдроме получил обозначение FRAXA. Основными диагностическими признаками заболевания являются: умственная отсталость, широкое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, аутизм, гиперподвижность, плохая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гиперрастяжимостью суставов и дефектом митрального клапана. Относительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков.
Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют признаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмиттерами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, который становится экспрессируемым в последующих поколениях.
Кроме того, имеется два типа женщин - гетерозиготных носителей мутантного гена:
а) дочери мужчин-трансмиттеров, не имеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома;
б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных мужчин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев.
Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма - фенотипически не проявляющаяся премутация, которая переходит в полную мутацию (вторая форма) при прохождении через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости от положения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжелого проявления заболевания в последующих поколениях.
Молекулярный механизм мутации стал понятен в 1991 году, когда был охарактеризован ген, ответственный за развитие данного заболевания. Ген получил название FMR1 (англ. - Fragile site Mental Retardation 1 - ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было установлено, что в основе клинических проявлений и цитогенетической нестабильности в локусе Xq27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG.
У нормальных людей число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообразного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов: Показано, что экспансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она заметно увеличена при передаче мутации от матери к сыну. Важно отметить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза.