Иммуносупрессоры – препараты, подавляющие иммунный ответ. К ним относят кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, производные аминосалициловой кислоты.
Применяются в медицинской практике при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, для создания трансплантационного иммунитета и др.
Классификация иммуносупрессоров
- Глюкортикостероиды: преднизолон, дексаметазон
- Ингибиторы калыдиневрина: циклоспорин, такролимус
- Цитостатики: сиролимус (рапамицин), азатиоприн, метотрексат, талидомид, циклофосфамид
- Моноклональные антитела: муромонаб-СйЗ, даклизумаб, базиликсимаб, инфликсимаб, этанерцепт
- Антигистаминные средства
Преднизолон (и метилпреднизолон) является иммуносупрессором выбора при проведении иммуносупрессивной терапии у взрослых и детей. Дексаметазон обладает сходным иммуносупрессивным действием в эквивалентных дозах; однако, в связи с неблагоприятным влиянием на активность ферментов щеточной каемки его применение не рекомендуется.
Азатиоприн/ У человека этот иммуносупрессивный препарат неэффективен, если только пациент уже не получает стероиды. Достижение нужного результата занимает 24 недели, а преждевременное прекращение лечения может привести к рецидиву. В большинстве случаев азатиоприн применяется не как препарат иммуносупрессор первой линии, а в качестве средства, дающего возможность уменьшить дозу стероидов.
Токсическое влияние иммуносупрессора на костный мозг (нейтропения, анемия) отмечается редко, но у некоторых больных оно может развиться в течение нескольких недель.
Детям с воспалительным заболеванием в большей степени показаны другие иммуносупрессоры, такие как хлорамбуцил или циклофосфамид, при отсутствии у них эффекта от монотерапии преднизолоном.
Олсалазин. Представляет собой две 5-АСК молекулы, соединенные диазосвязью, и вновь высвобождающиеся под влиянием кишечных бактерий. Препарат-иммуносупрессор был разработан с целью снижения частоты развития СКК, который рассматривался как побочное действие сульфапиридина в составе сульфасалазина. Олсалазин с успехом применялся, хотя иногда все же сообщалось о развитии СКК.
Балсалазид . Является новым пролекарством (4-аминобензоил-р-аланин-месаламин). Балсалазид активируется с помощью того же механизма, что и сульфасалазин, но его безопасность и эффективность у маленьких больных не изучена.
Месалазин . Представляет собой 5-АСК без других молекул, входящих в состав его аналогов (может также называться месаламином). Для лечения колита у людей существует лекарственная форма иммуносупрессора с медленным высвобождением активного вещества в связи с наличием оболочки, растворяющейся в кишечнике. Преждевременное высвобождение в тонком отделе кишечника, вероятно, способно абсорбироваться и оказывать нефротоксический эффект, но при pH в кишечнике человека большая часть 5-АСК становится активной именно в его толстом отделе. Безопасность пероральных форм иммуносупрессора неизвестна. Клизмы и свечи с месалазином безопасны, но эти формы введения иммуносупрессора не нашли широкого применения.
Иммуносупрессор циклоспорин
Циклоспорин А (ЦсА) – эффективный иммуносупрессор, один из девяти циклоспоринов, выделенных из грибов, является мощным иммуносупрессивным препаратом, применяемым при трансплантации органов и отдельных (ауто) иммунных заболеваний у человека. Может быть нефротоксичным, поэтому в идеале рекомендуется внимательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в сыворотке крови.
В гастроэнтерологии ЦсА применялся в качестве монотерапии при лечении анального фурункулеза. Активность иммуносупрессора можно усилить с помощью одновременного введения кетоконазола, который подавляет его метаболизм в печени. В предварительных исследованиях эффективность циклоспорина при ВЗК была непостоянной, поэтому его еще нельзя рекомендовать.
Микофенолата мофетил является иммуномодулятором, который применяется для предотвращения отторжения трансплантата. Препарат является антиметаболитом, подавляющим синтез пуринов в лимфоцитах.
Такролимус является антибиотиком класса макролидов, его получают из Streptomyces, препарат подавляет активацию Т-клеток и применяется как иммуносупрессор для предотвращения отторжения трансплантата. У детей он более токсичен, чем циклоспорин, но может применяться местно для лечения фурункулеза.
Иммуносупрессивная (иммунодепрессивная) терапия направлена на подавление иммунных реакций организма, при которой в отличие от иммунодефицитных состояний быстро и на определенный срок достигается обратимое угнетение иммунного ответа. Показания к иммуносупрессивной терапии ограничены в связи с возможной опасностью применения веществ, а также их дозовыми и временными границами. Среди неспецифических способов подавления иммунитета применяются иммуносупрессанты (иммунодепрессанты) разных классов, как химического, так и природного происхождения (глюко- кортикоиды, цитостатические препараты, такие, как антиметаболиты, алкилирующие соединения, антибиотики, алкалоиды; ферменты и нестероидные противовоспалительные средства). Их биологическое действие проявляется в различной степени торможения и блокирования пролиферации иммунокомпетентных клеток путем воздействия на синтез РНК, ДНК и белка или на мембраны клеток.При этом реакции иммунной системы могут быть изменены в двух основных направлениях: усиление или ослабление иммунных реакций. Нормальная иммунная защита является результатом согласованности действий Т-хелперов н Т-супрессоров, способных тормозить иммунные реакции. Поэтому в основе нарушения иммунных процессов лежит изменение биологического взаимодействия Т-хел- перов и Т-супрессорных клеток. При нарушении иммунологического равновесия назначают иммуносупрессивные средства или мероприятия, стимулирующие защитные реакции. Иммуносупрессивные химиотерапевтические препараты, т.е. цитостатики, показаны при заболеваниях иммунного генеза (иммунопатиях), обозначаемых в настоящее время большей частью как аутоиммунные или аутоагрессивные заболевания, а также при трансплантациях тканей и органов. Аутоиммунными заболеваниями называются такие болезни, при которых иммунные процессы, повреждающие клетки, имеют очевидное и существенное значение, причем речь идет о гуморальных или клеточных иммунных реакциях против клеточных или тканевых антигенов.
Под иммуносупрессией понимают обратимое торможение иммунных реакций, достигаемое быстро и на определенный отрезок време
ни. Терапевтический эффект могут давать вещества, которые тормозят клеточные или гуморальные реакции или иммунитет. До настоящего времени изучены многочисленные иммуносупрессивные средства. Однако практическое применение получили немногие (табл. 4): глюкокортикостероиды, некоторые цитостатические препараты (антиметаболиты, ал котирующие соединения, алкалоиды, препараты золота).
| Наименование | Коммер ческое название | Дозы (мг/кг) | Метод вве дения | Крат ность | Механизм действия |
|
| | | собаки | кошки | | | |
| Ауротиоглю- коза | Solganal | 2-Ю \ | 2 | В/м | 1 раз в неделю | Пролонги рованная иммуно супрессия |
| Азатиоприн | Imuran | 2 | 0,1 | П/о | Через 24- 48 ч | Глубокая иммуно супрессия |
| Хлорамбуцил | Leukeran | 0,1 | 0,1 | П/о | Через 48 ч | |
| Циметидин | Tagamet | 5-10 | 5 | П/о в/в | Через 6-12 ч | блокирует Н2- рецепторы |
| Циклофос- фамид | Cytoxan | 2 | 2 | П/о в/в | 1 раз в день | Глубокая иммуно супрессия |
| Циклоспорин А | Sandim mune | 5-10 | | П/о | Через 24 ч | Иммуно супрессия Т-хелперов |
| Даназол | Danocrine | 5 | | П/о | Через 12 ч | Блокирует Рс- рецепторы |
| Дапсон | Avlosulfon | 1 | | П/о | Через 8 ч | снижает функцию нейтрофи лов |
| Дексаметазон | Azium | 0,3-0,9 | 0,3- 0,9 | П/о в/в | Через 12- 48 ч | Глубокая иммуно супрессия, снижение фагоцитоза |
Таблица 4
Продолжение таблицы 4
| Наименование | Коммер ческое название | Дозы (мг/кг) | Метод вве дения | Крат ность | Механизм действия |
|
| | | собаки | кошки | | | |
| Метил п редни- золона ацетат | Depo- medrol | 1 | 2-4 | В/м | 1-2 раза в год | |
| Мисопростол | Cytotec | 4-8 | | П/о | Через 6 ч | Защита слизистых оболочек, антисек- реторное действие |
| Преднизолон | Predniso lone | 1-2 | 1-3 | П/о | Через 12 ч | Иммуно супрессия, снижение фагоцитоза |
| Винкристин | Oncovin | 0,02 | 0,03 | В/в | Через 7-14 дней | Глубокая иммуно супрессия |
В/в - внутривенно, и/м - внутримышечно, п/о - перорально.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Глюкокортикостероиды составляют одну из основных групп иммуносупрессоров клеточного и гуморального иммунитета с довольно глубоко изученным механизмом действия. Иммунодепрессивный эффект глюкокортикостероидов не связан с деструкцией и лизисом лимфоцитов, как это имеет место при использовании цитотоксических препаратов. Скорее всего он связан с изменением миграции лейкоцитов и их функциональной способности как клеток-эффекторов, а также ингиби- цией продукции или высвобождения растворимых медиаторов воспаления. Функциональные изменения в лимфоцитах, связанные с применением глюкокортикостероидов, включают снижение дифференциации и пролиферации, уменьшение количества поверхностных рецепторов, подавление продукции интерлейкина-2, осуществляемой Т-клетками, снижение хелперной и увеличение супрессорной активности.
Глюкокортикостероиды влияют на многие фазы иммунного ответа. Индуктивная фаза может тормозиться блокированием поверхности лимфоцитов. Оптимальный иммуносупрессивный эффект наблюдается при их кратковременном применении. Длительное применение вызывает проявление побочного действия. Все производные этой группы веществ в основном дают одинаковый эффект, различны только дозировки и степень выраженности побочного действия. Особенно часто используются преднизолон, тримцинолон и дексаметазон.
Иммуносупрессия относится к подавлению иммунного ответа нормальной иммунной системой к антигенной стимуляции, преднамеренно или в качестве отрицательного эффекта терапевтического средства, такого как противоопухолевая химиотерапия. В этой статье рассмотрим что такое иммуносупрессия.
Это может также произойти, когда иммунная система нарушена, например, системная красная волчанка или диабет.
Что такое иммуносупрессия
Многие люди, которые получают трансплантацию органов, принимают лекарства для подавления иммунной системы, поэтому организм не отказывается от органа. Эти «иммунодепрессанты» делают иммунную систему менее способной обнаруживать и уничтожать раковые клетки или бороться с инфекциями, которые вызывают рак. Инфекция ВИЧ также ослабляет иммунную систему и повышает риск развития определенных видов рака.
Исследования показали, что получатели пересадки подвергаются повышенному риску большого числа различных видов рака. Некоторые из этих видов рака могут быть вызваны инфекционными агентами, тогда как другие — нет. Четыре наиболее распространенных рака среди реципиентов трансплантатов, которые чаще встречаются у этих людей, чем у общего населения, — это неходжкинская лимфома и рак легких, почек и печени. Она может быть вызвана инфекцией вируса Эпштейна-Барра и раком печени при хронической инфекции вирусами гепатита B и гепатита C. Как правило, рак легких и почек ассоциируется с инфекцией.
Причины иммуносупрессии
Причины подавления иммунитета могут быть классифицированы как:
Системные заболевания:
- Сахарный диабет.
- Хронический алкоголизм.
- Почечная или печеночная недостаточность.
- Аутоиммунные нарушения, такие как системная красная волчанка или ревматоидный артрит.
- Инфекция ЦНС.
Иммуносупрессивное лечение.
- Кортикостероиды.
- Поликлональные иммуноглобулины, такие как антилимфоцитарный глобулин и моноклональные иммуноглобулины, такие как даклизумаб (как моноклональные, так и поликлональные иммуноглобулины, нацелены только на клеточный иммунитет путем истощения лимфоцитов).
- Антиметаболитов:
- Ингибиторы кальциневрина, которые предотвращают транскрипцию T — клеток, такие как циклоспорин.
- Рапамицины, которые блокируют пути mTOR киназы в лимфоцитах, таких как эверолимус.
- Ингибиторы митоза, которые блокируют метаболизм пурина, такие как азатиоприн.
- Ионизирующего излучения.
- Биологические алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и хлорамбуцил.
Показания к иммуносупрессии
Иммуносупрессия клинически показана в трех различных ситуациях:
- Период после трансплантации, чтобы предотвратить отторжение трансплантата и реакции трансплантата против хозяина.
- Наличие аутоиммунного или гиперчувствительного расстройства, которое заставляет самоантигены идентифицироваться как чужеродные мишени иммунной атаки, приводит к повреждению тканей и органов и
- Возникновение лимфопролиферативных нарушений.
Иммунодепрессанты — это препараты, которые используются для преднамеренного подавления производства и активности иммунных клеток. Однако эти препараты также подавляют нормальный иммунный ответ на инфекционные агенты и даже на появление злокачественных или пред — злокачественных изменений в клетках.
Химиотерапевтические препараты также уменьшают нормальный иммунный ответ.
Нормальный иммунный ответ
Иммунный ответ имеет две фазы, а именно индуктивную и продуктивную фазу. В индуктивной фазе небольшие лимфоциты взаимодействуют с чужеродным антигеном. В продуктивной фазе стимулированные клетки размножаются, а также стимулируют большее количество клеток, а также продуцируют антитела из плазматических клеток в зависимости от природы стимулируемых клеток.
Большинство иммунодепрессантов действуют, путем предотвращения распространения иммунокомпетентных клеток. Таким образом, они блокируют первичный иммунный ответ. Вторичный или анамнестический ответ, который зависит от уже сформированных ячеек памяти, сложнее блокировать.
Симптомы и признаки иммуносупрессии
В целом, пациенты с ослабленным иммунитетом имеют измененную связь с чужеродными антигенами, в том числе с патогенными микробами. Это приводит к следующим клинически значимым изменениям:
- Оппортунистические инфекции другими безвредными организмами. К ним относятся:
- Вирусные инфекции, такие как инфекции герпеса, лишай,
- Бактериальные инфекции, такие как золотистый стафилококк,
- Грибковые инфекции, такие как аспергиллез,
- Быстрый прогресс инфекций,
- Изменения в обычных признаках и симптомах инфекции, включая лабораторные параметры, приводящие к нетипичному представлению инфекции, и
- Злокачественные новообразования, такие как опухоли у реципиентов трансплантата, или вторичные злокачественные опухоли у пациентов, получавших химиотерапию при лейкемии.
В дополнение к системной инфекции общее состояние здоровья этих пациентов ослабляется многими факторами, такими как:
- Основное заболевание,
- Неблагоприятные лекарственные реакции,
- Недоедания и
- Побочные эффекты различных медицинских процедур.
Диагностика и лечение
Диагностика иммуносупрессии осуществляется с помощью тестов иммунной функции, таких как:
Тесты на клеточный иммунитет, в том числе:
- Фагоцитарные функциональные тесты, такие как уменьшение нитробулиновой тетразолии.
- Тестирование кожи для задержания реакции гиперчувствительности,
- Т — клеточные активации тесты, такие как трансформация после воздействия митогена, анализы лимфокинов, такие, как фактор ингибирования миграции.
Тесты на гуморальный иммунитет, такие как:
- Анализы сывороточного иммуноглобулина, такие как радиальная иммунодиффузия и электрофорез в сыворотке,
- Специфические антитела, такие как агглютинация, радиоиммунологический анализ или иммуноферментный анализ и
- Количественное определение B — клеток.
Лечение направлено на профилактику и лечение инфекций как можно раньше и агрессивно.
Препараты, предназначенные для искусственного подавления человеческого иммунитета, называются иммуносупрессорами, другое их название – иммунодепрессанты. Данная группа лекарств, как правило, применяется при проведении хирургических операций по пересадке органов.
Иммунодепрессанты – классификация
Рассматриваемые медикаменты делятся на группы, которые различаются в соответствии с их действием на иммунитет:
- полностью подавляющие иммунитет препараты. Такие средства оказывают влияние на все подвиды иммунных клеток, предотвращая их активность;
- селективные иммунодепрессанты специализированного назначения для отдельных типов клеток иммунитета. Они действуют избирательно в отношении, например, аутоиммунитета или трансплантационных иммунных механизмов;
- медикаменты с противовоспалительным эффектом, которые применяются при нарушениях работы мозга;
- симптоматические лекарственные препараты. Этот подтип предназначен исключительно для облегчения признаков аутоиммунных заболеваний.
Природные иммунодепрессанты
Натуральные иммуносупрессоры более предпочтительны при лечении аутоиммунных заболеваний и раковых опухолей, так как они оказывают более мягкое воздействие на организм. Более того, природные средства практически не имеют побочных эффектов, терапия не отражается на состоянии печени и не нарушает пищеварение.
В основе иммунодепрессантов естественного происхождения – вторичные метаболиты (микробное происхождение), низшие и высшие микроорганизмы, эукариоты. Обычно используется род Streptomyces, потому что именно его представители обладают не только значительными антибиотическими противовоспалительными свойствами, но и оказывают антифугинальное действие.
Иммунодепрессанты - препараты
Среди иммуносупрессоров, которые подавляют любые клетки и препятствуют образованию лимфоцитов в крови, наиболее часто используются:
- Веро-Циклоспорин;
- Циклорал;
- Имуран;
- Азатиоприн.
Как правило, перечисленные иммунодепрессанты применяются в терапии раковых опухолей на последних стадиях и после операции по пересадке органа, особенно если началось интенсивное отторжение тканей.
Препараты с избирательным (селективным) действием:
- Тимодепрессин;
- Такролимус;
- Циклоспорин А.
Данные иммуносупрессоры почти не подавляют противоопухолевый иммунитет, не препятствуют образованию защитных клеток при вирусных или инфекционных заболеваниях.
Противовоспалительный эффект и устранение , признаков аутоиммунных нарушений обеспечивают такие медикаменты:
- Метилпреднизолон;
- Флуоцинонид;
- Клобетазол;
- Преднизолон;
- Гидрокортизон.
Стоит отметить, что глюкокортикостероидные препараты иммунодепрессанты имеют ряд серьезных побочных действий, которые нередко лишь ухудшают состояние больного. Это объясняется их стероидным происхождением: данные медицинские средства препятствуют образованию необходимых гормонов печени и почек. 
Кроме того, интенсивное противошоковое действие таких лекарств очень сильно снижает чувствительность мягких тканей и кожного покрова к выработке половых гормонов и ухудшает работу щитовидной железы. Из-за этого анаболические процессы тормозятся, как и ежедневный линейный рост нормальных показателей веществ, входящих в состав крови. Таким образом, применение глюкокортикостероидов должно проводиться исключительно по медицинским показаниям, под руководством квалифицированного персонала. Оптимальная схема лечения предполагает сочетание различных иммуносупрессоров.