Входит в состав препаратов
АТХ:C.02.D.D.01 Нитропруссид натрия
Фармакодинамика:Высвобождает оксид азота - медиатор активации гуанилатциклазы, повышающей внутриклеточное содержание
циклического гуанозинмонофосфата . Активация протеинкиназы G, которая в конечном счете вызывает дефосфорилирование легких цепей миозина и в результате образуется меньше актомиозиновых мостиков и уменьшается сила сокращения. Расслабление гладкомышечных волокон сосудов, преимущественно венул и вен.Оказывает следующие фармакологические эффекты:
- а нтиангинальный: уменьшает преднагрузку на сердце благодаря расширению преимущественно вен; снижает постнагрузку на сердце благодаря расширению артерий; снижает потребность миокарда в кислороде;
- антигипертензивный: расширяет периферические сосуды.
Фармакокинетика:Биотрансформация в гладких мышцах и эритроцитах до цианида с последующим образованием оксида азота; в печени происходит метаболизм цианида до тиоцианата. Период полувыведения нитропруссида натрия 2 минуты, тиоцианата 3 суток; увеличивается при хронической почечной недостаточности. Элиминация почками (в виде тиоцианата).
Показания:- острая и хроническая (IIБ-III стадии, резистентная к терапии диуретиками и сердечными гликозидами) сердечная недостаточность;
- управляемая гипотензия во время хирургических операций;
- спазм сосудов, вызванный отравлением спорыньей;
- пароксизмальная гипертензия при оперативном вмешательстве по поводу феохромоцитомы (до и во время операции).
IX.I10-I15.I10 Эссенциальная [первичная] гипертензия
IX.I10-I15.I15 Вторичная гипертензия
IX.I30-I52.I50.9 Сердечная недостаточность неуточненная
XIX.T36-T50 Отравления лекарственными средствами, медикаментами и биологическими веществами
XXI.Z40-Z54.Z40 Профилактическое хирургическое вмешательство
Противопоказания:- врожденная атрофия зрительных нервов и табачная амблиопия;
- компенсаторная гипертензия при коарктации аорты или артериовенозном шунтировании;
- острая застойная сердечная недостаточность;
- нарушение мозгового кровообращения или критическое состояние пациента (при использовании для управляемой гипотензии).
С осторожностью:- недостаточность мозгового и коронарного кровообращения, повышение внутричерепного давления (энцефалопатия и другое);
- нарушение функции печени, почек и легких;
- гипотиреоз (тиоцианат подавляет поглощение и связывание йода);
- гиповитаминоз B 12 ;
- анемия и гиповолемия (при использовании для управляемой гипотензии);
- беременность и период грудного вскармливания;
Беременность и лактация:Можно использовать в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Данные о проникновении в грудное молоко отсутствуют, но, учитывая серьезные потенциальные побочные эффекты, следует прекратить прием препарата или приостановить грудное вскармливание
Способ применения и дозы:Препарат вводится внутривенно
инфузионно: н ачальная доза - 0,3 мкг/кг/мин, обычная доза - 3 мкг/кг/мин. Максимальная доза для взрослых до 10 мкг/кг/мин (не более 10 минут) или 500 мкг/кг при кратковременной инфузии. Побочные эффекты:Нервная система: головокружение и головная боль, шум в ушах, миоз, тревога и нервозность, двигательное беспокойство, мышечные подергивания, гиперрефлексия, повышение внутричерепного давления.
Сердечно-сосудистая система: чрезмерная гипотензия, феномен "рикошета" (тяжелая гипертензия) при быстром прекращении инфузии, тахикардия, брадикардия, изменения на ЭКГ.
Кровь: метгемоглобинемия, уменьшение агрегации тромбоцитов.
Пищеварительная система: боль в животе, непроходимость кишечника.
Другие: гипотиреоз, потливость, боль или покраснение в месте введения, гиперемия лица, кожная сыпь.
Передозировка:При передозировке наблюдается снижение артериального давления,тахикардия, нарушение походки, нечеткость зрения, потеря сознания, делириозный психоз, судороги, дизартрия, тошнота, рвота.
Лечение: прекращение инфузии; внутривенное введение раствора оксикобаламина в дозе, равной двойной суммарной дозе нитропруссида натрия (в течение 15 минут); затем вводят (в течение 10 минут). Раствор оксикобаламина готовят разведением 0,1 г в 100 мл 5 % раствора декстрозы. для введения готовят разведением 12,5 г в 50 мл 5 % раствора декстрозы.
Взаимодействие:Алтеплаза - удлинение срока действия алтеплазы.
Добутамин - повышение минутного объема крови и снижение давления заклинивания в легочных сосудах.
Прочие антигипертензивные средства - усиление гипотензивного эффекта.
Симпатомиметики - снижение антиангинального эффекта нитратов.
Особые указания:Раствор готовят непосредственно перед применением, хранить не более суток.
Во время лечения необходим непрерывный мониторинг артериального давления (систолическое артериальное давление должно снизиться не более чем до 100-110 мм ртутного столба ), контроль
кислотно-щелочного состояния , уровня метгемоглобина (рекомендуется при дозе более 10 мг/кг и наличии признаков ишемии) и тиоцианата (с суточными интервалами на фоне продолжительных инфузий в дозе более 3 мкг/кг/мин) в крови. При назначении по поводу застойной сердечной недостаточности необходим мониторинг гемодинамики (инвазивные методы) и диуреза. ИнструкцииНитропруссид натрия – лекарственное средство с сосудорасширяющим и антигипертензивным эффектом.
Какой у медикамента Нитропруссид натрия cостав и форма выпуска?
Препарат Нитропруссид натрия производится в лиофилизате, который высушен за счет вакуумного замораживания. Лекарственная форма размещена в ампулы по 0,05 граммов, которые упакованы в картонные пачки с указанным сроком хранение медикамента.
Какое у лиофилизата Нитропруссид натрия действие?
Лекарственное средство Нитропруссид натрия обладает антигипертензивным действием, кроме того, оказывает сосудорасширяющее воздействие. Медикамент содержит нитрозогруппу, в организме она трансформируется в оксид азота, который активирующе воздействует на гуанилатциклазу.
Препарат расслабляет мускулатуру вен и артериол, понижает венозный тонус, снижает кровяное давление, а также улучшает функцию миокарда и понижает его потребность в кислороде. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Биотрансформируется за счет внутриэритроцитарного взаимодействия с гемоглобином, в результате образуется цианметгемоглобин и так называемые цианид-ионы. Период полувыведения нитропруссида из кровяного русла составляет две минуты, тиосульфата - 20 минут, а тиоцианата – примерно около трех дней.
Какие у ампул Нитропруссид натрия показания к применению?
Препарат Нитропруссид натрия показан к применению в следующих ситуациях:
Эффективно средство при сердечной недостаточности острой и хронической;
Назначают медикамент при гипертоническом кризе;
Назначают лекарственное средство при спазме кровеносных сосудов, спровоцированных отравлением спорыньей.
Кроме того, средство Нитропруссид натрия применяют при пароксизмальной гипертензии при проведении вмешательства по поводу наличия у больного феохромоцитомы.
Какие у препарата Нитропруссид натрия противопоказания к применению?
Медикамент Нитропруссид натрия инструкция по применению запрещает использовать в следующих ситуациях:
Гиперчувствительность к веществам лекарства;
Застойная сердечная недостаточность;
Атрофия зрительных нервов врожденного характера;
Компенсаторная гипертензия при артериовенозном шунтировании;
Критическое состояние больного, например, нарушение мозгового кровообращения.
Ограничения к использованию Нитропруссид натрия следующие: недостаточность коронарного кровообращения и мозгового, гиповитаминоз В12, повышение внутричерепного давления, нарушение функции легких, печени, почек, кроме того, гипотиреоз, анемия, беременность, гиповолемия, пожилой возраст, лактация. И мы на www.!
Какие у средства Нитропруссид натрия применение и дозировка?
Лекарство Нитропруссид натрия вводят внутривенно инфузионно, при этом обычная дозировка составляет 3 мкг/кг/мин. Во время терапии препаратом рекомендуется осуществлять непрерывное мониторирование кровяного давления. Если введение медикамента на протяжение десяти минут не вызовет адекватного ответа, и кровяное давление не будет понижаться, тогда инфузию рекомендуется прекратить.
Одновременное введение препарата может снизить риск отравления цианидом, но в этом случае может усилиться гипотензивное действие, а также не исключено отравление тиоцианатом.
Какие у лекарства Нитропруссид натрия побочные эффекты?
Применение препарата Нитропруссид натрия может способствовать развитию следующих побочных реакций, перечислю их: шум в ушах, присоединяется миоз, характерно головокружение, возможна нервозность, отмечается тревога, не исключено мышечное подергивание, кроме того, гиперрефлексия, а также незначительное двигательное беспокойство, внутричерепное давление может повышаться.
Среди иных побочных действий на использование медикамента Нитропруссид натрия можно отметить негативные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, они будут выражаться в виде чрезмерной гипотензии, характерен феномен «рикошета», то есть, развивается тяжелая гипертензия при быстром завершении инфузии, кроме того, возникает тахикардия, брадикардия, наблюдаются изменения на ЭКГ, не исключена метгемоглобинемия, а также снижение агрегации тромбоцитов.
Прочие негативные проявления на применение препарата могут выражаться в виде болевого ощущения в животе, развивается непроходимость кишечника, пациент ощущает дискомфорт в области желудка, кроме того, возникает гипотиреоз, кожная сыпь, не исключена головная боль, присоединяется потливость, а также покраснение лица.
Характерны и местные негативные проявления на проведение инъекции препаратом Нитропруссид натрия, которые в основном выражаются в виде болезненности в месте введения лекарственного средства, кроме того, присоединяется локальное покраснение. При появлении побочных эффектов больной должен проконсультироваться с доктором.
Передозировка от Нитропруссид натрия
Передозировка препарата Нитропруссид натрия может повлечь развитие следующих симптомов: чрезмерная гипотензия, а также присоединяется метгемоглобинемия. В этом случае пациенту проводят симптоматическое лечение.
Особые указания
Раствор, приготовленный из лиофилизата Нитропруссид натрия, не рекомендуется хранить более одного дня. Свежеприготовленное лекарство обладает коричневатым оттенком. В инфузионную жидкость нельзя добавлять иные средства.
Чем заменить Нитропруссид натрия, аналоги какие использовать?
Лекарственное средство Нанипрус, Ниприд, препарат Нипрутон, а также
Брутто-формула
C 5 FeN 6 Na 2 OФармакологическая группа вещества Натрия нитропруссид
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
14402-89-2Характеристика вещества Натрия нитропруссид
Красновато-коричневые кристаллы (или порошок). Легко растворим в воде.
Фармакология
Фармакологическое действие - антигипертензивное, артериодилатирующее .Оказывает артериодилатирующее, венодилатирующее и антигипертензивное действие.
Содержит нитрозогруппу (соединена через группы CN с атомом железа), которая в организме трансформируется в оксид азота (NO), активирующий гуанилатциклазу. Увеличивает образование цГМФ и его концентрацию в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и вызывает вазодилатацию. В механизме сосудорасширяющего действия не исключается прямое торможение входа ионов кальция через медленные каналы или нарушение фосфорилирования миозина.
Расслабляет гладкую мускулатуру как артериол, так и вен, понижает ОПСС и венозный тонус, уменьшает АД, пост- и преднагрузку на миокард. Снижает потребность миокарда в кислороде и улучшает его функции при низком выбросе. Гипотензивный эффект сопровождается незначительным повышением ЧСС и понижением минутного объема крови, повышением активности ренина. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.
У больных с острым инфарктом миокарда улучшает перфузию миокарда вследствие расширения коронарных сосудов, уменьшает работу сердца и потребление миокардом кислорода (снижает пред- и постнагрузку), способствует уменьшению размера зоны инфаркта. У больных с сердечной недостаточностью с сАД выше 100 мм рт. ст. и повышенным давлением в левом желудочке может вызывать увеличение сердечного выброса без чрезмерной гипотензии. Гипотензивное действие наступает в течение 1-2 мин после начала инфузии и продолжается в течение 1-10 мин после ее окончания. Показана эффективность в качестве вспомогательного средства при инфаркте миокарда (в т.ч. у пациентов с артериальной гипертензией и стойкими болями в грудной клетке или недостаточностью левого желудочка) и регургитации крови на фоне недостаточности клапанов сердца.
Исследования по изучению канцерогенности и мутагенности у человека и животных не проводились.
Адекватные и строго контролируемые исследования влияния на течение беременности и репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Данных по изучению тератогенного эффекта у животных нет, однако в 3-х исследованиях на беременных овцах было показано, что нитропруссид проходит через плаценту, концентрации цианида у плода зависят от доз, полученных матерью, а при введении с высокой скоростью нитропруссида беременным овцам можно создать у плода смертельные концентрации цианида.
Биотрансформируется путем внутриэритроцитарной реакции с гемоглобином с образованием цианметгемоглобина и цианид-иона. Цианид-ионы частично выводятся из организма в виде выдыхаемого гидроцианида, но главным образом превращаются в тиоцианат, который выводится с мочой (в реакции участвует митохондриальный фермент печени роданаза — тиосульфатцианид-сератрансфераза — и донаторы серы, в первую очередь тиосульфат, цистин и цистеин). Скорость превращения цианид-иона в тиоцианат (клиренс цианида) составляет 1 мкг/кг/мин и соответствует скорости метаболизма натрия нитропруссида (при достижении стабильной концентрации) в случае инфузии со скоростью, несколько превышающей 2 мкг/кг/мин (при большей скорости инфузии цианид начинает накапливаться). Цианид, не выведенный из организма легкими (в виде гидроцианида) и почками (в виде тиоцианата) связывается с митохондриальными цитохромами и нарушает окислительный метаболизм (клетки переходят на анаэробный метаболизм или гибнут от гипоксии).
Метаболизм нитропруссида приводит к образованию метгемоглобина как в результате диссоциации цианметгемоглобина, получающегося в ходе первоначальной реакции нитропруссида с гемоглобином, так и вследствие прямого окисления гемоглобина при высвобождении нитрозогрупп.
Т 1/2 нитропруссида из плазмы крови — около 2 мин, Т 1/2 тиосульфата (после в/в инфузии) — около 20 мин, тиоцианата — около 3 дней (при недостаточности почек может увеличиваться в 2-3 раза).
Применение вещества Натрия нитропруссид
Острая и хроническая (IIБ — III стадии, резистентная к терапии диуретиками и сердечными гликозидами) сердечная недостаточность, гипертонический криз, управляемая гипотензия во время хирургических операций, спазм сосудов, вызванный отравлением спорыньей, пароксизмальная гипертензия при оперативном вмешательстве по поводу феохромоцитомы (до и во время операции).
Противопоказания
Гиперчувствительность, врожденная атрофия зрительных нервов и табачная амблиопия (ассоциируются с дефектностью или отсутствием роданазы), компенсаторная гипертензия при коарктации аорты или артериовенозном шунтировании; острая застойная сердечная недостаточность, обусловленная понижением ОПСС; нарушение мозгового кровообращения или критическое состояние пациента (при использовании для управляемой гипотензии).
Ограничения к применению
Недостаточность мозгового и коронарного кровообращения, повышение внутричерепного давления (энцефалопатия и др.), нарушение функции печени, почек и легких, гипотиреоз (тиоцианат подавляет поглощение и связывание иода), гиповитаминоз B 12 ; анемия и гиповолемия (при использовании для управляемой гипотензии), беременность, кормление грудью, пожилой возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Потенциальная польза для матери может оправдывать использование, несмотря на возможный риск для плода. Данные о проникновении в грудное молоко отсутствуют, но, учитывая серьезные потенциальные побочные эффекты, следует прекратить прием препарата или приостановить грудное вскармливание (в случае необходимости продолжить лечение).
Побочные действия вещества Натрия нитропруссид
Со стороны нервной системы и органов чувств: шум в ушах, миоз, головокружение, нервозность, тревога, мышечные подергивания, гиперрефлексия, двигательное беспокойство, повышение внутричерепного давления.
Cо стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): чрезмерная гипотензия, феномен «рикошета» (тяжелая гипертензия) при быстром прекращении инфузии, тахикардия, брадикардия, изменения на ЭКГ, метгемоглобинемия, уменьшение агрегации тромбоцитов.
Со стороны органов ЖКТ: боль в животе, в т.ч. в области желудка, непроходимость кишечника.
Прочие: гипотиреоз, головная боль, потливость, боль или покраснение в месте введения, гиперемия лица, кожная сыпь.
Взаимодействие
При одновременном применении с добутамином возможно повышение минутного объема сердца и понижение давления заклинивания в легочных капиллярах. Гипотензивный эффект могут снижать эстрогены и симпатомиметические средства, повышать — другие антигипертензивные препараты.
Передозировка
Передозировка натрия нитропруссида.
Симптомы: чрезмерная гипотензия (нарушение кровоснабжения жизненно важных органов, необратимые ишемические повреждения, возможен летальный исход), метгемоглобинемия.
Лечение: при гипотензии — замедление или прекращение инфузии, придание больному положения Тренделенбурга; при развитии гипотензии от доз, эффективных для восстановления насосной функции при левожелудочковой застойной сердечной недостаточности, возможно дополнительное применение инотропных средств (дофамин, добутамин), при метгемоглобинемии — введение метиленового синего в дозе 1-2 мг/кг в/в в течение нескольких минут.
Отравление тиоцианатом.
Симптомы: атаксия, головокружение, головная боль, шум (звон) в ушах, нечеткость зрения, тошнота и рвота, одышка, делирий, потеря сознания.
Лечение: гемодиализ (клиренс во время диализа может приближаться к скорости кровотока в диализаторе).
Отравление цианидом.
Симптомы: отсутствие рефлексов, кома, выраженный мидриаз, розовые кожные покровы, громкие тоны сердца, слышные на расстоянии, гипотензия, слабый пульс, поверхностное дыхание, метаболический ацидоз.
Лечение: начинают при возникновении обоснованного подозрения (до получения результатов лабораторных тестов). 1 схема: введение натрия нитрита (3% раствор) в дозе 4-6 мг/кг в/в в течение 2-4 мин или ингаляция амилнитрита, затем (непосредственно после инфузии натрия нитрита) — натрия тиосульфат в дозе 150-200 мг/кг инфузионно (стандартная доза для взрослых 50 мл 25% раствора). Эту схему можно повторить через 2 часа используя половинные дозы.
2 схема: введение оксикобаламина (в/в в течение 15 мин) в дозе, равной двойной суммарной дозе натрия нитропруссида (раствор оксикобаламина готовят разведением 0,1 г в 100 мл 5% раствора глюкозы), затем раствор натрия тиосульфата (12,5 г в 50 мл 5% раствора глюкозы в/в в течение 10 мин). Гемодиализ неэффективен.
Пути введения
В/в, инфузионно.
Меры предосторожности вещества Натрия нитропруссид
Во время лечения необходим непрерывный мониторинг АД (сАД должно снизиться не более чем до 100-110 мм рт. ст. ), контроль КЩС, уровня метгемоглобина (рекомендуется при дозе более 10 мг/кг и наличии признаков ишемии) и тиоцианата (с суточными интервалами на фоне продолжительных инфузий в дозе более 3 мкг/кг/мин) в крови. При назначении по поводу застойной сердечной недостаточности необходим мониторинг гемодинамики (инвазивные методы) и диуреза.
Если введение в течении 10 мин со скоростью 10 мкг/кг в 1 мин не вызывает адекватного понижения АД, рекомендуется немедленно прекратить инфузию.
Вводится только в/в инфузионно с помощью инфузионного, предпочтительно волюметрического, насоса (использование обычных в/в систем, вследствие недостаточной точности дозирования, исключается). Необходимо избегать внесосудистого введения вследствие возможного раздражающего действия.
Следует учитывать, что при скорости инфузии, превышающей 2 мкг/кг/мин, цианидные ионы образуются быстрее, чем организм может их вывести.
Буферный эффект метгемоглобина в отношении цианида истощается при дозе натрия нитропруссида 500 мкг/кг (инфузия со скоростью 10 мкг/кг/мин в течение менее 1 ч), при превышении этого уровня токсическое действие цианида может быть быстрым, тяжелым и смертельным.
Одновременное введение натрия тиосульфата со скоростью в 5-10 раз превышающей скорость инфузии натрия нитропруссида может уменьшить риск отравления цианидом, однако следует учитывать возможность усиления гипотензивного эффекта (одно сообщение), отравления тиоцианатом и гиповолемии.
При чрезмерной гипотензии необходимо замедлить или прекратить инфузию; симптомы исчезают быстро (в течение 1-10 мин).
Необходимо учитывать возможность наличия толерантности.
Особые указания
Раствор готовят непосредственно перед применением. Растворы не следует хранить более 24 ч.
Свежеприготовленный раствор имеет коричневатый оттенок. Если раствор имеет желто-коричневый, оранжевый, ярко-красный, синий или зеленый цвет, он подлежит замене и уничтожению.
После приготовления сосуд с раствором следует обернуть непрозрачной черной бумагой, пластиковой пленкой или металлической фольгой, приложенной к упаковке (раствор чувствителен к некоторым длинам световых волн). Инфузионные капельницы и трубки не обертываются.
В инфузионную жидкость, содержащую нитропруссид, нельзя добавлять другие препараты.
У больных, одновременно получающих антигипертензивные ЛС, дозы нитропруссида следует уменьшить.
Нитровазодилататоры - группа лекарств, оказывающих сосудорасширяющее действие и различающихся между собой по химической структуре и преимущественному месту действия. Их объединяет механизм действия: при применении всех нитровазодилататоров в организме образуется оксид азота, который и определяет фармакологическую активность этих препаратов. В анестезиологической практике традиционно применяются два ЛС этой группы: нитроглицерин и нитропруссид натрия. Другие нитровазодилататоры (изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, молсидомин) находят применение в терапевтической практике.
Нитроглицерин является ложным эфиром глицерола и азотной кислоты. Строго говоря, термин «нитроглицерин» является не совсем правильным, поскольку вещество не является истинным нитросоединением (с базовой структурой С-N02), а нитратом, т.е. глицерил тринитратом. Это препараты, синтезированное еще в 1846 г. Sobrero, получило широкое распространение в клинической практике для купирования приступов стенокардии и лишь сравнительно недавно его стали использовать для коррекции гипертензии.
Нитропруссид натрия применяется как средство для краткосрочного контроля тяжелых гипертензивных реакций с середины 50-х годов прошлого столетия, хотя нитропруссид натрия был синтезирован еще в 1850 г.
Нитроглицерин и нитропруссид натрия: место в терапии
Нитроглицерин широко используется в анестезиологической практике во время операций АКШ и в послеоперационном периоде для коррекции гипертензии, управляемой гипотонии, при лечении синдрома малого СВ у больных ИБС, для коррекции ишемии миокарда во время АКШ.
Для коррекции повышенного АД во время анестезии нитроглицерин используют в виде 1% раствора под язык (1-4 капли, 0,15- 0,6 мг) или в/в инфузии в дозах 1-2 мг/ч (17-33 мкг/мин) или 1-3 мкг/кг/мин. Длительность действия при сублингвальном приеме составляет около 9 мин, при в/в - 11-13 мин. Применение нитроглицерина в дозе 1-4 капли под язык или в нос первоначально сопровождается кратковременным повышением АД на 17 ± 5 мм рт. ст. Затем наблюдается снижение САД, которое на 3-й минуте составляет 17%; ДАД снижается на 8% и среднее АД - на 16% от исходной величины. При этом отмечается снижение УО и МОС на 29%, работы левого желудочка (РЛЖ) - на 36%, ЦВД - на 37%, а также снижение давления в легочной артерии (ДЛА). К 9-й минуте показатели гемодинамики восстанавливаются до исходных цифр. Более выраженный гипотензивный эффект оказывает разовое в/в введение или инфузия его в дозе 2 мг/ч (33 мкг/мин). Снижение САД составляет при этом около 26%, среднего АД - 22% от исходной величины. Одновременно со снижением АД наблюдается существенное снижение ЦВД (приблизительно на 37%), легочное сосудистое сопротивление снижается на 36%, РЛЖ - на 44%. К 11-13-й минуте после окончания инфузии показатели гемодинамики не отличаются от исходных и в отличие от нитропруссида натрия не отмечается тенденции к выраженному повышению АД. Внутренняя «флеботомия» при инфузии нитроглицерина в дозе 17 мкг/мин составляет 437 ± 128 мл. Этим можно объяснить положительное действие нитроглицерина у некоторых больных при лечении острой левожелудочковой недостаточности с отеком легких.
Инфузия небольших доз нитроглицерина (2- 5 мкг/мин) с одновременной инфузией допамина (200 мкг/мин) и восполнением ОЦК является довольно эффективным методом лечения синдрома малого СВ у больных ИБС. Динамика функции миокарда в значительной степени определяется его исходным состоянием, интенсивностью дискинезии, т.е. состоянием сократимости. У больных с сохранным миокардом или невыраженной дискинезией введение нитроглицерина не приводит к существенному изменению его функции. В то же время у больных с дискинезией средней интенсивности, а также с выраженным нарушением сократительной функции миокарда применение нитроглицерина может привести к еще большему ухудшению сократимости и показателей гемодинамики. Поэтому при подозрении на нарушение сократимости миокарда, при кардиогенном шоке вследствие инфаркта нитроглицерин следует использовать с осторожностью или вовсе отказаться от его применения. Профилактическое использование нитроглицерина во время операции не оказывает защитного антиишемического действия.
Применение нитроглицерина у больных с гиповолемией (при операциях на крупных магистральных сосудах) приводит к существенному снижению СВ. Для поддержания волемии необходима инфузия больших объемов жидкости, в результате чего в послеоперационном периоде на фоне восстановления венозного тонуса возможно развитие выраженной гиперволемии и связанных с ней осложнений.
В ряде ситуаций (при пережатии грудной аорты, при пробуждении и экстубации) применение нитроглицерина с целью снижения АД нередко оказывается неэффективным и анестезиологу приходится прибегать к другим гипотензивным ЛС (нитропруссид натрия, нимодипин и др.).
Нитропруссид натрия является мощным и эффективным гипотензивным ЛС, широко применяемым для коррекции гипертензии во время анестезии и операции, при пробуждении и экстубации больных, а также в послеоперационном периоде. Нитропруссида натрия можно использовать также при лечении острой сердечной недостаточности, особенно с признаками начинающегося отека легких, гипертензии, осложненной острой сердечной недостаточностью. Чрезвычайно быстрое начало (в пределах 1- 1,5 мин) и короткая продолжительность действия обеспечивают хорошую управляемость ЛС. Инфузия нитропруссида натрия в дозе 1- 6 мкг/кг/мин вызывает быстрое (в течение 1-3 мин) снижение АД на 22-24%, ОПС - на 20-25% от исходных величин (по сравнению с 12-13% снижением, наблюдаемым при использовании НГ). Также снижаются ДЛА (на 30%), потребление кислорода миокардом (на 27%), а также МОС и УО (до исходной величины). ЛС быстро нормализует АД, УО, МОС и ОПС без существенного изменения показателей сократимости миокарда, dp/dt (максимальная скорость нарастания давления в аорте) и Q (отношение длительности периодов изгнания (LVET) и предизгнания - PEP). После наступления максимально необходимого эффекта введение нитропруссида натрия прекращают или уменьшают дозировку, регулируя скорость инфузии для поддержания АД на желаемом уровне.
По сравнению с нитроглицерином нитропруссид натрия является более эффективным и предпочтительным ЛС для коррекции АД при пережатии грудной аорты во время операций по поводу аневризм нисходящего отдела аорты. Нитропруссид натрия считают ЛС выбора для стабилизации АД у больных с расслаивающейся аневризмой грудного отдела аорты. В этих случаях дозу нитропруссида натрия подбирают так, чтобы стабилизировать САД на уровне 100-120 мм рт. ст. с целью профилактики дальнейшего расслоения аорты во время подготовки больного к операции. Поскольку ЛС вызывает увеличение скорости изгнания ЛЖ (укорочение LVET) и нередко развитие тахикардии, его часто применяют в сочетании с бета-адреноблокаторами (пропранолол в/в, начиная с 0,5 мг и далее по 1 мг каждые 5 мин, пока пульсовое давление не уменьшается до 60 мм рт. ст.; эсмолол, лабеталол), а также с антагонистами кальция (нифедипин, нимодипин).
Механизм действия и фармакологические эффекты
В отличие от антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов, местом приложения которых является поверхность клеточной мембраны, органические нитраты действуют внутриклеточно. Механизм действия всех нитровазодилататоров заключается в повышении содержания в гладкомышечных клетках сосудов оксида азота. Оксид азота обладает мощным вазодилатирующим действием (эндотелиальный релаксирующий фактор). Малая продолжительность его действия (Т1/2 составляет менее 5 сек) обусловливает кратковременность действия нитровазодилататоров. В клетке оксид азота активирует гуанилатциклазу - фермент, обеспечивающий синтез цГМФ. Этот фермент контролирует фосфорилирование ряда белков, участвующих в регуляции фракции свободного внутриклеточного кальция и сокращения гладких мышц.
Нитроглицерин в отличие от нитропруссида натрия, являющегося смешанным вазодилататором, оказывает преимущественное венодилататирующее действие. Это различие обусловлено тем, что расщепление нитроглицерина с образованием активного компонента, оксида азота, осуществляется ферментативным путем. Расщепление нитропруссида натрия с образованием оксида азота происходит спонтанна В некоторых отделах сосудистого ложа, особенно в дистальных артериях и артериолах, находится относительно небольшое количество фермента, необходимого для расщепления нитроглицерина, поэтому действие нитроглицерина на артериолярное русло значительно менее выражено по сравнению с нитропруссидом натрия и проявляется при использовании больших доз. При концентрации нитроглицерина в плазме около 1-2 нг/мл он вызывает венодилатацию, а при концентрации свыше 3 нг/мл - расширение как венозного, так и артериального русла.
Основные терапевтические эффекты нитроглицерина обусловлены релаксацией гладкой мускулатуры преимущественно кровеносных сосудов. Он также оказывает релаксирующее действие на гладкую мускулатуру бронхов, матки, мочевого пузыря, кишечника и желчевыводящих путей.
Нитроглицерин обладает выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием, а в больших дозах - антигипертензивным.
Известно, что у больных с поражением коронарных артерий любое увеличение потребления кислорода миокардом (физическая нагрузка, эмоциональная реакция) неизбежно приводит к гипоксии миокарда и таким образом развитию приступа стенокардии. Нарушение кровоснабжения миокарда в свою очередь приводит к снижению его сократимости. При этом, как правило, отмечается повышение конечно-диастолического давления левого желудочка (КДДЛЖ) вследствие увеличения остаточного объема крови в полости ЛЖ в конце систолы. Этот объем значительно увеличивается в конце диастолы за счет поступления притекающей крови. С повышением КДДЛЖ увеличивается давление на стенку ЛЖ, что еще в большей степени нарушает питание сердечной мышцы за счет сдавления артериол. Причем сопротивление в коронарных артериях прогрессивно повышается от эпикарда к эндокарду. Недостаточное кровоснабжение субэндокардиальных слоев миокарда приводит к развитию метаболического ацидоза и снижению сократимости. Через барорецепторы организм пытается исправить положение повышением тонуса симпатической нервной системы, что приводит к развитию тахикардии и повышению сократимости, правда, только в наружных слоях миокарда, кровоснабжение которых остается еще более или менее адекватным. Это вызывает неравномерное сокращение эндокардиальных и эпикардиальных слоев миокарда, что еще в большей степени нарушает его сократимость. Таким образом, развивается своеобразный порочный круг.
Нитроглицерин вызывает депонирование крови в крупных емкостных сосудах, что уменьшает венозный возврат и преднагрузку на сердце. При этом происходит более выраженное снижение КДДЛЖ по сравнению с диастолическим давлением в аорте. Снижение КДДЛЖ приводит к уменьшению сдавления тканями коронарных сосудов субэндокардиальной зоны миокарда, что сопровождается снижением потребления кислорода миокардом и улучшением кровотока субэндокардиальной зоны миокарда. Именно этим механизмом объясняется его антиангинальное действие при развитии приступа стенокардии.
Нитроглицерин может увеличивать доставку кислорода к зонам ишемии миокарда за счет расширения коронарных артерий, коллатералей и устранения спазма коронарных артерий. Исследования на изолированных коронарных артериях показывают, что в отличие от аденозина (мощный артериальный вазодилататор) нитроглицерин в больших дозах (8-32 мкг/кг) вызывает релаксацию гладкой мускулатуры крупных коронарных артерий (но не коронарных артериол), подавляя коронарную ауторегуляцию, о чем свидетельствует увеличение коронарного кровотока и насыщения кислородом гемоглобина крови коронарного синуса. После прекращения инфузии нитроглицерина и уменьшения концентрации нитратов в крови наблюдается снижение коронарного кровотока ниже исходного уровня и нормализация насыщения гемоглобина крови коронарного синуса. Однако уменьшение внутрисосудистого объема у больных с нормальным или несколько повышенным КДДЛЖ, чрезмерное снижение АД и СВ может привести к уменьшению коронарного перфузионного давления и усугублению ишемии миокарда, поскольку миокардиальный кровоток больше зависит от перфузионного давления.
Нитроглицерин расширяет легочные сосуды и вызывает увеличение шунтирования крови в легких со снижением Ра02 на 30% от исходной величины.
Нитроглицерин расширяет сосуды головного мозга и нарушает ауторегуляцию мозгового кровотока. Повышение внутричерепного объема может вызвать повышение внутричерепного давления.
Все нитровазодилататоры подавляют АДФ и вызываемую адреналином агрегацию тромбоцитов и уменьшение содержания фактора 4 тромбоцитов.
Нитропруссид натрия оказывает непосредственное влияние на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая расширение артерий и вен. В отличие от нитроглицерина, нитропруссид натрия не обладает антиангинальным эффектом. Он уменьшает снабжение миокарда кислородом, может вызывать снижение миокардиального кровотока в зонах ишемии миокарда у больных с ИБС и увеличение сегмента ST у больных с инфарктом миокарда.
Нитропруссид натрия вызывает расширение сосудов головного мозга, нарушает ауторегуляцию мозгового кровотока и повышает внутричерепное давление и давление спинномозговой жидкости, еще в большей степени нарушая перфузию спинного мозга. Как и нитроглицерин, он вызывает расширение легочных сосудов и выраженное внутрилегочное шунтирование крови со снижением Ра02 на 30-40% от исходной величины. Поэтому при применении нитропруссида натрия, особенно у больных с явлениями сердечной недостаточности, для профилактики значительного снижения РаО2 следует увеличивать процентное содержание кислорода во вдыхаемой смеси и применять положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) в пределах 5-8 мм водного столба.
В ряде случаев прием нитратов может быть связан с развитием толерантности, т.е. ослаблением, а иногда и исчезновением их клинического действия. Механизм развития толерантности остается неясным. В большей степени этот феномен имеет клиническую значимость при регулярной терапии нитратами. В среднем привыкание к нитратам тем более выражено, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация ЛС в крови. У некоторых больных привыкание к нитратам может развиться очень быстро - уже в течение нескольких дней или даже часов. Например, нередко при в/в введении нитратов в блоках интенсивной терапии первые признаки ослабления эффекта появляются уже через 10-12 ч после начала введения.
Привыкание к нитратам - более или менее обратимое явление. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены ЛС чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней.
Показано, что если в течение суток период, свободный от действия нитрата, составляет 6-8 ч, то риск развития привыкания относительно невелик. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам - метод их прерывистого применения.
Фармакокинетика
При приеме внутрь нитроглицерин быстро всасывается из ЖКТ, большая часть его расщепляется уже при первом прохождении через печень и лишь очень небольшое количество поступает в кровоток в неизмененном виде. Нитроглицерин не связывается с белками плазмы. Подобно другим органическим эфирам азотной кислоты нитроглицерин подвергается нитрогенации под действием глютатион-нитрат-редуктазы, главным образом в печени и эритроцитах. Образующиеся при этом динитриты и мононитриты в виде глюкуронидов частично выводятся из организма почками или подвергаются дальнейшей денитрогенации с образованием глицерола. Динитриты обладают значительно более слабым сосудорасширяющим действием, чем нитроглицерин. Т1/2 НГ составляет лишь несколько минут (2 мин после в/в введения и 4,4 мин при приеме внутрь).
Нитропруссид натрия представляет собой нестабильное соединение, которое для получения клинического эффекта необходимо вводить методом постоянной в/в инфузии. Молекула нитропруссида натрия спонтанно распадается на 5 цианидных ионов (CN-) и активную нитрозо-группу (N = О). Ионы цианида вступают в реакции трех типов: связываются с метгемоглобином с образованием цианметгемоглобина; под воздействием роданазы в печени и почках они связываются с тиосульфатом с образованием тиоцианата; вступая в соединение с цитохромоксидазой, препятствуют тканевому окислению. Тиоцианат медленно выводится почками. У больных с нормальной функцией почек его Т1/2 составляет 3 дня, у больных с почечной недостаточностью - значительно больше.
Противопоказания
ЛС этой группы не следует использовать у больных с анемией и выраженной гиповолемией из-за возможности развития гипотензии и усугубления ишемии миокарда.
Введение НПН противопоказано у больных с повышенным внутричерепного давления, атрофией зрительного нерва. Его следует с осторожностью применять у больных пожилого возраста, а также страдающих гипотиреозом, нарушением функции почек. Не рекомендуется введение ЛС детям и беременным.
Переносимость и побочные эффекты
При длительном применении распространенным побочным эффектом нитроглицерин является возникновение головных болей (вследствие расширения мозговых сосудов и растяжения чувствительных тканей, окружающих менингеальные артерии). В анестезиологической практике это не имеет существенного значения, поскольку ЛС применяется у больных во время анестезии.
Побочные эффекты, возникающие при кратковременном введении нитроглицерина и НПН, обусловлены в основном избыточной вазодилатацией, приводящей к гипотонии. В случае передозировки или повышенной чувствительности к этим ЛС, а также при гиповолемии больному после приема нитратов следует принять горизонтальное положение с приподнятым ножным концом кровати для обеспечения венозного возврата крови к сердцу.
Гипотония, вызываемая нитропруссидом натрия, иногда сопровождается компенсаторной тахикардией (прирост ЧСС составляет около 20%) и повышением активности ренина
плазмы. Эти эффекты чаще наблюдаются в условиях сопутствующей гиповолемии. Нитропруссид натрия вызывает развитие синдрома обкрадывания коронарного кровотока.
Как нитроглицерин, так и нитропруссид натрия при операциях на торакоабдоминальном отделе аорты могут вызывать развитие синдрома обкрадывания спинного мозга, снижая перфузионное давление спинного мозга ниже уровня пережатия аорты и способствуя его ишемии, увеличивая частоту неврологических нарушений. Поэтому указанные ЛС не используют для коррекции АД во время таких операций. Предпочтение отдается ингаляционным анестетикам (изофлуран, фторотан) в сочетании с антагонистами кальция (нифедипин, нимодипин).
Повышение уровня ренина и катехоламинов в плазме при применении нитропруссида натрия является причиной выраженного повышения АД после прекращения его инфузии. Сочетанное применение коротко действующих бета-блокаторов, таких как эсмолол, позволяют корригировать развивающуюся при его применении тахикардию, уменьшить его дозу и снизить риск развития гипертензии после прекращения инфузии нитропруссида натрия.
Значительно реже нежелательные эффекты обусловлены накоплением в крови продуктов метаболизма нитропруссида натрия: цианидов и тиоцианатов. К этому может приводить длительная инфузия ЛС (свыше 24 ч), применение его в больших дозах или у больных с почечной недостаточностью. Состояние отравления проявляется развитием метаболического ацидоза, аритмий и повышенным содержанием кислорода в венозной крови (в результате неспособности тканей поглощать кислород). Ранним признаком отравления является тахифилаксия (необходимость постоянного увеличения дозы ЛС для достижения необходимого гипотензивного эффекта).
Лечение цианидного отравления заключается в проведении ИВЛ чистым кислородом, в/в введении тиосульфата натрия (150 мг/кг в течение 15 мин), окисляющего гемоглобин до метгемоглобина. Тиосульфат натрия и метгемоглобин, активно связывая цианид, снижают его количество в крови, доступное для взаимодействия с цитохромоксидазой. При явлениях отравления цианидами используют также оксикобаламин, который вступает в реакцию со свободным цианидом с образованием цианокобаламина (витамин В12). Оксикобаламин (0,1 г в 100 мл 5% раствора глюкозы) вводят в/в, затем в/в медленно вводят раствор тиосульфата натрия (12,5 г в 50 мл 5% раствора глюкозы).
Для лечения метгемоглобинемии, развивающейся при введении больших доз нитровазодилататоров, применяют 1% раствор метиленового синего (1-2 мг/кг в течение 5 мин), восстанавливающий метгемоглобин до гемоглобина.
Взаимодействие
Глубокий уровень анестезии, предварительное применение нейролептиков, других гипотензивных средств, антиад-ренергических ЛС, блокаторов Са2+, бензодиазепинов могут значительно потенцировать гипотензивный и вазодилатирующий эффект нитроглицерина и нитропруссида натрия.
Нитропруссид натрия не взаимодействует с миорелаксантами непосредственно, но снижение мышечного кровотока при вызываемой им артериальной гипотонии косвенно замедляет развитие НМБ и увеличивает ее продолжительность. Ингибитор фосфодиэстеразы эуфиллин способствует увеличению концентрации цГМФ, тем самым потенцируя гипотензивный эффект нитропруссида натрия.
Предостережения
Применение нитроглицерина вызывает снижение РаО2 в среднем на 17% от исходной величины. Поэтому у больных с нарушением оксигенирующей функции легких, явлениями сердечной недостаточности, для профилактики значительного снижения Ра02 следует увеличить процентное содержание кислорода во вдыхаемой смеси и применять ПДКВ в пределах 5-8 мм водного столба. С осторожностью следует назначать нитроглицерин больным с подозрением на нарушение сократительной функции миокарда, больным с низким АД, при инфаркте миокарда, в состоянии кардиогенного шока, гиповолемии и т.п.
Инфузию ЛС следует проводить под прямым (инвазивным) контролем АД из-за возможности резкого падения АД. На случай резкого падения АД у анестезиолога под рукой должны находится вазопрессоры.
Фармакологическое действие - антигипертензивное, артериодилатирующее.
Оказывает артериодилатирующее, венодилатирующее и антигипертензивное действие.
Содержит нитрозогруппу (соединена через группы CN с атомом железа), которая в организме трансформируется в оксид азота (NO), активирующий гуанилатциклазу. Увеличивает образование цГМФ и его концентрацию в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и вызывает вазодилатацию. В механизме сосудорасширяющего действия не исключается прямое торможение входа ионов кальция через медленные каналы или нарушение фосфорилирования миозина.
Расслабляет гладкую мускулатуру как артериол, так и вен, понижает ОПСС и венозный тонус, уменьшает АД, пост- и преднагрузку на миокард. Снижает потребность миокарда в кислороде и улучшает его функции при низком выбросе. Гипотензивный эффект сопровождается незначительным повышением ЧСС и понижением минутного объема крови, повышением активности ренина. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.
У больных с острым инфарктом миокарда улучшает перфузию миокарда вследствие расширения коронарных сосудов, уменьшает работу сердца и потребление миокардом кислорода (снижает пред- и постнагрузку), способствует уменьшению размера зоны инфаркта. У больных с сердечной недостаточностью с сАД выше 100 мм и повышенным давлением в левом желудочке может вызывать увеличение сердечного выброса без чрезмерной гипотензии. Гипотензивное действие наступает в течение 1–2 мин после начала инфузии и продолжается в течение 1–10 мин после ее окончания. Показана эффективность в качестве вспомогательного средства при инфаркте миокарда (в тч у пациентов с артериальной гипертензией и стойкими болями в грудной клетке или недостаточностью левого желудочка) и регургитации крови на фоне недостаточности клапанов сердца.
Исследования по изучению канцерогенности и мутагенности у человека и животных не проводились.
Адекватные и строго контролируемые исследования влияния на течение беременности и репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Данных по изучению тератогенного эффекта у животных нет, однако в 3-х исследованиях на беременных овцах было показано, что нитропруссид проходит через плаценту, концентрации цианида у плода зависят от доз, полученных матерью, а при введении с высокой скоростью нитропруссида беременным овцам можно создать у плода смертельные концентрации цианида.
Биотрансформируется путем внутриэритроцитарной реакции с гемоглобином с образованием цианметгемоглобина и цианид-иона. Цианид-ионы частично выводятся из организма в виде выдыхаемого гидроцианида, но главным образом превращаются в тиоцианат, который выводится с мочой (в реакции участвует митохондриальный фермент печени роданаза - тиосульфатцианид-сератрансфераза - и донаторы серы, в первую очередь тиосульфат, цистин и цистеин). Скорость превращения цианид-иона в тиоцианат (клиренс цианида) составляет 1 мкг/кг/мин и соответствует скорости метаболизма натрия нитропруссида (при достижении стабильной концентрации) в случае инфузии со скоростью, несколько превышающей 2 мкг/кг/мин (при большей скорости инфузии цианид начинает накапливаться). Цианид, не выведенный из организма легкими (в виде гидроцианида) и почками (в виде тиоцианата) связывается с митохондриальными цитохромами и нарушает окислительный метаболизм (клетки переходят на анаэробный метаболизм или гибнут от гипоксии).
Метаболизм нитропруссида приводит к образованию метгемоглобина как в результате диссоциации цианметгемоглобина, получающегося в ходе первоначальной реакции нитропруссида с гемоглобином, так и вследствие прямого окисления гемоглобина при высвобождении нитрозогрупп.
Т1/2 нитропруссида из плазмы крови - около 2 мин, Т1/2 тиосульфата (после в/в инфузии) - около 20 мин, тиоцианата - около 3 дней (при недостаточности почек может увеличиваться в 2–3 раза).