Основными липидами плазмы крови человека являются триглицериды, фосфолипиды и эфиры холестерина. Эти соединения представляют собой эфиры длинноцепочечных жирных кислот и в качестве липидного компонента входят все вместе в состав липопротеинов. Жир
ные кислоты присутствуют в плазме также в свободной (неэстерифициро- ванной) форме.
Местом хранения жирных кислот служит жировая ткань, а утилизируются они в печени и мышцах, куда транспортируются в форме свободных жирных кислот (СЖК). Жирные кислоты, в особенности - пальмитиновая, олеиновая и линолевая, - откладываются в жировой ткани в виде триглицеридов. Скорость мобилизации триглицеридов определяется работой гормончувствительной липазы, активность которой возрастает под действием некоторых гормонов, таких, как норадреналин и глюкокортикоиды. Липолиз приводит к высвобождению в плазму жирных кислот и глицерина и усиливается в состоянии острого стресса, при длительном голодании и недостатке инсулина.
Триглицериды (или триацилглицериды) представляют собой эфиры жирных кислот и глицерина. Синтез триглицеридов в печени и жировой ткани осуществляется по глицерофосфатному пути, тогда как в тонком кишечнике триглицериды образуются, главным образом, за счет непосредственной эстерификации всасываемых из пищи моноглицеридов. Ресинтезируемые в клетках тонкого кишечника триглицериды выходят в кишечные лимфатические сосуды в форме хиломикронов, а затем поступают в кровоток через грудной лимфатический проток. В норме всасывается свыше 90% триглицеридов. Это означает, что ежедневно в кровь попадает 70-150 г экзогенных триглицеридов. В тонком кишечнике происходит образование и так называемых эндогенных триглицеридов, которые синтезируются из эндогенных жирных кислот, однако их главным источником является печень, откуда они секретируются в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Спектр остатков жирных кислот, обнаруживаемых в триглицеридах и ЛПОНП, в значительной степени зависит от набора жирных кислот триглицеридов, поступающих с пищей.
Два основных фосфолипида, которые присутствуют в плазме, - это фосфатидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. Синтез фосфолипидов происходит почти во всех тканях, но главным источником фосфолипидов плазмы служит печень. Фосфолипиды являются неотъемлемым компонентом всех клеточных мембран. Между плазмой и эритроцитами постоянно происходит обмен лецитином и сфингомиелином. Оба эти фосфолипида присутствуют в плазме в качестве составных компонентов ли- попротеинов, где они играют ключевую роль, поддерживая в растворимом состоянии неполярные липиды, такие, как триглицериды и эфиры холестерина.
Холестерин - это стерин, содержащий стероидное ядро из четырех колец и гидроксильную группу. Это соединение обнаруживается в организме как в виде свободного стерина, так и в форме сложного эфира с одной из длинноцепочечных жирных кислот. Свободный холестерин -
компонент всех клеточных мембран и та основная форма, в которой холестерин присутствует в большинстве тканей. Исключение представляют кора надпочечников, плазма и атероматозные бляшки, где преобладают эфиры холестерина. Большинство тканей обладает способностью к синтезу холестерина, но в норме практически весь холестерин синтезируется в печени и дистальной части тонкого кишечника.
Ранней стадией синтеза холестерина является превращение ацетата в мевалоновую кислоту. Фермент, определяющий скорость этого процесса, называется 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэним А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Активность этого фермента регулируется по принципу обратной связи с помощью конечного продукта реакции - холестерина. Основные метаболиты холестерина, - желчные кислоты,
- синтезируются исключительно в печени. Ключевым ферментом в этом случае служит холестерин-7-альфа-гидроксилаза.
Более двух третей холестерина плазмы эстерифицировано преимущественно линолевой и олеиновой кислотами. Эти эфиры образуются, в основном, в плазме под действием фермента лецитин-холестерин- ацил-трансферазы (ЛХАТ). Относительно небольшой вклад в этот процесс вносит также фермент тонкого кишечника и печени - АКАТ. Природа эфиров холестерина зависит в значительной степени от жирнокис
лотного состава лецитина плазмы или, иными словами, - от типа жиров в пище. В отличие от своих эфиров, свободный холестерин плазмы легко обменивается с холестерином клеточных мембран.
В норме уровень общего холестерина (ОХС) плазмы крови варьируется от 4 до 6,5 ммоль/л, но, в отличие от уровня триглицеридов, не воз- рас-тает резко после потребления жирной пищи.
Все липиды, за исключением свободных жирных кислот, попадают в плазму в форме макромолекулярных комплексов, называемых липоп- ротеинами. Эти комплексы содержат специфические белковые компоненты аполипопротеины (апопротеины или просто апо), взаимодействующие с фосфолипидами и свободным холестерином и образующие полярную наружную оболочку, которая экранирует расположенные внутри неполярные триглицериды и эфиры холестерина.
С помощью ультрацентрифугирования плазмы крови, взятой у донора после приема пищи, можно выделить шесть классов липопротеи- нов. Все они представляют собой сферические частицы, различающиеся по размеру и состоящие из смеси белков, фосфолипидов, триглицеридов, свободного и эстерифицированного холестерина, относительные количества которых варьируются в разных классах липопротеинов. Так, основная часть холестерина обнаруживается в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), а существенно меньшая - в ЛПОНП и липопроте- инах высокой плотности (ЛПВП). В отличие от холестерина, эндогенные триглицериды переносятся преимущественно в составе ЛПОНП. Хиломикроны служат для переноса триглицеридов в первые часы после приема пищи и в норме через 12 ч голодания полностью исчезают из плазмы. Таким образом, измерение содержания общего холестерина и триглицеридов в плазме или сыворотке крови дает сумму вкладов каждого класса липопротеинов. Изменение количества сывороточных липидов обычно отражает изменения либо в концентрации липопротеи- нов, либо в соотношении уровней липопротеинов различных классов. В норме концентрация ремнантных частиц, или липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), в плазме относительно низка и, как правило, их вкладом пренебрегают, но он может стать определяющим при измерении содержания холестерина и три-глицеридов в крови пациентов с некоторыми формами гиперлипидемии.
Прежде чем описывать метаболизм различных классов липопротеинов, необходимо сделать краткий обзор физических свойств как самих этих частиц, так и входящих в их состав аполипопротеинов. Липоротеины плазмы различаются по скорости флотации, гидратированной плотности, размеру и электрофоретической подвижности. В настоящее время наиболее распространена классификация липопротеинов, основанная на различиях в их плотности, что используется для разделения этих частиц методом ультрацентрифугирования. Кроме того, липопротеины суще
ственно различаются и по содержанию аполипопротеинов, или апоп- ротеинов .
Апопротеины выполняют три основные функции: 1) взаимодействуя с фосфолипидами, помогают солюбилизировать эфиры холестерина и три-глицериды; 2) регулируют реакции липидов липопротеинов с ферментами, такими, как ЛХАТ, липопротеинлипаза и печеночная липаза; 3) связываются с рецепторами на поверхности клеток, определяя, таким образом, места захвата и скорость деградации других компонентов, в частности - холестерина. Связывание апопротеинов с липидами осуществляется, главным образом, за счет гидрофобных взаимодействий между жирнокислотными цепями фосфолипидов и неполярными областями апопротеинов. Ионные взаимодействия между полярными группами головок фосфолипидов и парами противоположно заряженных аминокислот апопротеинов играют вторичную стабилизирующую роль.
Аполипопротеины семейства А, - апо А-I и апо А-II, - это основные белковые компоненты ЛПВП. Существуют данные, свидетельствующие о том, что когда оба апопротеина А находятся рядом, как это бывает в ЛПВП, апо А-II усиливает липидсвязывающие свойства апо А-I. Другая функция апо А-I - это активация фермента ЛХАТ
Апопротеин В, или апо В, отличается гетерогенностью и различиями в молекулярном весе; апо ВЮ0 обнаруживается, главным образом, в хиломикронах, ЛПОНП и ЛПНП, а апо В48 - только в хиломикронах. При этом апо ВЮ0 служит лигандом рецептора ЛПНП, апо В48 - нет.
К апопротеинам С относятся, по крайней мере, три индивидуальных апопротеина, которые являются основными компонентами ЛПОНП и минорным компонентом ЛПВП. Считается, что апо С-II активирует фермент липопротеинлипазу.
Апопротеин Е, - компонент ЛПОНП, ЛППП и ЛПВП, - поступает в плазму преимущественно в составе новосинтезированных ЛПВП. Апо Е выполняет несколько функций, в том числе - рецептор-опосредован- ный перенос холестерина между тканями и плазмой.
Из других апопротеинов следует упомянуть апо D, минорный компонент ЛПВП; апо А-IV, обнаруженный в хиломикронах кишечника; а также апо (а), один из белковых компонентов особого липопротеина (а), или ЛП (а) . В настоящее время в литературе имеются детальные обзоры современных данных по структуре и функциям аполипопротеинов .
Липопротеины отдельных классов принимают различное участие в атерогенезе, в связи с чем необходимо привести их краткую характеристику.
Хиломикроны - самые крупные липопротеиновые частицы, имеют диа-метр от 100 до 1000 нм и содержат преимущественно триглицери
ды, а также небольшие количества фосфолипидов, свободного холестерина, его эфиров и белка. Основной функцией хиломикронов является перенос пищевых триглицеридов из кишечника, где происходит их всасывание, в кровяное русло.
ЛПОНП (пре-в-липопротеины) - по структуре и составу сходны с хиломикронами, но обладают меньшими размерами, от 25 до 100 нм, и содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина, фосфолипидов и белка. От хиломикронов ЛПОНП отличаются по месту синтеза и источнику транспортируемых триглицеридов. Так, ЛПОНП образуются, в основном, в печени и служат для переноса эндогенных триглицеридов .
Скорость образования ЛПОНП растет при увеличении потока свободных жирных кислот, поступающих в печень, а также в ситуациях, когда в печени возрастает скорость синтеза эндогенных жирных кислот, что происходит при попадании в организм большого количества углеводов.
Частицы ЛПОНП варьируются по размеру. В результате липолиза образуются ЛПОНП небольшого размера, - их называют ремнантными ЛПОНП или липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП), - которые являются промежуточным продуктом в процессе превращения ЛПОНП в ЛПНП. При гипертриглицеридемии наблюдается возрастание не только числа, но также и размеров ЛПОНП, что, вероятно, может служить причиной другого характерного признака данного заболевания - снижения уровня ЛПНП.
ЛПНП ф-липопротеины) - главный из классов липопротеинов плазмы, переносящих холестерин. Эти частицы отличаются от своих предшественников ЛПОНП значительно более низким содержанием триглицеридов и присутствием только одного апо В100 из разнообразных апопротеинов, обнаруживаемых в ЛПОНП. Катаболизм ЛПНП зависит как от факторов среды, например - от типа потребляемых жиров, так и от генетических факторов - мутаций генов, кодирующих рецептор ЛПНП и апо В.
ЛПВП (а-липопротеины) по диапазону плотности подразделяются на подклассы ЛПВП2 и ЛПВП3. Свыше 90% белка ЛПВП представлено белком апо А. Синтезируются ЛПВП в печени и тонком кишечнике. Накопление эфиров холестерина в ретикуло-эндотелиальной системе пациентов, у которых отсутствуют ЛПВП (болезнь Танжера), говорит о том, что в норме ЛПВП играют ведущую роль в удалении тканевого холестерина.
ЛП (а) - крупнее ЛПНП, но обладают по сравнению с ними большей плотностью и имеют электрофоретическую подвижность, свойственную ЛПОНП. По липидному составу ЛП (а) не отличается от ЛПНП, но имеют больше белка, в том числе собственный апо (а) - по
лиморфный белок, обладающий высокой степенью гомологии с плаз- миногеном и содержащий большее количество углеводов. Имеются данные, что ЛП (а) образуются исключительно в печени, независимо от метаболизма ЛПОНП .
Метаболизм липопротеинов - это сложный динамический и во многом не изученный процесс, включающий в себя как разнообразные перемещения липидов и апопротеинов между отдельными классами ли- попротеинов, так и целый ряд реакций, катализируемых ферментами. Эти взаимодействия приводят, в том числе, к рецептор-опосредованно- му поступлению холестерина в клетку или к его удалению из клетки .
Здесь уместно напомнить, что функция апопротеинов не ограничивается только тем, что они образуют с липидами растворимые и, следовательно, транспортируемые кровью комплексы. Установлено, что некоторые апопротеины выполняют коэнзимную роль, активируя отдельные реакции липидного обмена. В частности, апо А-I активирует реакцию, осуществляемую ЛХАТ В ходе этой реакции, как известно, происходит эстерификация свободного холестерина в плазме крови. Имеются данные, что реакция ЛХАТ катализируется также апо С-I.
Апо С-II оказался необходимым компонентом для реакций, катализируемых липопротеинлипазами. Так как при действии липопротеин- липазы происходит расщепление триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП, то эта реакция приобретает особое значение как начальная ступень в катаболизме названных липопротеинов .
В 1985 году американским ученым J.Goldstein и M.Brown была присуждена Нобелевская премия за открытие рецептора ЛПНП и установление причины семейной гиперхолестеринемии . Они обнаружили, что основная роль рецептора ЛПНП заключается в том, чтобы обеспечить все клетки организма доступным источником холестерина, который необходим для синтеза клеточных мембран, а определенные органы используют его также и в качестве субстрата для образования некоторых продуктов своего метаболизма, например, желчных кислот, половых гормонов, кортикостероидов. Поэтому клетки печени, половых желез и надпочечников содержат большое количество рецепторов ЛПНП. Печень, в силу своего размера, является основным местом ре- цептор-опосредованного катаболизма ЛПНП. Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП (или ЛППП) и один из подклассов ЛПВП, имеющий белок апо-Е .
Координированная регуляция экспрессии рецептора ЛПНП и активности ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивает функционирование гомеостатического механизма снабжения холестерином таких клеток, как гепа- тоциты, повседневно перерабатывающих большие его количества. Фармакологические средства, конкурентно ингибирующие ГМГ-КоА-ре-
дуктазу, блокируют эндогенный синтез холестерина и посредством этого стимулируют экспрессию рецептора ЛПНП, что приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови.
Рецептор ЛПВП был идентифицирован в культивируемых фиброб- ластах и гладкомышечных клетках. Экспрессия этого рецептора увеличивается при нагрузке клеток холестерином. Кроме того, описаны два других рецептора липопротеинов , хотя их вклад в метаболизм липопротеинов in vivo не установлен.
В упрощенном виде внутриклеточный и тканевой метаболизм липопротеинов разных классов можно представить следующим образом. Хи- ломикроны доставляют липиды пищи в плазму крови через лимфу. Под воздействием внепеченочной липопротеинлипазы, активируемой а- по С-II, хиломикроны в плазме превращаются в ремнанты, которые захватываются рецепторами гепатоцитов, распознающими поверхностный апо-Е. Эндогенные триглицериды переносятся ЛПОНП из печени в плазму, где они, как и хиломикроны, претерпевают частичную деградацию до ремнантных ЛПОНП, или ЛППП. В свою очередь, ЛППП либо захватываются рецепторами ЛПНП, распознающими апо Е или апо ВЮ0, либо превращаются в ЛПНП, содержащие апо ВЮ0, но уже не имеющие апо Е. В этом процессе может принимать участие печеночная липаза. Катаболизм ЛПНП протекает двумя основными путями, один из которых связан с рецепторами ЛПНП, а второй - с печеночной триг- лицеридлипазой. ЛПВП имеют сложное происхождение: их липидный компонент включает или свободный холестерин и фосфолипиды, высвобождающиеся при липолизе хиломикронов и ЛПОНП, или свободный холестерин, поступающий из периферических клеток, в то время как основной апопротеин ЛПВП, апо А-I, синтезируется и в печени, и в тонком кишечнике. Новосинтезированные частицы ЛПВП в плазме представлены подклассом ЛПВП3, но, в конечном итоге, под воздействием ЛХАТ, активируемой апо А-I , они превращаются в ЛПВП2 . К сожалению, мы не располагаем пока точными данными о последовательности сборки липопротеиновых частиц, не говоря уже о механизмах этого процесса.
Таблица 1.1
Пределы колебаний содержания общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП в плазме крови (в ммоль/л) в норме .
|
Возраст, годы |
ОХС |
ТГ |
ХС-ЛПНП |
ХС-ЛПВП |
|
0-19 |
3.2-5.2 |
0.4-1.5 |
1.7-3.4 |
1.0-1.9 |
|
20-29 |
3.2-5.9 |
0.5-2.1 |
1.8-4.3 |
0.8-1.7 |
|
30-39 |
3.7-6.8 |
0.6-3.2 |
2.1-4.9 |
0.8-1.7 |
|
40-49 |
4.0-7.0 |
0.6-3.5 |
2.3-5.0 |
0.8-1.7 |
|
50-59 |
4.1-7.2 |
0.7-3.3 |
2.3-5.2 |
0.8-1.7 |
Липопротеины - это сферические частицы, в которых можно выделить гидрофобную сердцевину, состоящую из триглицеридов (ТРГ) и эфиров холестерина (ЭХС) и амфифильную оболочку, в составе которой – фосфолипиды, гликолипиды и белки.
Белки оболочки называются апобелками. Холестерин (ХС) обычно занимает промежуточное положение между оболочкой и сердцевиной. Компоненты частицы связаны слабыми типами связей и находятся в состоянии постоянной диффузии – способны перемещаться друг относительно друга.
Основная роль липопротеинов – транспорт липидов, поэтому обнаружить их можно в биологических жидкостях.
При изучении липидов плазмы крови оказалось, что их можно разделить на группы, так как они отличаются друг от друга по соотношению компонентов. У разных липопротеинов наблюдается различное соотношение липидов и белка в составе частицы, поэтому различна и плотность.
Липопротеины разделяют по плотности методом ультрацентрифугирования, при этом они не осаждаются, а всплывают (флотируют). Мерой всплывания является константа флотации, обозначаемая S f (сведберг флотации). В соответствии с этим показателем различают следующие группы липопротеинов:
Липопротеины можно разделить и методом электрофореза. При классическом щелочном электрофорезе разные липопротеины ведут себя по-разному. При помещении липопротеинов в электрическое поле хиломикроны остаются на старте. ЛОНП и ЛПП можно обнаружить во фракции пре-глобулинов, ЛНП - во фракции -глобулинов, а ЛВП - -глобулинов:
Определение липопротеинового спектра плазмы крови применяется в медицине для диагностики атеросклероза.
Все эти липопротеины отличаются по своей функции.
1. Хиломикроны (ХМ) - образуются в клетках кишечника, их функция: перенос экзогенного жира из кишечника в ткани (в основном - в жировую ткань), а также - транспорт экзогенного холестерина из кишечника в печень.
2. Липопротеины Очень Низкой Плотности (ЛОНП) - образуются в печени, их роль: транспорт эндогенного жира, синтезированного в печени из углеводов, в жировую ткань.
3. Липопротеины Низкой Плотности (ЛНП) - образуются в кровеносном русле из ЛОНП через стадию образования Липопротеинов Промежуточной Плотности (ЛПП). Их роль: транспорт эндогенного холестерина в ткани.
4. Липопротеины Высокой Плотности (ЛВП) - образуются в печени, основная роль - транспорт холестерина из тканей в печень, то есть удаление холестерина из тканей, а дальше холестерин выводится с желчью.
При определении содержания в крови липопротеинов различной плотности их обычно разделяют методом электрофореза. При этом ХМ остаются на старте, ЛОНП оказываются во фракции пре-глобулинов, ЛНП и ЛПП находят во фракции -глобулинов, а ЛВП - 2 -глобулинов. Если в крови повышено содержание -глобулинов (ЛНП) - это означает, что холестерин откладывается в тканях (развивается атеросклероз).
Общая характеристика апопротеинов в составе липопротеинов плазмы крови
|
Апопротеин |
Липопротеин |
Мол. масса |
Свойства |
|
ЛПВП, хиломикроны |
Активатор ЛХАТ |
||
|
ЛПВП, хиломикроны |
Два одинаковых мономера, связанных через дисульфидный мостик |
||
|
ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП |
Лиганд для рецептора к ЛПНП; синтезируется в печени |
||
|
Хиломикроны и обломки хиломикронов |
Синтезируется в кишечнике |
||
|
ЛПОНП, ЛПВП |
Возможный активатор ЛХАТ (?) |
||
|
ЛПОНП, ЛПНП, хиломикроны |
Активатор внепеченочной липопротеинлипазы |
||
|
ЛПОНП, ЛПВП, хиломикроны |
Различные формы, содержащие сиаловую кислоту |
||
|
Белок, переносящий ЭХ |
|||
|
ЛПОНП, ЛПВП, хиломикроны, обломки хиломикронов |
Лиганд для рецепторов, взаимодействующих с обломками ХМ |
|
Хиломикро- | |||||
|
Транспорт липидов из клеток кишечника (экзогенных липидов) |
Транспорт липидов, синтезируемых в печени (эндогенных липидов) |
Промежуточ- ная форма превращения ЛПОНП в ЛПНП под действием фермента ЛП-липазы |
Транспорт холестерола в ткани |
Удаление избытка холестерола из клеток и других липопротеинов. Донор апопротеинов А, С-II |
|
|
Место образования |
Эпителий кишечника |
Клетки печени |
Кровь (из ЛПОНП и ЛППП) |
Клетки печени − ЛПВП-пред- шественники |
|
|
Плотность, г/мл | |||||
|
частиц, нМ |
Больше 120 | ||||
|
Основные аполипопротеины |
Примечание : ФЛ фосфолипиды, ХС холестерин, ЭХС эфиры холестерина, ТАГ триацилглицериды. Апопротеины: В-48 основной белок ХМ, В-100 основной белок ЛПОНП, ЛПНП, ЛППП, взаимодействует с рецепторами ЛПНП; С-II активатор липопротеинлипазы (ЛП-липазы), переносится с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП в крови; Е участвует в связывании липопротеинов с рецепторами ЛПНП и другими рецепторами, А-I активатор лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) (согласно )
Липопротеины отличаются по своей функции.
1. Хиломикроны (ХМ) образуются в клетках кишечника, их функция: перенос экзогенного жира из кишечника в ткани (в основном в жировую ткань), а также транспорт экзогенного холестерина из кишечника в печень.
2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) образуются в печени, их роль: транспорт эндогенного жира, синтезированного в печени из углеводов, в жировую ткань.
3.Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются в кровеносном русле из ЛОНП через стадию образования липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП). Их роль: транспорт эндогенного холестерина в ткани.
4. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) образуются в печени, основная роль транспорт холестерина из тканей в печень, т. е. удаление холестерина из тканей, а далее холестерин выводится с желчью.
5.3.8.1. Структура липопротеинов. Независимо от типа все липопротеины имеют сходное строение.
Они представляют собой сферические частицы, в которых можно выделить гидрофобную сердцевину, состоящую из ТАГ и эфиров холестерина (ЭХС) и гидрофильную оболочку, в составе которой – фосфолипиды, гликолипиды и белки. Компоненты частиц связаны слабыми типами связей и находятся в состоянии постоянной диффузии – способны перемещаться друг относительно друга. Белки, входящие в состав липопротеина и называемые апопротеинами (обозначаются латинскими буквами), могут быть или интегральными, не способными к отделению от липопротеина, т. е. присущи только этому типу липопротеина, или свободно переносимыми от одного типа липорпотеина к другому типу.
Функции апопротеинов в составе липопротеинов заключаются в: 1) формировании структуры липопротеинов; 2) взаимодействии с рецепторами на клеточной поверхности, тем самым определяется, с какими тканями связывается данный тип липопротеина; 3) активации ферментов липидного обмена. Иногда апопротеины сами обладают собственной ферментативной активностью; 4) выполнении функции эмульгаторов, так как апопротеины являются гидрофильными веществами; 5) транспорте липидов от одного типа липопротеина к другому.
5.3.8.2. Хиломикроны. Из ресинтезированных ТАГ, эфиров холестерина, фосфолипидов, поступивших с пищей жирорастворимых витаминов образуются комплексы липопротеинов, получившие название хиломикроны (ХМ), функция которых заключается в доставке экзогенных (пищевых) жиров в периферические ткани. ХМ содержат около 2 % белка, 7 % фосфолипидов, 8 % холестерина и его эфиров и более 80 % ТАГ. Диаметр ХМ колеблется от 0,1 до 5 мкм. Из-за больших размеров частиц ХМ не способны проникать из эндотелиальных клеток кишечника в кровеносные капилляры и диффундируют в лимфатическую систему кишечника, а из нее – в грудной лимфатический проток, из которого ХМ попадают в кровяное русло, где осуществляют транспорт ТАГ, холестерина и частично фосфолипидов из кишечника через лимфатическую систему в кровь.
Через 1–2 ч после приема пищи, содержащей жиры, повышается концентрация ТАГ в крови и появляются в кровеносном русле ХМ. Через 10–12 ч после приема пищи содержание ТАГ возвращается к нормальным величинам, а ХМ полностью исчезают из крови.
ХМ свободно диффундируют из плазмы крови в межклеточные пространства печени. Гидролиз ТАГ, содержащихся в ХМ, происходит как внутри печеночных клеток, так и на поверхности. ХМ не способны (из-за своих размеров) проникать в клетки жировой ткани, поэтому ТАГ ХМ подвергаются гидролизу на поверхности эндотелия капилляров жировой ткани при участии фермента липопротеинлипазы.
Основной апопротеин в составе ХМ белок апоВ-48. Белок кодируется тем же геном, что и белок В-100, входящий в состав ЛПОНП, ЛПНП, ЛППП (см. таблицу) и синтезируемый в печени. В кишечнике происходит считывание лишь части гена, а именно 48 %, поэтому белок и получил свое название В-48, синтезируется он в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и гликозилируется. В аппарате Гольджи затем формируются так называемые «незрелые» ХМ. Они путем экзоцитоза попадают в главный грудной лимфатический проток, а через него в кровь. В лимфе и крови ХМ получают апопротеины Е и С-II, превращаясь в «зрелые» ХМ. После приема жирной пищи образовавшиеся ХМ опалесцируют, придавая плазме крови похожий на молоко вид. Транспортируя липиды к различным тканям, где они подвергаются расщеплению, ХМ постепенно исчезают из крови и плазма становится прозрачной.
Липопротеины или липопротеиды (англ. lipoprotein ) - сложные белки, состоящий из аполипопротеинов и липидов. Из липидов в состав липопротеинов могут входить: свободные жирные кислоты, фосфолипиды, холестерины, нейтральные жиры и другие. Аполипопротеины (синонимы: апобелки и апо) - белки, компоненты липопротеинов, специфически связывающиеся с соответствующими липидами при формировании липопротеина.
На иллюстрации: структура липопротеина. Автор оригинального рисунка AntiSense, лицензия GNU Free Documentation License. Адаптировано.
Типы липопротеинов
Существуют разные классификации липопротеинов, ориентированные на различные их характеристики. Липопротеины разделяют на растворимые в воде (плазме крови, молоке и т.п.) и структурные, входящие в состав мембран клеток, миелиновой оболочки нервных волокон, структурных тканей растений.Наиболее известной и распространённая является классификация липопротеинов плазмы крови по плотности. Выделяют:
- Хиломикроны
- Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП или ЛОНП)
- Липопротеины низкой плотности (ЛПНП или ЛНП)
- Липопротеины промежуточной (средней) плотности (ЛППП, ЛПП, ЛСП или ЛПСП)
- Липопротеины высокой плотности (ЛПВП или ЛВП)
Средние значения характеристик разных классов липопротеинов (в популяции у молодых здоровых людей с весом около 70 кг):
| Тип |
Плотность, г/мл |
Диаметр, нм | % протеина | % холестерина | % фосфолипидов |
% триглицеридов и эфиров холестерина |
| ЛПВП | >1,063 | 5–15 | 33 | 30 | 29 | 4 |
| ЛПНП | 1,019–1,063 | 18–28 | 25 | 50 | 21 | 8 |
| ЛППП | 1,006–1,019 | 25–50 | 18 | 29 | 22 | 31 |
| ЛПОНП | 0,95–1,006 | 30–80 | 10 | 22 | 18 | 50 |
| Хиломикроны | <0,95 | 100-1000 | <2 | 8 | 7 | 84 |
Отдельно выделяют липопротеины (а) (на рисунке слева) - подкласс липопротеинов плазмы крови человека. Липопротеин (а) является отдельным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Концентрация липопротеинов (а) в плазме крови определяется, в основном, генетически и физические упражнения, медикаментозная терапия или диета на него практически не влияют.
«Хорошие» и «плохие» липопротеины
Считается, что липопротеины высокой плотности являются «хорошими», а низкой, промежуточной и очень низкой плотности - «плохими». В общем случае, чем выше концентрация ЛПВП в плазме крови, тем меньше риск атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний. При его избытке «плохих» липопопротеинов (ЛПНП, ЛСП и ЛОНП) в стенках сосудов возникают бляшки, которые могут ограничивать движение крови по сосуду, что грозит атеросклерозом и значительно повышает риск заболеваний сердца (ишемической болезни, инфаркта) и инсульта.ЛПВП легко проникают в стенку артерий и легко её покидают, не влияя, таким образом, на развитие атеросклероза. ЛПНП, ЛСП и часть ЛПОНП после окисления задерживаются в стенках артерий. Самые крупные - хиломикроны и большие по размеру ЛПОНП не способны из-за своего размера проникнуть в стенку артерий и также не влияют на развитие атеросклероза.
Для уменьшения «плохих» липопротеинов может быть рекомендована диета (см. ниже) и терапия препаратами из группы статинов (аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин и др.).
Основная диета для снижения липидов (холестерина)
| Принципы | Источники |
|
Уменьшение общего потребления жира и насыщенных жиров |
Сливочное масло, твёрдый маргарин, цельное молоко, твёрдые и мягкие сыры, видимый жир мяса, утка, гусь, обычная колбаса, пирожные, сливки, кокосовое и пальмовое масло |
|
Увеличение потребления высокобелковых продуктов с низким содержанием насыщенных жиров |
Рыба, курица, индейка, дичь, телятина |
| Увеличение сложных углеводов и фруктовых, овощных и злаковых волокон, особенно клетчатки | Все свежезамороженные овощи, свежие фрукты, все неполированные зерновые, чечевица, сушёные бобы, рис |
| Увеличение потребления полиненасыщенных и мононенасыщенных жиров | Подсолнечное, кукурузное, оливковое масло, масло из соевых бобов и другие продукты из них, если они не в твёрдом виде (не гидрогенизированы) |
| Уменьшение холестерина в питании | Мозги, почки, язык, яйца (не более 1-2 желтков в неделю), печень (не более 2 раз в месяц) |
| Уменьшение потребления натрия | Соль, глютамат натрия, консервированные овощи и мясо, солёные продукты (ветчина, бекон, копчёная рыба), минеральная вода с большим количеством соли |
Нарушения обмена липопротеинов в МКБ-10
Различные нарушения обмена липопротеинов в МКБ-10 относят к «Классу IV. Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ (E00-E90) », блоку «Е70-Е90 Нарушения обмена веществ », кодам:- «E78.0 Чистая гиперхолестеринемия» (семейная гиперхолестеринемия; гиперлипопортеинемия Фредриксона, тип IIa; гипер-бета-липопротеинемия; гиперлипидемия, группа A; гиперлипопротеинемия с липопротеинами низкой плотности)
- «E78.1 Чистая гиперглицеридемия» (эндогенная гиперглицеридемия; гиперлипопортеинемия Фредриксона, тип IV; гиперлипидемия, группа B; гиперпре-бета-липопротеинемия; гиперлипопротеинемия с липопротеинами очень низкой плотности)
- «E78.2 Смешанная гиперлипидемия» (обширная или флотирующая бета-липопротеинемия; гиперлипопортеинемия Фредриксона, типы IIb или III; гипер-бета-липопротеинемия с пре-бета-липопротеинемией; гиперхолестеринемия с эндогенной гиперглицеридемией; гиперлипидемия, группа C; тубоэруптивная ксантома; ксантома туберозная)
- «E78.3 Гиперхиломикронемия» (гиперлипопортеинемия Фредриксона, типы I или V; гиперлипидемия, группа D; смешанная гиперглицеридемия)
- «E78.4 Другие гиперлипидемии» (семейная комбинированная гиперлипидемия)
- «E78.5 Гиперлипидемия неуточненная»
- «E78.6 Недостаточность липопротеинов» (A-бета-липопротеинемия; недостаточность липопротеинов высокой плотности; гипо-альфа-липопротеинемия; гипо-бета-липопротеинемия (семейная); недостаточность лецитинхолестеринацилтрансферазы; танжерская болезнь)
- «E78.8 Другие нарушения обмена липопротеинов»
- «E78.9 Нарушения обмена липопротеинов неуточненные»
Медицинские услуги, связанные с определением уровня липопротеинов в крови человека
Приказом Минздравсоцразвития России № 1664н от 27.12.2011 г. утверждена Номенклатура медицинских услуг. В Разделе 9 Номенклатуры предусмотрен ряд медицинских услуг, связанных с определением уровня липопротеинов в крови человека:На сайте в разделе «Литература » имеются подразделы «Расстройства питания и нарушение обмена веществ, ожирение, метаболический синдром » и «Сердечно-сосудистые заболевания, ассоциированные с заболеваниями ЖКТ », содержащий статьи для профессионалов здравоохранения, затрагивающие данные вопросы.
Результаты исследований уровня липопротеинов в крови дают важную информацию для лечащего врача, но они ни в коей мере не являются диагнозом!
Липопротеины - сложные белково-липидные комплексы, входящие в состав всех живых организмов и являющиеся необходимой составной частью клеточных структур. Липопротеины выполняют транспортную функцию. Их содержание в крови – важный диагностический тест, сигнализирующий о степени развития заболеваний систем организма.
Это класс сложных молекул, в состав которых могут одновременно входить свободные , жирные кислоты, нейтральные жиры, фосфолипиды и в различных количественных соотношениях.
Липопротеины доставляют липиды в различные ткани и органы. Они состоят из неполярных жиров, расположенных в центральной части молекулы - ядре, которое окружено оболочкой, образованной из полярных липидов и апобелков. Подобным строением липопротеинов объясняются их амфифильные свойства: одновременная гидрофильность и гидрофобность вещества.
Функции и значение
Липиды играют важную роль в организме человека. Они содержатся во всех клетках и тканях и участвуют во многих обменных процессах.
структура липопротеина
- Липопротеины – основная транспортная форма липидов в организме . Поскольку липиды являются нерастворимыми соединениями, они не могут самостоятельно выполнять свое предназначение. Липиды связываются в крови с белками – апопротеинами, становятся растворимыми и образуют новое вещество, получившее название липопротеид или липопротеин. Эти два названия являются равноценными, сокращенно - ЛП.
Липопротеины занимают ключевое положение в транспорте и метаболизме липидов. Хиломикроны транспортируют жиры, поступающие в организм вместе с пищей, ЛПОНП доставляют к месту утилизации эндогенные триглицериды, с помощью ЛПНП в клетки поступает холестерин, ЛПВП обладают антиатерогенными свойствами.
- Липопротеины повышают проницаемость клеточных мембран.
- ЛП, белковая часть которых представлена глобулинами, стимулируют иммунитет, активизируют свертывающую систему крови и доставляют железо к тканям.
Классификация
ЛП плазмы крови классифицируют по плотности (с помощью метода ультрацентрифугирования). Чем больше в молекуле ЛП содержится липидов, тем ниже их плотность. Выделяют ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП, хиломикроны. Это самая точная из всех существующих классификаций ЛП, которая была разработана и доказана с помощью точного и довольно кропотливого метода - ультрацентрифугирования.
По размерам ЛП также неоднородны. Самыми крупными являются молекулы хиломикронов, а затем по уменьшению размера – ЛПОНП, ЛПСП, ЛПНП, ЛПВП.
Электрофоретическая классификация ЛП пользуется большой популярностью у клиницистов. С помощью электрофореза были выделены следующие классы ЛП: хиломикроны, пре-бета-липопротеины, бета-липопротеины, альфа-липопротеины. Данный метод основан на введении в жидкую среду активного вещества с помощью гальванического тока.
Фракционирование ЛП проводят с целью определения их концентрации в плазме крови. ЛПОНП и ЛПНП осаждают гепарином, а ЛПВП остаются в надосадочной жидкости.
Виды
В настоящее время выделяют следующие виды липопротеинов:
ЛПВП (липопротеины высокой плотности)
ЛПВП обеспечивают транспорт холестерина от тканей организма к печени.
- Увеличение ЛПВП в крови отмечают при ожирении, жировом гепатозе и билиарном циррозе печени, алкогольной интоксикации.
- Снижение ЛПВП происходит при наследственной болезни Танжера, обусловленной скоплением холестерина в тканях. В большинстве прочих случаев снижение концентрации ЛПВП в крови - признак .
Норма ЛПВП отличается у мужчин и женщин. У лиц мужского пола значение ЛП данного класса колеблется в пределах от 0,78 до 1,81 ммоль/л, норма у женщин ЛПВП - от 0,78 до 2,20, в зависимости от возраста.
ЛПНП (липопротеины низкой плотности)
ЛПНП являются переносчиками эндогенного холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к тканям.
Данный класс ЛП содержит до 45% холестерина и является его транспортной формой в крови. ЛПНП образуются в крови в результате действия на ЛПОНП фермента липопротеинлипазы. При его избытке на стенках сосудов появляются .
В норме количество ЛПНП составляет 1,3-3,5 ммоль/л.
- Уровень ЛПНП в крови повышается при , гипофункции щитовидной железы, нефротическом синдроме.
- Пониженный уровень ЛПНП наблюдается при воспалении поджелудочной железы, печеночно-почечной патологии, острых инфекционных процессах, беременности.
инфографика (увеличение по клику) – холестерин и ЛП, роль в организме и нормы
ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности)
ЛПОНП образуются в печени. Они переносят эндогенные липиды, синтезируемый в печени из углеводов, в ткани.
Это самые крупные ЛП, уступающие по размерам лишь хиломикронам. Они более, чем на половину состоят из триглицеридов и содержат небольшое количество холестерина. При избытке ЛПОНП кровь становится мутной и приобретает молочный оттенок.
ЛПОНП - источник «плохого» холестерина, из которого на эндотелии сосудов образуются бляшки. Постепенно бляшки увеличиваются, присоединяется с риском острой ишемии. ЛПОНП повышены у больных с и болезнями почек.
Хиломикроны
Хиломикроны отсутствуют в крови у здорового человека и появляются только при нарушении обмена липидов . Хиломикроны синтезируются в эпителиальных клетках слизистой оболочки тонкого кишечника. Они доставляют экзогенный жир из кишечника в периферические ткани и печень. Большую часть транспортируемых жиров составляют триглицериды, а также фосфолипиды и холестерин. В печени под воздействием ферментов триглицериды распадаются, и образуются жирные кислоты, часть которых транспортируется в мышцы и жировую ткань, а другая часть связывается с альбуминами крови.
как выглядят основные липопротеины
ЛПНП и ЛПОНП являются высокоатерогенными – содержащими много холестерина. Они проникают в стенку артерий и накапливаются в ней. При нарушении метаболизма уровень ЛПНП и холестерина резко повышается.
Наиболее безопасными в отношении атеросклероза являются ЛПВП . Липопротеины этого класса выводят холестерин из клеток и способствуют его поступлению в печень. Оттуда он вместе с желчью попадает в кишечник и покидает организм.
Представители всех остальных классов ЛП доставляют холестерин в клетки. Холестерин – это липопротеид, входящий в состав клеточной стенки. Он участвует в образовании половых гормонов, процессе желчеобразования, синтезе витамина Д, необходимого для усвоения кальция. Эндогенный холестерин синтезируется в печеночной ткани, клетках надпочечников, стенках кишечника и даже в коже. Экзогенный холестерин поступает в организм вместе с продуктами животного происхождения.
Дислипопротеинемия – диагноз при нарушении обмена липопротеинов
Дислипопротеинемия развивается при нарушении в организме человека двух процессов: образования ЛП и скорости их выведения из крови. Нарушение соотношения ЛП в крови – не патология, а фактор развития хронического заболевания, при котором уплотняются артериальные стенки, суживается их просвет и нарушается кровоснабжение внутренних органов.
При повышении уровня холестерина в крови и снижении уровня ЛПВП развивается атеросклероз, приводящий к развитию смертельно опасных заболеваний.
Этиология
Первичная дислипопротеинемия является генетически детерминированной.
Причинами вторичной дислипопротеинемии являются:
- Гиподинамия,
- Сахарный диабет,
- Алкоголизм,
- Дисфункция почек,
- Гипотиреоз,
- Печеночно-почечная недостаточность,
- Длительный прием некоторых лекарств.
Понятие дислипопротеинемия включает 3 процесса - гиперлипопротеинемию, гиполипопротеинемию, алипопротеинемию. Дислипопротеинемия встречается довольно часто: у каждого второго жителя планеты отмечаются подобные изменения в крови.
Гиперлипопротеинемия - повышенное содержание ЛП в крови, обусловленное экзогенными и эндогенными причинами. Вторичная форма гиперлипопротеинемии развивается на фоне основной патологии. При аутоиммунных заболеваниях ЛП воспринимаются организмом как антигены, к которым вырабатываются антитела. В результате образуются комплексы антиген - антитело, обладающие большей атерогенностью, чем сами ЛП.
Алипопротеинемия - генетически обусловленное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Заболевание проявляется увеличением миндалин с оранжевым налетом, гепатоспленомегалией, лимфаденитом, мышечной слабостью, снижением рефлексов, гипочувствительностью.
Гиполипопротеинемия – низкое содержание в крови ЛП, часто протекающее бессимптомно. Причинами заболевания являются:
- Наследственность,
- Неправильное питание,
- Сидячий образ жизни,
- Алкоголизм,
- Патология пищеварительной системы,
- Эндокринопатия.
Дислипопротеинемии бывают: органными или регуляторными, токсигенными, базальными - исследование уровня ЛП натощак, индуцированными - исследование уровня ЛП после приема пищи, препаратов или физической нагрузки.
Диагностика
Известно, что для организма человека избыток холестерина очень вреден. Но и недостаток этого вещества может привести к дисфункции органов и систем. Проблема кроется в наследственной предрасположенности, а также в образе жизни и особенностях питания.
Диагностика дислипопротеинемии основывается на данных анамнеза болезни, жалобах больных, клинических признаках - наличии ксантом, ксантелазм, липоидной дуги роговицы.
Основным диагностическим методом дислипопротеинемии является анализ крови на липиды. Определяют коэффициент атерогенности и основные показатели липидограммы - триглицериды,общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП.
Липидограмма – метод лабораторной диагностики, который выявляет нарушения липидного обмена, приводящие к развитию заболеваний сердца и сосудов. Липидограмма позволяет врачу оценить состояние пациента, определить риск развития атеросклероза коронарных, мозговых, почечных и печеночных сосудов, а также заболеваний внутренних органов. Кровь сдают в лаборатории строго натощак, спустя минимум 12 часов после последнего приема пищи. За сутки до анализа исключают прием алкоголя, а за час до исследования - курение. Накануне анализа желательно избегать стресса и эмоционального перенапряжения.
Ферментативный метод исследования венозной крови является основным для определения липидов. Прибор фиксирует предварительно окрашенные специальными реагентами пробы. Данный диагностический метод позволяет провести массовые обследования и получить точные результаты.
Сдавать анализы на определение липидного спектра с профилактической целью, начиная с юности необходимо 1 раз в 5 лет. Лицам, достигшим 40 лет, делать это следует ежегодно. Проводят исследование крови практически в каждой районной поликлинике. Больным, страдающим гипертонией, ожирением, заболеваниями сердца, печени и почек, назначают и липидограмму. Отягощенная наследственность, имеющиеся факторы риска, контроль эффективности лечения - показания для назначения липидограммы.
Результаты исследования могут быть недостоверны после употребления накануне пищи, курения, перенесенного стресса, острой инфекции, при беременности, приеме некоторых лекарственных препаратов.
Диагностикой и лечение патологии занимается эндокринолог, кардиолог, терапевт, врач общей практики, семейный врач.
Лечение
играет огромную роль в лечении дислипопротеинемии. Больным рекомендуют ограничить потребление животных жиров или заменить их синтетическими, принимать пищу до 5 раз в сутки небольшими порциями. Рацион необходимо обогащать витаминами и пищевыми волокнами. Следует отказаться от жирной и жареной пищи, мясо заменить морской рыбой, есть много овощей и фруктов. Общеукрепляющая терапия и достаточная физическая нагрузка улучшают общее состояние больных.
рисунок: полезная и вредная “диеты” с точки зрения баланса ЛП
Гиполипидемическая терапия и антигиперлипопротеинемические препараты предназначены для коррекции дислипопротеинемии. Они направлены на снижение уровня холестерина и ЛПНП в крови, а также на повышение уровня ЛПВП.
Из препаратов для лечения гиперлипопротеинемии больным назначают:
- – «Ловастатин», «Флувастатин», «Мевакор», «Зокор», «Липитор». Эта группа препаратов уменьшает выработку холестерина печенью, снижает количество внутриклеточного холестерина, разрушает липиды и оказывает противовоспалительное действие.
- Секвестранты снижают синтез холестерина и выводят его из организма – «Холестирамин», «Колестипол», «Холестипол», «Холестан».
- снижаю уровень триглицеридов и повышают уровень ЛПВП – «Фенофибрат», «Ципрофибрат».
- Витамины группы В.
Гиперлипопротеинемия требует лечения гиполипидемическими препаратами «Холестерамином», «Никотиновой кислотой», «Мисклероном», «Клофибратом».
Лечение вторичной формы дислипопротеинемии заключается в устранении основного заболевания. Больным сахарным диабетом рекомендуют изменить образ жизни, регулярно принимать сахаропонижающие препараты, а также статины и фибраты. В тяжелых случаях требуется проведение инсулинотерапии. При гипотиреозе необходимо нормализовать функцию щитовидной железы. Для этого больным проводят гормональную заместительную терапию.
Больным, страдающим дислипопротеинемией, рекомендуют после проведения основного лечения:
- Нормализовать массу тела,
- Дозировать физические нагрузки,
- Ограничить или исключить употребление алкоголя,
- По возможности избегать стрессов и конфликтных ситуаций,
- Отказаться от курения.
Видео: липопротеины и холестерин – мифы и реальность
Видео: липопротеины в анализах крови – программа “Жить здорово!”