К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В- и Т-лимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологической единицы; к лимфопролиферативным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования - лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли - парапротеинемические гемобластозы; а также кожные лимфоцитарные опухоли - болезнь Сезари, грибовидный микоз и В-клеточные поражения кожи.
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.
Механизмразвития
Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза - лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени - обусловлены разрастанием лимфоцитов.
Поскольку в опухолевый процесс при хроническом лимфолейкозе вовлекаются в разных случаях разные клоны лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма «хронический лимфолейкоз» должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих черт. Уже клеточный анализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или грубо пикнотичными, с цитоплазмой выраженно базофильной или почти бесцветной.
Клоны лимфоцитов с аберрантным набором хромосом получены при Т-формах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При В-лимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна - Барр, липополисахарида из Е. coli. Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений в отдельных случаях.
Доказано, что большинство лейкемических В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается легче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в B-лимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки В-лимфоцита, и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.
Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы. Хотя хронический лимфолейкоз чаще происходит из клетки - предшественницы В-лимфоцитов, при нем может повышаться содержание Т-супрессоров в крови и селезенке. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток - предшественниц кроветворения, в частности БОЕ-Э, гранулоцитарно-макрофагальной клетки-предшественницы - КОЕ-ГМ, возможно, и общей клетки - предшественницы миелопоэза.
Другой генез цитопении при хроническом лимфолейкозе - аутоиммунный, связанный с образованием антител к кроветворным клеткам, к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Аутоиммунный характер разрушения эритроцитов при хроническом лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а само разрушение - ретикулоцитозом в крови, повышенным содержанием эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной агрегатгемагглютинационной пробой.
Кроме того, цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами.
Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз - 40-50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.
Лимфатические узлы постепенно увеличиваются, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.
Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80-90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови, 100 000 в 1 мкл и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.
Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в миелограмме - обычно более 30%, а также отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.
Строение лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Оно может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в циркуляции нередко одновременно находятся как В-лимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Т-лимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.
Характерный признак хронического лимфолейкоза - полуразрушенные ядра лимфоцитов - тени Гумнрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса.
В начале болезни пролимфоцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет.
На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина.
По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.
Стадии хронического лимфолейкоза. В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30 х 103 - 50 х 103 в 1 мкл и, самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению. В данной стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не
проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.
Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки - необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови.
Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом - лимфоцитомой. От лимфоцитомы его отличает преимущественная локализация лимфатической пролиферации в костном мозге, диффузный ее характер в этом органе, как и в других, вовлеченных в процесс, подтверждаемый при гистологическом исследовании.
Осложнения
Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых иммуноглобулина (Л, О и М) или некоторые из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. В сомнительных диагностических ситуациях, при невысоком лимфоцитозе, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина при нормальном уровне у-глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулинемия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитоза. Она может быть обусловлена нарушением взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами.
Повышенная чувствительность к инфекции больных хроническим лимфолейкозом является одним из важнейших факторов, приводящих к летальному исходу. Причины такой восприимчивости не совсем ясны и, по-видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне у-глобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.
Частоте воспаления легких, особенно при хроническом лимфолейкозе, способствуют лимфатическая инфильтрация самой легочной ткани, увеличение лимфатических фолликулов бронхиального дерева, ведущие к спадению всего или части легкого, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти явления нарастают. Частыми осложнениями бывают воспалительные процессы в клетчатке, вызываемые стафилококком или грам-отрицательными бактериями.
Вместе с тем повышенная восприимчивость к инфекции, которую определяют термином «инфекциозность», в начальной стадии процесса, по-видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т- и В-лимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций могут способствовать недостаточные курсы
антибиотикотерапии. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии».
Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster). Он может быть как типичным, так и генерализованным, вызывая полное поражение кожи, при этом локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным. Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex), ветряной оспе.
У больных хроническим лимфолейкозом нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных укусах возможна тяжелая интоксикация.
Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом Шенлейна - Геноха, полиневритом.
При хроническом лимфолейкозе нередко бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством «заложенности», шумом в ушах. Как и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии; как правило, это терминальное обострение, когда мозговые оболочки инфильтрируются молодыми лимфоидными клетками. Клиническая картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введением цитозара с метотрексатом. Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.
Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза - экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара- или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулезный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов. При инфильтрации плевры, сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое количество жира (хилезная жидкость).
Активное лечение должно быть своевременным, так как вынужденные повторные удаления плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим отекам. При разрыве грудного протока показано оперативное восстановление его целостности.
Больные умирают, главным образом, в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, кровотечениями, анемией, саркомным ростом.
Как правило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.
Если процесс все-таки переходит в терминальную стадию, то она имеет те же признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками).
Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле, чем бластным кризом. Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии хронического лимфолейкоза. Нередко саркомный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы располагаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в полости рта, носа, а разрастающиеся в них сосуды придают им вид кровоизлияния; лишь плотность и выбухание такого «кровоизлияния» указывает на его природу.
В терминальной стадии, начало которой иногда установить невозможно, большие трудности представляет расшифровка внезапно появившегося повышения температуры. Она может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса; тогда следует применить достаточно мощную цитостатическую терапию. С такой же вероятностью при длительном хроническом лимфолейкозе возможно возникновение инфекции, прежде всего туберкулезной (туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда). В этих ситуациях определение причины повышения температуры занимает много времени, требует последовательного применения бактериостатических препаратов.
Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Внезапное прекращение мочевыделения всегда должно наводить врача на такое предположение. Если все остальные причины поражения почек исключены, то следует провести облучение почек, которое быстро устраняет нарушенное мочевыделение.
Выздоровления от лимфолейкоза до последнего времени не наблюдалось. В отдельных случаях комплексная химиотерапия позволяла получить многолетние улучшения. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах - от нескольких месяцев до 2-3 десятилетий.
Формы хронического лимфолейкоза
Классификация хронического лимфолейкоза построена на основании морфологических и клинических признаков, включающих также ответ на лечение.
Выделяют следующие формы:
1) доброкачественная;
2) прогрессирующая (классическая);
3) опухолевая;
4) спленомегалическая (увеличение селезенки);
5) костномозговая;
6) хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом;
7) пролимфоцитарная;
8) хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией;
9) волосатоклеточный лейкоз;
10) Т-клеточная.
Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. На первых этапах лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно. При инфекции бывает высокий 2-3 х 104 (20-30 тыс.) в 1 мкл лимфатический лейкоцитоз, исчезающий вместе с инфекционным осложнением. Очень медленное нарастание лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию. Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1-3 месяца. При описываемой форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать лечения, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, гистологического исследования лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов.
Прогрессирующая (классическая) форма хронического лимфолейкоза начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.
Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным, зачастую она на несколько сантиметров выступает из-под реберного края.
В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный - 20% и более - процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20-40% лимфоцитов, хотя бывает и полное его поражение.
Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфосаркомы, с которой зачастую путают эту форму хронического лимфолейкоза.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза lymphadenia ossium. Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров. Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающей бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Раньше эта форма быстро приводила больных к смерти, продолжительность жизни редко превышала 2 года (14-26 мес).
Введение в терапию этой формы болезни схемы ВАМП, а также дальнейшая ее модернизация позволила и добиваться улучшения и существенно удлинять жизнь больных.
Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, не представляет собой самостоятельной формы. Возможно как значительное увеличение лимфатических узлов, так и отсутствие лимфаденопатии, может быть очень высоким лимфатический лейкоцитоз, или болезнь протекает по опухолевому сублейкемическому варианту. Разрушение эритроцитов объясняется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и процента эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма - положительной прямой пробой Кумбса. Повышенное растворение тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, высоким или нормальным мегакариоцитозом в костном мозге.
Гораздо труднее определить повышенное растворение гранулоцитов, так как содержание их предшественников в костном мозге на фоне полной лимфатической пролиферации определить не удается. О повышенном распаде гранулоцитов с некоторой долей вероятности можно судить по их внезапному исчезновению из периферической крови.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз, протекающий с цитолизом, сопровождается выраженным повышением температуры. Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предположить внутрикостномозговой цитолиз.
Пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза, как ее описывают в литературе (Волкова М. А.; Taylor et al), отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу, конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Цитохимических особенностей у этих клеток нет. Иммунологическая характеристика выявляет то В-, то Т-клеточную природу лимфолейкоза, чаще первую. В отличие от В-лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М- или D-типа.
Клиническими особенностями данной формы являются быстрое развитие, значительное увеличение селезенки и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов.
Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией, характеризуется обычной клинической картиной одной из перечисленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М- или G-гаммапатией.
Волосатоклеточная форма. Название формы происходит от структурных особенностей представляющих ее лимфоцитов. Эти клетки имеют «моложавое» ядро: гомогенное, иногда напоминающее структурное ядро бластов, иногда остатки нуклеол, нередко имеющее неправильную форму и нечеткие контуры. Цитоплазма клеток разнообразна: может быть широкой и иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружающей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие волоски или ворсинки. В отдельных случаях цитоплазма лимфоцитов при данной форме хронического лимфолейкоза базофильная, чаще серовато-голубая. Зернистости в цитоплазме нет. Особенности структуры лимфоцитов, заставляющие заподозрить волосатоклеточную форму хронического лимфолейкоза, видны в световом микроскопе, но более детально - в фазово-контрастном микроскопе и при электронной микроскопии.
Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточного лейкоза, является цитохимическая характеристика лейкозных клеток.
Известно, что лимфоциты при данной форме лейкоза обладают некоторой способностью к поглощению частиц латекса. Эти особенности клеток волосатоклеточного лейкоза делают понятными длительные сомнения в их лимфатической природе.
Иммунологические методы показали, что в большинстве случаев это В-клеточная форма хронического лимфолейкоза, хотя описаны случаи волосатоклеточного лейкоза Т-лимфоцитарной природы. Исходные нормальные лимфоциты, из которых произошел волосатоклеточный лейкоз, пока неизвестны.
Клиническая картина волосатоклеточного лейкоза довольно характерна: цитопения от умеренной до выраженной, увеличение селезенки, нормальные размеры периферических лимфатических узлов.
В трепанате костного мозга можно наблюдать интерстициальный рост лейкозных клеток, как правило, не образующих пролифератов и не полностью вытесняющих гемопоэтическую ткань и жир. Гистология селезенки свидетельствует о диффузном росте лейкозных лимфоцитов и в красной, и в белой пульпе, стирающих структуру этого органа.
Течение волосатоклеточного лейкоза различное. Он, как и другие формы хронического лимфолейкоза, может годами не обнаруживать признаков прогрессии. Наблюдаются гранулоцитопения, которая иногда приводит к смертельным инфекционным осложнениям, и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.
Т-форма. Хронический лимфолейкоз, представленный Т-лимфоцитами, встречается приблизительно в 5% случаев. Лейкемическая инфильтрация при данной форме лейкоза в отличие от болезни Сезари поражает, как правило, глубокие слои дермы и кожную клетчатку. Болезнь начинается у лиц старше 25 лет.
Картина крови включает лейкоцитоз разной выраженности, нейтропению, анемию. Лейкемические лимфоциты имеют большие круглые, бобовидные, полиморфные уродливые ядра, грубый, нередко скрученный, хроматин, в цитоплазме могут быть видны азурофильные гранулы, более крупные, чем гранулы обычных лимфоцитов. Размер клеток различный.
Цитохимически в этих клетках может выявляться высокая активность кислой фосфатазы (лизосомальной природы), а-нафтилацетат-эстеразы, расположенных в цитоплазме локально. Иммунологически лимфоциты, составляющие субстрат данной формы лейкоза, как показывает изучение маркеров их поверхности с помощью моноклональных антител, могут быть Т-хелперами в одних случаях, Т-супрессорами - в других и хелперами и супрессорами - в третьих.
Наряду с этой быстро прогрессирующей Т-клеточной формой лейкоза описана благоприятная форма с большими зернистыми Т-лимфоцитами.
Лечение (общие принципы)
Показаниями к терапии хронического лимфолейкоза являются ухудшение общего состояния, появление цитопений, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, возникновение лейкемической инфильтрации нервных стволов и некроветворных органов, приводящее к болевому синдрому или расстройству функции; неуклонное нарастание уровня лейкоцитов. При первичной резистентности к хлорбутину повторно его
не назначают. Доза хлорбутина для поддерживающей терапии составляет 10-15 мг 1-2 раза в неделю.
Циклофосфан назначают при хроническом лимфолейкозе, резистентном к хлорбутину, а также нарастании лейкоцитоза, значительном увеличении лимфатических узлов или селезенки и тенденции к тромбоцитопении. Доза циклофосфана - 2 мг/кг в день. Может быть эффективным прерывистое лечение большими дозами - 600 мг/м2 1 раз в неделю. Эффект циклофосфана нестабилен, препарат подавляет иммуногенез, поэтому его не следует применять длительно.
Стероидные гормоны в лечении хронического лимфолейкоза занимают особое место: они приводят к быстрому уменьшению лимфатических узлов, снятию интоксикации, нормализации температуры, улучшению самочувствия, но нет ничего опаснее назначения преднизолона для лечения этих больных.
Изолированная терапия преднизолоном или его присоединение в качестве постоянного препарата к другой прерывистой цитостатической терапии или лейкаферезу смертельно опасно очень частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями, с одной стороны, и весьма неэффективно в онкологическом плане - с другой. Уменьшение лимфатических узлов сопровождается ростом лейкоцитоза, нормализация температуры и исчезновение других признаков интоксикации наблюдаются лишь при постоянном приеме преднизолона, возобновляются с еще большей силой сразу же после его отмены.
Из-за синдрома отмены, своеобразного при лимфопролиферативных зрелоклеточных опухолях, даже после применения цитостатических программ, куда входит преднизолон (СОР, VAMP), приходится начинать снижение его дозы до конца программного лечения и продолжать применение, уменьшая дозу, несколько дней после окончания программы.
При хроническом лимфолейкозе одним из эффективных средств лечения является лучевая терапия. При нарастании периферических лимфатических узлов брюшной полости в условиях цитопении или при высоком уровне лейкоцитов и тромбоцитопении, значительных размерах селезенки, лейкемической инфильтрации в области нервных стволов или деструктивном процессе в костной ткани локальная лучевая терапия становится необходимой.
При локальном облучении разовая доза составляет 1,5-2 Гр. Суммарная доза на очаг определяется местом его локализации. Селезенку, как правило, облучают в суммарной дозе - 6-9 Гр, так как большие дозы могут привести к глубокой цитопении, в связи с чем требуется постоянный контроль периферической крови в процессе лечения. Облучение селезенки ведет к уменьшению не только этого органа, но нередко шейных и подмышечных лимфатических узлов. При деструкции позвонка локальная суммарная доза облучения составляет 25 Гр. Локальная лучевая терапия нередко дает стойкий эффект: в зоне облучения, как правило, лимфатическая инфильтрация не обостряется.
Фракционированное полное облучение при хроническом лимфолейкозе в 1950-х годах с успехом применялось Osgood (1951, 1955). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или она оказалась неэффективной.
В комплексе лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе стали широко использовать удаление селезенки. Развитие глубоких цитопении, не вызванных цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести удаление селезенки.
Другим важным показанием к удалению селезенки служат размеры селезенки. Если при лимфоцитоме селезенки сама диагностика опухоли является основанием для спленэктомии, то при хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной пролиферации в ней.
Также показаниями к удалению селезенки при хроническом лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролируемый цитостатиками, появление инфарктов селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, обострение инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорное неинфекционное повышение температуры).
Лейкоферез применяется в случаях выраженного лейкоцитоза, при которых цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкоферез обычно эффективен при тромбоцитопении и агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцитоза.
Плазмоферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенной вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз с моноклональной секрецией иммуноглобулина О); длительный плазмаферез показан при полиневрите, осложняющем лимфатическую пролиферацию.
Лечение отдельных форм
При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза лечение цитостатиками долго не начинают. Показанием к цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа лейкоцитов; как правило, оно уже достигает 50 х 103 в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5-10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2 х 104 - 3 х 104 в 1 мкл. Лечение имеет цель добиться не улучшения, а только клинической компенсации; оно проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.
При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения многие годы был первично сдерживающий подход, суть которого сводится к ограничению лейкемического процесса постоянными умеренными дозами цитостатических препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает очень высоких цифр. Используют следующие программы.
Хлорбутин в дозе 5-10 мг/сут или циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при преимущественном росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего и не очень высокого лейкоцитоза чаще назначают циклофосфан). Цель цитостатической терапии - достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50 х 103 в 1 мкл, лейкоцитоза в крови.
Программа М-2 (Kempin et al): в 1-й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600-800 мг циклофосфана (10 мг/кг), ВСМи из расчета 0,5 мг/кг; остальные препараты дают внутрь - мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в течение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/(кг/сут) в течение 7 дней, половина этой
дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15-35 дней лечения. По данным авторов, разработанная ими программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком жизни больного более 7 лет. Прекращение лечения приводило к рецидиву.
Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии - СОР, CHOP, М-2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М-2 описаны ремиссии (Kempin et al), которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брюшной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию - прерывистые курсы циклофосфана.
Многократные повторения курсов СОР и CHOP довольно трудны для больных хроническим лимфолейкозом, так как отмена преднизолона в этих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до 37,5°С, резкому ухудшению общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9-10-м дне лечения, затягивая его отмену на 3-6 дней после окончания курса.
После достижения стабильного улучшения с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 недели назначается прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10-12 дней. При снижении уровня тромбоцитов - менее 1,5 х 103 в 1 мкл, или лейкоцитов - менее 4-5 х 103 в 1 мкл, перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.
Продолжительность прерывистой терапии циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного компенсированного состояния больных.
В качестве самостоятельной программы лечения опухолевой формы болезни используется фракционное тотальное облучение по 0,03-0,06-0,12 Гр на сеанс ежедневно, суммарная доза - 0,5-1,2 Гр (Johnson, Rubin et al). Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2 х 103 в 1 мкл.
При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая терапия на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при резком увеличении миндалин первыми облучаются они), дальнейшая программа облучения планируется в зависимости от уменьшения периферических узлов и лейкоцитоза после облучения селезенки.
В лечении спленомегалической формы достаточно часто используют в качестве первого этапа удаление селезенки, что нередко приводит к многолетней соматической компенсации больных при гематологической стабильности без дополнительного лечения. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспособности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печени после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни.
Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоза (lymphadenia ossium) осуществляется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыва. Лечение по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходно низкие
цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8-10 курсов, хотя через 3-4 курса картина крови и костного мозга обычно уже показывает полное улучшение.
Программы лечения цитолитического процесса при лимфолейкозе практически всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60-80-100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение месяца терапии преднизолоном высокий цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии и произвести спленэктомию.
Цитолитический процесс, развившийся при высоком лейкоцитозе, нередко удается купировать лейкоферезом. Обычно производят 5-7 лейкоферезов, прежде чем будет положительный эффект. Лейкоферез оказался наиболее эффективным при тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами и какого-то количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, невелик: обычно уже после первого лейкофереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.
После прекращения цитолитического процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В случае рецидива цитолиза на фоне умеренной лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженным повышением температуры, однако она сама по себе не становится основанием для изменения обычной программы лечения. Природа этого повышения температуры неизвестна.
Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Лечение этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.
Терапия, обычно применяемая при хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение и удаление селезенки. Более эффективной может быть комбинация цитозара с рубомицином.
Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные с секрецией иммуноглобулина. Поскольку секретирующая форма болезни может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим программам, что и соответствующие формы. Важным дополнением к цитостатической терапии является плазмаферез, назначаемый при синдроме повышенной вязкости.
Наиболее эффективным средством лечения волосатоклеточной формы является спленэктомия. Эффективна длительная терапия хлорбутином в небольших дозах - 2-4 мг в день. Нормализация состава крови при такой терапии наступает через 6-10 месяцев от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Т-клетках), комбинацию малых доз винбластина и хлорбутина, интерферон.
Лимфопролиферативные заболевания- кло-нальные злокачественные заболевания, морфологическим субстратом которых являются клетки лимфоидной природы. Хронические лимфоп-ролиферативные заболевания подразделяют на ходжкинские и неходжкинские лимфомы.
5.10.1. НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
Неходжкинские лимфомы (НЛ) (часто для обозначения данной группы опухолей используют термин «лимфомы») - гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу.
Эпидемиология. В связи с выраженной гетерогенностью рассматриваемой группы заболеваний сложно получить достоверные эпидемиологические данные по каждой из нозологических форм. В целом на долю
НЛ приходится около 10-15 от всех онкогематоло-гических заболеваний, заболеваемость- 10,5 случаев на миллион жителей. НЛ составляют 1/3 среди всех злокачественных заболеваний у детей. У взрослых НЛ встречаются в любом возрасте.
Этиология Среди этиологических факторов выделяют: 1) ионизирующее облучение; 2) воздействие различных канцерогенов; 3) вирусные инфекции (вирус Эпштейна-Бронхиальная астмарра , человеческие Т-лимфогропные вирусы, герпесвирусы 6, 8 и т. Д.); 4) физиологическая нестабильность генома; 5) наличие хронической иммунной стимуляции, что может быть связано с развитием иммунодефицита (у больных с инфекцией Hpylory часто развиваются MALT-лимфомы, также имеется повышенный риск развития лимфом у больных хроническим гепатитом С, саркоидозом, аутоиммунными заболеваниями; у ВИЧ-жфицированных наиболее часто развитие лимфом связано с действием вируса Эпшейна-Бронхиальная астмарра).
Патогенез. Под действием этиологических факторов клетки иммунной системы могут подвергаться злокачественной трансформации. Лнмфоидные клетки способны озлокачествляться на любом этапе
Хронические лимфопролиферативньт заболевания 375
Дифференцировки. При этом они пролиферируют и создают клон клеток с блоком дифференцировки на определенной стадии созревания.
Хромосомные транслокации характерны для гистологических подтипов, вовлекают в патологический процесс различные протоонкогены. Сущностью транслокаций является реципрокная рекомбинация между двумя специфическими участками хромосом. При этом протоонкоген располагается рядом с гете-рологичными регуляторными последовательностями (чаще всего это регуляторные гены-энхансеры имму-ноглобулиновых локусов - V, D, J и С-участков или локусов ТКР).
Чаще всего протоонкогены, заинтересованные в
Транслокациях (C-MYC, PAX-5,PIM-1,BCL2), регулируют клеточный цикл, рост и дифференцировку клеток, апоптоз. Инактивация генов-супрессоров опухолевой прогрессии также имеет место в патогенезе лимфом, при этом чаще всего обнаруживается биал-лельная инактивация таких генов, как р53, р16, ATM.
Транслокации при лимфомах вовлекают в патогенез множество различных генов. Хромосомные транс-локации, выявляющиеся в случаях лимфом, могут приводить к возникновению опухоли, по меньшей мере, реализовываясь в одном из 4 механизмов: 1) регуляция апоптоза; 2) участие в регуляции клеточного цикла; 3) активация NF-kb; 4) сигнальная трансдукция от В-клеточных рецепторов.
Утрата контроля над пролиферацией, вызванная нарушением регуляции экспрессии с-туе или другими аналогичными последствиями транслокаций хромосомного материала, открывает путь к неоплазии, но сама по себе недостаточна для злокачественной трансформации.
Поражение костного мозга при лимфоме (лейке-мизация) приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопении периферической крови.
Рост опухолевых узлов может нарушать функцию близлежащих органов и вызывать их дисфункцию. Накопление опухолевой массы приводит к общему исто-щнию организма - кахексии.
Классификация НЛ. Существует множество различных классификаций НЛ. Рабочая классификация Выделяет лимфомы в соответствии со степенью дифференцировки клеток: 1) низкой степени злокачественности, характеризующиеся высоко дифференцированными лимфоцитами;
2) промежуточной степени злокачественности;
3) высокой степени злокачественности, характеризующиеся недифференцированными лимфоид-ными клетками.
Классификация ВОЗ Подразделяет НЛ на В-и Т - клеточные.
В-клеточные лимфомы: 1) В-кле-точные лимфомы/лейкемии из клеток-предшественников; 2) зрелоклеточные (периферические) В-НЛ (лимфомы маргинальной
Зоны) - MALT-лимфома, возникающая из лимфоидных клеток слизистой ЖКТ; нодаль-ные лимфомы маргинальной зоны; селезеночные маргинальные лимфомы; 3) фолликулярные лимфомы; 4) лимфомы мантийной зоны;
5) диффузные крупноклеточные В-лимфомы;
6) лимфома Беркита.
Т-клеточные лимфомы: 1)Т-клеточ-ные лимфомы из клеток-предшествеников;
2) зрелоклеточные (периферические) Т-кле-точные НЛ - Т-пролимфоцитарная лимфома; Т-лимфоцитарная лимфома; агрессивная лим-фома из NK-клеток (натуральных киллеров);
3) лимфомы кожи (грибовидный микоз, болезнь Сезари) и другие.
Клиническая картина лимфом полиморфна. В отличие от острых лейкозов злокачественная пролиферация начинается не в костном мозге, а в экстрамедуллярной лимфоидной ткани. Наиболее часто - в лимфоузлах, однако необходимо помнить о возможности первичного поражения любого органа, где имеет место лимфоидная ткань (кожа, слизистая желудка и кишечника, головной мозг, молочная железа и т. Д.). Лимфому следует заподозрить, когда где-либо появляется плотная опухоль, не приносящая больному беспокойства. Иногда лим-фоме сопутствуют признаки интоксикации, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, васкулита с поражением кожи. Клинические проявления зависят от локализации опухолевой массы: при НЛ с поражением медиастинальных лимфоузлов может развиваться синдром сдавления верхней полой вены, при поражении желудка - тошнота, рвота, боли в эпигастрии и т. Д.
Достаточно патогномонична, но не обязательна для лимфопролиферативной опухоли триада признаков: проливные поты, особенно в ночные часы, потеря веса, кожный зуд. Довольно часто имеет место повышение температуры тела без признаков инфекции.
Иммунологическая недостаточность у больных с лимфомами провоцирует присоединение бронхиальная астмактериальных и вирусных инфекций. Бронхиальная астмактериальные агенты чаще всего вызывают развитие острой пневмонии или инфекции мочевыводящих путей. Среди вирусных инфекций на первом месте стоят герпетические инфекции.
В зависимости от распространения опухолевой массы выделяют 4 стадии в соответствии со шкалой Энн-Арбор: 1 стадия - увеличение одной группы лимфатических узлов; 2 стадия - увеличение двух и более групп лимфатических узлов по одну сторону отдиафрагмы; Зстадия -
Увеличение двух и более групп лимфатических узлов по обе стороны от диафрагмы; 4 стадия - поражение паренхиматозных органов, в том числе костного мозга.
Лейкемизация костного мозга опухолевыми клетками будет неизбежно приводить к сокращению «плацдарма» для нормального гемопоэза. Следствием недостаточности костномозгового кроветворения является развитие цитопении периферической крови.
Диагностика НЛ основывается на гистологическом исследовании субстрата опухоли (лимфоузла, слизистой и т. Д.) С использованием иммуногистофенотипирования. Для диагностики необходимо использовать именно гистологический материал, данные цитологической (аспирационной) биопсии непригодны для диагностики.
Для определения стадии НЛ используют паль-паторное исследование периферических лимфоузлов, КТ органов грудной, брюшной полости, малого таза, биопсию костного мозга. Для выявления факторов риска - |32-микроглобулин.
Таким образом, современная диагностика лимфом представляет собой комплексный процесс, сочетающий сразу несколько методов исследования. Только такой подход может обеспечить точную верификацию диагноза, являющегося основой выбора максимально эффективного лечения для больного.
Периферическая кровь не изменена, если нет поражения костного мозга. Лейкемизация характеризуется лейкоцитозом за счет опухолевых лимфоидных клеток, в случае лимфоци-тарных лимфом - за счет зрелых лимфоцитов, при лимфобластных лимфомах - за счет лим-фобластов.
Дифференциальная диагностика:
1.С реактивными лимфоаденопатиями на фоне регионального бронхиальная астманального лимфаденита, инфекционного мононуклеоза, краснухи, аденовирусных инфекций, болезни кошачьих царапин, туберкулеза, бруцеллеза, туляремии и т. Д. (в неясных случаях назначают антибиотикотерапию с контрольным посешением через 2-4 нед. В случае исчезновения увеличенных лимфоузлов ставят диагноз реактивной лимфоаденопатии. При сохранении увеличения лимфоузла - показана биопсия).
2. С болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом) - на основании гистологии.
3. С метастазами соллидной опухоли - на основании гистологии.
Лечение. Современная терапия лимфом основывается на точной верификации подварианта
Опухоли. Упрощенная диагностика лимфом, не позволяющая поставить точный диагноз и формирующая лишь «групповой» диагноз (например, «лимфома высокой степени злокачественности), существенно ухудшает возможность оказания помощи больному.
(раздел написан совместно с В.М.Сотниковым и А.М.Берщанской)
Заболеваемость злокачественными опухолями лимфатической и кроветворной ткани неуклонно возрастает. В 1995 году в России выявлено 9547 первичных больных злокачественными лимфомами (2,3% всех онкологических заболеваний).
За 1985-1995 г. заболеваемость гемобластозами в России увеличилась на 17,5% у мужчин и на 21,3% у женщин [Двойрин В.В. и соавт., 1996].
Вероятнее всего эти цифры не являются достаточно полными, поскольку, например, в США ежегодно выявляют около 43000 случаев злокачественных лимфом .
Gelder C.M., Hetzel M.R. (1993) по данным сборной статистики лимфомы отметили на 321 наблюдений злокачественных новообразований трахеи в 4 (1,2 %).
Источником развития многообразных лимфопролиферативных процессов в стенке трахеи, как гиперпластических, так и опухолевых, являются скопления лимфоидных клеток, рассеянных в подслизистом слое. Так называемая ассоциированная с бронхами лимфоидная ткань (bronchus-associated lymphoid tissue - BALT), - составная часть отдела лимфоидной ткани, ассоциированного со слизистыми оболочками (mucosa-associated lymphoid tissue - MALT).
Распределением лимфоидных элементов в стенке трахеи впервые заинтересовался в 1930 г. С.Г.Боржима, после того, как известный отоларинголог М.И.Заевлошин удалил опухоль трахеи (на уровне 4-го кольца) из лимфоидной ткани. Ранее подобные поражения описал Watanabe в Японии.
С.Г.Боржима исследовал кусочки трахеи от 101 трупа. В 51,8 % случаев обнаружены скопления лимфоидных элементов в виде островков или диффузных скоплений - то непосредственно под эпителием, то в глубине среди слизистых желез. В отдельных случаях скопления формировали зародышевые центры. В большинстве наблюдений удавалось проследить моменты выселения лимфоидных элементов: некоторые из них располагались между эпителиальными клетками, другие на поверхности слизистой оболочки. В верхней трети трахеи лимфоидная ткань обнаружена в 44,5 % случаев, в средней - в 53,7 %, в нижнем - в 57,1%. Чаще всего – в возрасте 20-50 лет. Максимальная концентрация лимфоидной ткани отмечена в области бифуркации трахеи. В бронхах, особенно мелкого калибра, она встречалась реже.
Спектр лимфопролиферативных процессов трахеи простирается от мультифокальной пролиферации в толще стенки трахеи (фолликулярная гиперплазия BALT) к более выраженным формам пролиферации с формированием солитарных масс или узелков (нодулярная лимфоидная гиперплазия или "псевдолимфома"), либо диффузной или диффузно-узелковой лимфоидной гиперплазии BALT (лимфоидный интерстициальный пневмонит). В основе гиперплазии лимфоидной ткани трахеи лежит физиологическая пролиферация В-лимфоцитов в присутствии активированных антигензависимых Т-лимфоцитов, в том числе, связанная и с вирусной инфекцией (вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ).
Клиническое значение имеет то, что злокачественные лимфомы трахеи быстро растут. В этой трудной области онкологии существует множество противоречий. В частности, отсутствуют единая терминология и морфологическая классификация неходжкинских лимфом. Используются и конкурируют друг с другом несколько классификаций: классификация ВОЗ, Раппопорта, Кильская, Рабочая формулировка , клиническая ценность которых практически одинакова .
Разработка все более сложных лабораторных методов, таких как генетический анализ, иммунофенотипирование, привело к существенному увеличению количества типов лимфом. В предложенной недавно REAL классификации выделяется 43 типа злокачественных лимфом. В то же время, в связи с широким спектром биологического поведения и существенными различиями в лечебной тактике и прогнозе, необходима максимально точная диагностика морфологического типа лимфомы. Дополнительные диагностические трудности возникают при сочетании разных морфологических типов лимфомы в одной опухоли (композитная лимфома), в разных очагах у одного и того же больного (дискордантная лимфома), трансформации одного морфологического типа в другой, с соответствующей динамикой клинической картины заболевания.
Традиционно, злокачественные лимфомы считались системными заболеваниями, поражающими преимущественно лимфоидные органы. Однако около 20% злокачественных лимфом возникают изолированно в отдельных органах, в том числе и в легких и трахее .
Этиология злокачественных лимфом дыхательных путей отличается от этиологии рака легкого. Эпидемиологические исследования показали, что курение не увеличивает риск развития злокачественных лимфом дыхательных путей . За последние годы доказана вирусная природа некоторых типов лимфомы. По крайней мере часть случаев злокачественных лимфом связана с носительством вируса Эпштейна-Барр . Способствуют развитию злокачественных лимфом хроническая антигенная стимуляция, химические факторы загрязнения окружающей среды, в том числе гербициды . Нередко опухоль возникает на фоне иммунологических сдвигов, в том числе при СПИД`е и у больных, перенесших трансплантацию органов .
В конце 80-х годов особое внимание обратили на повышение частоты лимфопролиферативных расстройств после аллотрансплантации органов на фоне выраженнной иммунодепрессии. Это осложнение (от поликлональных конгломератов до лимфосаркомы) наиболее часто возникало в отдаленном периоде после пересадки сердечно-легочного комплекса . При длительном наблюдении в среднем у 7,9 % реципиентов возникали лимфопролиферативные расстройства .
Обычно опухоль у реципиента возникает из В-лимфоцитов. При иммунофенотипировании нередко удается выявить ДНК или РНК вируса Эпштейна-Барр. Исходные клетки в большинстве случаев происходят от реципиента: хотя этот вопрос еще окончательно не решен .
В России официально принята Международная гистологическая и цитологическая классификация опухолей кроветворной и лимфатической ткани ВОЗ . В этой классификации выделены нодулярный и диффузный типы строения опухоли (табл.18). В соответствии с цитологической характеристикой опухолевых клеток, представлены лимфоцитарный, лимфоплазмоцитарный, пролимфоцитарный (с пролимфоцитарнолимфобластным подвариантом), лимфобластный (со скрученным и нескрученным ядром), иммунобластный, типа Беркитта варианты. Указывается фенотипическая неоднородность в пределах указанных морфологических вариантов. В качестве одного из морфологических маркеров В-клеточного типа предлагается рассеченность ядра, Т-клеточного типа - скрученность ядра.
В отдельные разделы лимфоидных опухолей в классификации ВОЗ выделены грибовидный микоз, ретикулосаркома (в эту группу включен и гистиоцитарный вариант), плазмоцитома, неклассифицируемые злокачественные лимфомы, болезнь Ходжкина.
Таблица 18. ОПУХОЛИ КРОВЕТВОРНОЙ И ЛИМФОИДНОЙ ТКАНЕЙ (классификация ВОЗ)
А. ЛИМФОСАРКОМЫ
1. Лимфосаркома нодулярная
2. Лимфосаркома диффузная
а) лимфоцитарная
б) лимфоплазмоцитарная
в) пролимфоцитарная
г) лимфобластная
д) иммунобластная
е) опухоль Беркитта
Б.ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ
В. ПЛАЗМОЦИТОМА
Г. РЕТИКУЛОСАРКОМА
Д. НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ
Е. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА (ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ)
1. С преобладанием лимфоцитов
2. С нодулярным склерозом
3. Смешанноклеточный вариант
4. С истощением лимфоидной ткани
Ж. ПРОЧИЕ
1.Эозинофильная гранулема
2.Мастоцитома
Классификация ВОЗ не является единственной. Кильская классификация (пересмотренная редакция 1992 г.) и предложенная недавно REAL- классификация также широко используются и позволяют выделить новые типы злокачественных лимфом. Сравнительная характеристика этих классификаций представлена в табл.19.
Таблица 19. Основные классификации лимфопролиферативных заболеваний
| Кильская классификация (1992) | REAL-классификация (1994) | Классификация ВОЗ (1976) |
| В-клеточные опухоли | ||
| Лимфобластная лимфома | В-лимфобластная лимфома/лейкоз | Микролимфобластлимфома лейкемия ная лимфосаркома |
| Лимфоцитарная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз | Лимфома из малых лимфоцитиов, В-клеточная хронический лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз | Диффузная лимфоцитарная лимфосаркома, хронический лимфолейкоз, пролимфоцитарная саркома |
| Лимфоплазмоцитарная, лимфоплазмоцитоидная лимфома (иммуноцитома) | Лимфоплазмоцитоидная лимфома/ иммуноцитома | Лимфоплазмоцитарная лимфосаркома |
| Центроцитарная | Лимфома из клеток мантии | - |
| Центробластно-центроци- тарная фолликулярная, фолликулярно-диффузная, Центробластная фоллику лярная Центроцитарная диффузная | Лимфома из клеток центра фолликула, фолликулярная Условные цитологические градации: Диффузная, из малых клеток | Нодулярная лимфосар кома из пролимфоцитов с расщепленными ядрами, из пролимфоцитов и макролимфобластов из макролимфобластов Диффузная из пролимфоцитов с расщепленными ядрами |
| Экстранодальная лимфома из В-клеток маргинальной зоны (MALT-лимфома) | ||
| Моноцитоидная В-кле точная лимфома | Нодальная лимфома из В-клеток маргинальной зоны | - Лимфома селезенки из В-клеток маргинальной зоны |
| Волосатоклеточный лейкоз | Волосатоклеточный лейкоз | Волосатоклеточный лейкоз |
| Плазмоцитома | Плазмоцитома/миелома | Плазмоцитома |
| Центробластная Иммунобластная В-круп-ноклеточная анапластическая (Ki-1) | Диффузная В-крупнокле-точная лимфома | Макролимфобластная Иммунобластная Ретикулосаркома |
| В-крупноклеточная скле розирующая лимфома | Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома | |
| Лимфома Беркитта | Лимфома Беркитта | Опухоль Беркитта |
| - | В-лимфобластная лимфома - типа Беркитта | - |
| Опухоли из Т-клеток и, предположительно, из клеток-естественных киллеров (ЕК-клеток) |
||
| Лимфобластная лимфома | Т-лимфобластная лимфома/лейкоз | Микролимфобластная лимфосаркома |
| Лимфоцитарная лимфома,хроническая лимфоцитарная пролимфоцитарная лейкемия | Т-клеточная хронический и лимфоцитарный лейкоз/ пролимфоцитарный лейкоз | |
| Лейкоз из крупных зер нистых лимфоцитов (Т-клеточный, ЕК-клеточный) | ||
| Лимфома из малых церебриформных клеток (гри-бовидный лейкоз, синдром Сезари) | Грибовидный микоз/ синдром Сезари | Грибовидный микоз |
| Плеоморфная из малых клеток, плеоморфная из средних и/или крупных клеток, иммунобластная лимфоэпителиоидная, лимфома Т-зоны | Прочие периферические Т-клеточные лимфомы: из средних клеток, из средних и крупных клеток, крупноклеточная, лимфоэпителиоидная, подкожная панникулитная Т-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома печени и селезенки | |
| Ангиоиммунобластная (лимфогранулематоз Х) | Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AILD) | |
| Ангиоцентрическая лимфома | ||
| Т-клеточная лимфома тонкой кишки | ||
| Т-клеточная лимфома/ лейкоз взрослых | ||
| Крупноклеточная | Анапластическая крупноклеточная лимфома CD30+ (Ki-1), саркома (Ki-I) лимфома Т- и 0-клеточные типы | Ретикулоанапластическая |
| Условный тип: анапластическая крупноклеточная лимфома типа Ходжкина | ||
Наиболее значительным достижением последних лет является выделение класса MALT-лимфом, возникающих экстранодально в слизистых оболочках любого органа, в том числе трахеи и верхних дыхательных путей. К характерным особенностям MALT-лимфом относятся:
1. Низкая степень злокачественности.
2. В течение многих лет опухоль может оставаться локальной.
3. В отличие от других неходжкинских лимфом костный мозг поражается редко, не более чем в 5% случаев.
4. Часто развивается на фоне хронических инфекций органа, аутоиммунных заболеваний.
5.Хороший прогноз при местном лечении.
6.Трансформация в лимфому высокой степени злокачественности
(вероятность трансформации неизвестна).
7.Поражение слизистых оболочек других органов
Обобщая данные литературы, можно предложить следующую рабочую классификацию злокачественных лимфом трахеи:
I. Первичные неходжкинские лимфомы трахеи.
1. В-клеточные: MALT-лимфомы (низкой и высокой степени злокачественти) Мантийная лимфома (лимфоидный полипоз) Прочие типы, эквивалентные нодальным вариантам лимфом
2. Т-клеточные.
II. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз).
III.Плазмоцитома.
IV. Вторичные поражения трахеи при злокачественных лимфомах других локализаций.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения неходжкинских лимфом и гранулематоза. Предложено в 1-й и 8-й дни лечения осуществлять плазмаферез, производить забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводить курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно. Способ позволяет повысить эффективность лечения.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом с различными стадиями распространенности процесса, резистентными формами и рецидивами, а также при наличии сопутствующих заболеваний. Известен способ лечения гематосарком (см. "Химиотерапия опухолевых заболеваний под. ред. Переводчиковой Н.И. М., 2000, с.259), выбранный в качестве аналога путем комбинации противоопухолевых препаратов CHOP, включающий циклофосфан 750 мг/м 2 , адриабластин 50 мг/м 2 , винкристин 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1 день лечения, преднизолон внутрь 60 мг/м 2 с 1-5 дни лечения, курс повторяют каждые 3 недели. К недостаткам известного способа лечения следует отнести выраженные побочные эффекты цитостатиков, требующие существенного снижения стандартных разовых и курсовых доз препаратов, иммунодепрессивное действие, что не позволяет соблюдать запланированные режимы и в итоге отрицательно влияет на эффективность лечения лимфопролиферативных заболеваний. Известен способ лечения местно-распространенного рака молочной железы (Автореф. дис. ... к.м.н. Владимировой Л.Ю. "Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы" Ростов-на-Дону, 2000, с. 10), выбранный нами в качестве прототипа, который заключается в том, что разовую дозу химиопрепаратов смешивают со 100-150 мл химиопрепаратов, инкубируют при 37 o С в течение 1 ч и вводят внутривенно капельно 3 раза в неделю. Такой способ лечения позволил улучшить эффективность лечения больных раком молочной железы, использовать свойства аутоплазмы как модификатора действия химиопрепаратов, однако имел выраженную токсичность, связанную с воздействием на быстропролиферирующие клетки крови и слизистой, и не позволял производить забор аутоплазмы более 100-150 мл. Неизвестно применение аутоплазмохимиотерапии при различных злокачественных заболеваниях, в частности при лечении лимфопролиферативных злокачественных процессов различной степени распространенности, с рецидивами заболеваний. Особые клинические трудности при этом имеют случаи с сопутствующей патологией, что заставляет снижать дозу цитостатиков и отрицательно влияет на эффект химиотерапии. Целью изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями. Поставленная цель достигается тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч, и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь или внутримышечно. Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области лекарственной терапии в онкогематологии. Новизна изобретения заключается в том, что для проведения курса лечения химиотерапии в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, дискретный или непрерывный (аппаратный фильтрационный или центрифужный), производят забор аутоплазмы, которую инкубируют с разовыми дозами химиопрепаратами при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют. Введение химиопрепаратов на аутоплазме приводит к приобретению комплексом химиопрепарат - белок новых свойств, которые обеспечивают его высокую тропность к опухолевым тканям, тем самым обеспечивается высокая эффективность метода. Эксфузия аутоплазмы также обладает иммунокоррегирующими, детоксицирующими и реокоррегирующими свойствами, что дополнительно обеспечивает повышение эффективности лечения за счет неспецифических влияний. Использование собственной среды организма полностью исключает трансфузионные и аллергические реакции. Данный способ повышает терапевтические возможности метода и позволяет проводить лечение больных лимфогранулематозом, неходжкинскими лимфомами, в том числе при рецидивах, резистентных формах. Особая клиническая ценность данного способа - в успешном лечении больных с сопутствующей патологией, так как он позволяет не редуцировать дозы, что положительно влияет на эффект лечения. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога-химиотерапевта явным образом не следует из уровня современной медицины в данной области лечения лимфопролиферативных заболеваний. Изобретение является не очевидным, новым, не следующим из уровня современной медицины, не известно ни в мировой, ни в отечественной литературе. Изобретение является промышленно примененным, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических заболеваний, НИИ онкологии, онкодиспансерах. Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний выполняется следующим образом. Больному со злокачественной лимфомой 1 раз в неделю проводится плазмаферез любым из способов - дискретный или непрерывный аппаратный центрифужный или фильтрационный, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, химиопрепараты растворяют в 10 мл физ. раствора, вводят во флакон с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 60 мин и реинфузируют внутривенно капельно. Используемая нами комбинация противоопухолевых препаратов рассчитана на 2 недели и вводится в дозах: винкристин 1 мг, доксорубицин 40-50 мг, циклофосфан 600-800 мг внутривенно капельно в 1-й и 8-й дни; преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. До и после плазмафереза проводят контроль показателей эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, ПТИ, общего белка. Наблюдают за общим состоянием больных. Кроме того, проводят контроль общего анализа крови и мочи не менее 2 раз в неделю, ЭКГ до и после курса химиотерапии. В случае проведения плазмафереза дискретным способом производят забор 250-300 мл аутокрови, которую центрифугируют при об - 1500 об/мин в течение 40 мин, полученную надосадочную плазму отделяют и используют для введения химиопрепаратов, а клеточный осадок реинфузируют. При проведении аппаратного плазмафереза использовали монитор ADM/ABM 08, фильтр PlS, стандартные системы магистралей. Сосудистый доступ - путем катетеризации центральных или перифирических вен. Гепаринизация комбинированная после предоперационной гемокоррекции кристаллоидными растворами, осуществляют забор аутоплазмы. Примеры конкретного применения способа лечения лимфопролиферативных заболеваний. Пример 1. Больная Д. , 47 лет, и. б. 10959/е, находилась в РНИОИ на лечении с 26.09.1997 года с диагнозом: Лимфобластная лимфосаркома с поражением околоушных, подчелюстных, шейных лимфоузлов с обеих сторон, медиастинальных, ст. МБ. Диагноз подтвержден морфологически (гистологическое исследование 491658 - 660 от 26.09.1997). Сопутствующие заболевания: гипертрофическая кардиомиопатия, СН I ст., хронический бронхит, хронический пиелонефрит, вторичная анемия. С 2.12.1997 по 12.12.1997 проведен курс химиотерапии на аутоплазме с получением ее дискретным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 80 мг, винкристин 2,5 мг, циклофосфан 1200 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. Осложнения: алопеция II степени, лейкопения I степени. В результате лечения через 2 недели отмечена полная регрессия периферических лимфоузлов (околоушных, подчелюстных, шейных), которые до лечения были представлены единым, плотным, неподвижным конгломератом 75 см, на флюорограмме отмечена регрессия медиастинальных лимфоузлов более 80%, исчезли признаки интоксикации (нормализовалась температура, исчезла потливость), СОЭ снизилось с 47 до лечения до 15 мм/ч, исчез кашель, улучшилось общее состояние. Пациентке далее проведена ДГТ на очаги поражения в СОД 36 Гр. Так вместо стандартных 6 курсов химиотерапии и ДГТ больной проведено 1 курс химиотерапии и ДГТ. Больная находится под наблюдением в РНИОИ в течение 3,5 лет без признаков прогрессирования заболевания. Пример 2. Больная Л., 30 лет, и.б. 4063/н. Находится на лечении в РНИОИ с 20.03.01 с диагнозом: лимфогранулематоз (лимфоидное истощение) с поражением лимфоузлов средостения и корней легких, селезенки. Ст. III Б. Больной проведено 4 курса химиотерапии на аутоплазме с получением ее непрерывным фильтрационным аппаратным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 100 мг, циклофосфан 1200 мг, винкристин 3 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни. Осложнения: алопеция II степени, тошнота I степени во время 2 и 3 курса. После I курса отмечено: полная регрессия очагов в селезенке и уменьшение ее размеров до нормальных, лимфоузлы средостения и корней легких уменьшились на 70%, нормализовалась температура, снизилось СОЭ с 50 до 4 мм/ч, повысился уровень гемоглобина с 98 до 120 г/л. В настоящее время больная подвергается курсу ДГТ по радикальной программе. Таким образом, примеры демонстрируют возможность забора плазмы двумя различными способами плазмафереза как у больных лимфогранулематозом, так и у больных с неходжкинскими лимфомами. Первый пример показывает, что у больной с сопутствующей патологией проведение такого курса является адекватным химиотерапевтическим воздействием, позволяет достигнуть высокой эффективности лечения как по непосредственным результатам, так и результатам 3-летней выживаемости. Второй пример показывает высокий непосредственный эффект, возможность приблизить сроки радикального лечения у больной лимфогранулематозом, имеющей неблагоприятный морфологический вариант заболевания - лимфоидное истощение. Технико-экономическая эффективность способа лечения лимфопролиферативных заболеваний заключается в повышении эффективности лечения, обусловленного использованием модифицирующих свойств аутоплазмы, а не повышением доз противоопухолевых химиопрепаратов. Положительная сторона такого подхода определяется не только снижением токсического воздействия при химиотерапии на организм больного, но и уменьшением расходов на лекарственные средства. Аутоплазмохимиотерапия обладает иммуномодулирующими свойствами и позволяет достигнуть выраженного клинического эффекта в короткие сроки, что делает экономически выгодным ее применение и позволяет приблизить сроки лучевой терапии, а также улучшить отдаленные результаты лечения, повысить показатели выживаемости.
Формула изобретения
Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний, включающий полихимиотерапию и внутривенное капельное введение химиопрепаратов, отличающийся тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8 дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно.
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям
– группа генетически обусловленных заболеваний, которые возникают по причине наследственных или соматических мутаций в генах, отвечающих за различные этапы FAS-обусловленного апоптоза. Симптоматика может быть вариабельной и наиболее часто включает в себя лимфаденопатию, спленомегалию и разнообразные аутоиммунные поражения системы крови, печени, щитовидной железы. Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома производится на основании результатов общего и биохимического анализов крови, биопсии лимфатических узлов, генетических исследований. Специфического лечения заболевания в настоящий момент нет, применяют комбинации иммунносупрессивной и цитотоксической терапии.
Общие сведения
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛС, ALPS, синдром Канале-Смит) – группа иммунодефицитных состояний, характеризующихся аутоиммунными цитопениями, лимфаденопатией, спленомегалией. Первые данные о заболевании стали поступать в 1968-м году, после чего вскоре началось бурное изучение патологии. Изначально АЛС был отнесен к первичным иммунодефицитам , однако со временем были обнаружены формы синдрома, обусловленные соматическими мутациями в детском и подростковом организме. Данные о встречаемости у разных исследователей довольно сильно различаются, на сегодняшний момент описано более 500 случаев различных форм аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. Наследственные формы заболевания передаются по аутосомно-доминантному типу, при этом в развитии врожденных форм также довольно велика роль спонтанных мутаций. Среди больных с одинаковой частотой встречаются как мальчики, так и девочки.
Причины аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Выяснено, что причиной любого типа АЛС является нарушение FAS-опосредованного апоптоза лимфоцитов. При образовании Т-лимфоцитов те линии, которые способны атаковать собственные ткани, уничтожаются за счет активизации рецепторов CD-95 (Fas-рецепторов) на поверхности их мембраны. Активация CD-95, относящегося к группе рецепторов фактора некроза опухолей, запускает многостадийную реакцию с участием каспаз, которая оканчивается апоптозом клетки. При аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме генетические мутации приводят к блоку этого процесса на определенном этапе, из-за чего устранения потенциально опасных клонов Т-лимфоцитов не происходит, и они начинают накапливаться в лимфатических узлах. Кроме того, создаются условия для аутоиммунного поражения органов и тканей.
Наиболее часто встречаются наследственные и спонтанные мутации в гене TNFRSF6, который кодирует собственно Fas-рецептор. При этом нарушение структуры белка (особенно домена, отвечающего за взаимодействие с FADD-молекулой) приводит к тому, что он становится неспособным выполнять свои рецепторные функции и активизировать апоптоз. Возможны и соматические мутации в гене FAS, которые в полной мере проявляют себя в позднем детском или подростковом периоде, и поэтому их относят к отдельной группе АЛС. Второй по распространенности вариант аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома обусловлен мутацией в гене CASP10, кодирующем цистин-аспарагин кислотную протеазу (каспаза-10). Этот белок играет ключевую роль в передаче сигнала об апоптозе с клеточной мембраны в ядро клетки. К этому же варианту относят и мутации гена CASP8.
Третьим по распространенности является аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, который вызван мутацией в гене FASLG, кодирующем Fas-лиганд или рецептор CD-178. Он играет вспомогательную роль в распознавании факторов, стимулирующих апоптоз, и участвует в передаче сигнала в клетку. Некоторые формы АЛС обусловлены мутацией гена NRAS, который кодирует «малый G-белок», принимающий участие в качестве вторичного мессенджера в передаче сигналов с мембраны в клетку, в том числе и ядро. Примерно в трети случаев аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома врачам-иммунологам не удается установить непосредственную причину заболевания.
Классификация аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
При помощи методов современной генетики удалось выявить шесть основных форм АЛС:
ALPS 1A – вызвана мутацией гена TNFRSF6, расположенного на 10-й хромосоме, чаще всего имеет врожденный характер, наследуется по аутосомно-доминантному типу. По статистике, более 40% АЛС относятся именно к этой разновидности.
ALPS 1В – обусловлена мутацией гена FASLG, также довольно часто приводит к врожденному аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому. К этому типу относят около 10% от всех клинических случаев АЛС.
ALPS 1m – ее причиной являются соматические мутации в гене FAS, возникающие в детском или подростковом возрасте и поэтому приводящие к поздним формам АЛС. При этом повреждение гена должно произойти в полипотентной клетке-предшественнице, которая способна дать начало многим линиям лимфоцитов. При этой форме наиболее часто возникает внезапная самопроизвольная ремиссия заболевания.
ALPS 2 – вызвана мутацией в генах CASP10 и, по некоторым данным, CASP8, которые кодируют белки-каспазы, передающие сигнал об апоптозе от рецептора к ядру клетки. Эта форма аутоиммунного лифопролиферативного синдрома составляет примерно 25% от всех случаев заболевания, может быть как врожденной, так и проявиться в более старшем возрасте.
ALPS 3 – мутация какого гена и характер ее наследования при этой форме неизвестны. Особенностью такого варианта АЛС является нарушение не только FAS-, но и IL2-опосредованного апоптоза, а также более тяжелый характер течения.
ALPS 4 – обусловлена мутацией гена NRAS, также кодирующего белки-передатчики внутриклеточного сигнала. Данный тип аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома характеризуется более доброкачественным течением и умеренной выраженностью симптомов.
Симптомы аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Симптомы АЛС довольно вариабельны из-за большого количества мутаций, которые могут приводить к такому состоянию. Начало заболевания можно заметить уже на 15-й день после рождения (при врожденных формах), в детском или подростковом возрасте в случае соматических мутаций в генах FAS, CASP10 или NRAS. Обычно первым проявлением заболевания является лимфаденопатия – подмышечные, паховые или шейные лимфатические узлы увеличиваются в размерах, но при этом безболезненны и не спаяны с окружающими тканями. Регистрируется спленомегалия, в некоторых случаях она сопровождается увеличением печени (гепатоспленомегалия).
Аутоиммунные проявления АЛС регистрируются обычно через некоторое время после лимфаденопатии и увеличения селезенки. В основном это поражения кровяных ростков – тромбоцитопения , гемолитическая анемия , приводящая к желтухе, изредка нейтропения. Помимо крови, аутоиммунному поражению могут подвергаться органы ЖКТ (возникают гастрит , панкреатит, колит, аутоиммунный гепатит). На коже могут проявляться признаки васкулита , делая клинику аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома схожей с таковой при системной красной волчанке . Кроме того, могут возникать аутоиммунные формы тиреоидита , гломерулонефрита, поражаться суставы, ткани глаза (иридоциклит , увеит). Нередки поражения центральной нервной системы – эпилептические припадки, миелиты , мозжечковая атаксия .
Выраженность симптомов и их количество может значительно варьироваться у каждого конкретного больного. Кроме того, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме в десятки раз возрастает риск развития злокачественных опухолей, так как опухолевые клоны лимфоцитов также устраняются посредством апоптоза. Примерно в 20% случаев АЛС приводит к неходжкинским лимфомам (лимфома Беркитта , фолликулярная лимфома), описаны и другие онкологические заболевания. Из-за этого проявления АЛС могут быть ошибочно определены как следствие опухолевой инфильтрации лимфоидной ткани. Среди других осложнений аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома наиболее часто встречается травматический разрыв селезенки , сепсис и другие инфекционные поражения.
Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Диагностика АЛС производится на основании осмотра, а также лабораторных, иммунологических и генетических исследований. При осмотре выявляют увеличение более чем трех групп лимфатических узлов, спленомегалию, увеличение печени. Анализ крови может показывать уменьшение количества некоторых клеток (анемию, тромбоцитопению), у части больных определяется высокая (до 30%) эозинофилия. Проба Кумбса положительная, в биохимическом анализе крови определяется выраженная гипергаммаглобулинемия. Одним из высокочувствительных методов иммунологической диагностики аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома является проточная иммуноцитофлюориметрия, проводимая с целью выявления количества лимфоцитов с атипичным набором рецепторов (CD3+CD4-CD8-). При АЛС количество таких клеток превышает 1% от всех лимфоцитов. В биоптате лимфатических узлов определяется фолликулярная гиперплазия, результатом гистологического исследования селезенки служит лимфоидная гиперплазия.
Врачом-генетиком может быть произведено секвенирование гена FAS с целью выявления мутаций, ставших причиной аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. С учетом значительной величины этого гена для ускорения и удешевления процедуры поиск может быть произведен лишь в отдельных экзонах гена FAS, в которых наиболее часто обнаруживаются нарушения – эти участки называют «горячими точками». Таким образом, при помощи генетической диагностики можно определить АЛС только 1А, 1В и 1m типов. Методики определения остальных форм АЛС генетическими методами на сегодняшний день не разработаны. Изучение наследственного анамнеза в ряде случаев будет неэффективно из-за значительной доли форм заболевания, вызванных соматическими мутациями.
Лечение и прогноз аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Этиотропное лечение аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома не разработано, патогенетическая терапия сводится к применению иммуносупрессивных и цитотоксических средств. В качестве средств, подавляющих аутоиммунную активность, наиболее часто используют кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). К специфическим препаратам, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов, относят микофенолата мофетил, сиролимус. Также при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме активно применяются традиционные цитотоксические средства – метотрексат, циклоспорин А и другие. При значительном увеличении селезенки или отсутствии эффекта от консервативного лечения прибегают к спленэктомии . Пересадка костного мозга и использование стволовых клеток в долгосрочной перспективе давали только временный эффект. При значительно выраженных гематологических нарушениях применяют гемотрансфузии , введение эритроцитарной или тромбоцитарной массы . Больному следует избегать физических нагрузок, использовать высоковитаминную диету.
Прогноз заболевания, ввиду высокой вариабельности и выраженности симптомов, неопределенный или неблагоприятный. У большей части больных проявления заболевания постепенно нарастают, со временем приводя к летальной анемии, тромбоцитопении, билиарному циррозу печени . Также важную роль в прогнозе играют нарушения иммунитета, так как нередко причиной смерти выступают сепсис и другие инфекционные поражения. В прогнозе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома следует учитывать и повышенный риск онкологических заболеваний, примерно пятая часть больных умирает от различных типов лимфом. В некоторых случаях возникает спонтанная и длительная ремиссия патологии.