Кетотифен (задитен) (см. рис. 36) препятствует поступлению Са++ в тучные клетки и этим ограничивает освобождение гистамина, ЛТ, ФАТ, катионных белков из эозинофилов, повышает число Т-супрессоров в крови, активность 6-адренорецепторов, устраняя тахифилаксию по отношению к катехоламинам. Кроме того, он подавляет реакцию на уже освободившийся гистамин и, что особенно важно, на ФАТ. ФАТ освобождается не только во время замедленной анафилактической реакции, но и при других патологических состояниях, особенно при тяжелых инфекционных заболеваниях, септическом и эндотоксическом шоках, во время реакции отторжения пересаженных органов и пр. Поэтому так важны антагонисты ФАТ. Кетотифен был первым препаратом, способным устранить его эффекты, особенно отчетливо проявляющиеся во время аллергических реакций (не только в бронхах, но и в других тканях). К настоящему времени становится ясно, что существуют разные рецепторы для ФАТ, поэтому один антагонист не может ликвидировать все его эффекты. Уже созданы и постепенно входят в медицинскую практику в качестве антагонистов ФАТ (кадсуренон алкалоид китайского лука; бензодиазепины короткого действия - триазолам, апафант; антикальциевый препарат дилтиазем и некоторые другие), применяемые при септическом и, эндотоксическом шоках, для профилактики и устранения реакции отторжения пересаженных тканей (вместе с иммунодепрессантами).
Кетотифен хорошо растворяется в воде и в липидах, поэтому его можно назначать в водных растворах. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и проникает во все ткани; в печени подвергается биотрансформации, в результате которой из него образуются метаболиты с сохраненной фармакологической активностью.
Применяют кетотифен не только при бронхиальной астме, но и у детей, страдающих сезонными ринитами, конъюнктивитами, экземой, пищевой аллергией. У детей препарат более активен, чем у взрослых, но при бронхиальной астме стойкий терапевтический эффект наступает лишь через 10-12 нед ежедневного приема. Дети его хорошо переносят, иногда лишь отмечают небольшую сонливость, повышение аппетита и увеличение массы тела.
Кромолин-натрий (интал, хромогликат) предупреждает попадание Са++ в тучную клетку, так как препятствует раскрытию кальциевых каналов. В результате он ограничивает освобождение медиаторов ГНТ, но не устраняет спазм гладкой мускулатуры.
Как и кетотифен, кромолин-натрий устраняет тахифилаксию по отношению к 3-адреномиметикам и эндогенным катехоламинам, тоже тормозит освобождение ФАТ И снижает на него реакцию, постепенно ликвидируя гиперреактивность бронхов по отношению к антигенам, гистамину и пр. Кроме того, он стабилизирует окончания С-волокон в обнаженной субэпителиальной ткани в бронхах больных с бронхиальной астмой. В результате прекращается освобождение из их окончаний (при антидромном распространении импульса во время сегментарного аксон-рефлекса) вещества Р и возникновение его эффектов (освобождение гистамина, хемотаксис моноцитов, превращение их в макрофаги, освобождение из них ТХ Аг, ЛТ, супероксидного иона, протеолити-ческих ферментов и пр.), в частности, бронхоспазма. Из желудочно-кишечного тракта он не всасывается. В воде он не растворяется и его применяют в виде мельчайшего порошка путем ингаляции для лечения атопических форм бронхиальной астмы. У детей кромолин-натрий более эффективен, чем у взрослых. Полная ликвидация (или значительное ограничение) приступов астмы наблюдают через 4-5 нед постоянного лечения, но улучшение наступает раньше. При использовании этого препарата удается снизить дозы кортакостероидов или даже прекратить их назначение.
Применяют кромолин-натрий и для профилактики бронхоспазма, провоцируемого у детей физическими упражнениями, когда из-за учащенного и углубленного дыхания более холодный воздух поступает в глубину дыхательных путей, охлаждает эпителий и способствует освобождению гистамина из тучных клеток (и при отсутствии каких-либо антигенов). Иногда его назначают для лечения аллергического ринита, реакций желудочно-кишечного тракта (рвота, понос) на пищевые антигены, содержащиеся в рыбе, фруктах и других продуктах.
Дети обычно переносят препарат хорошо, иногда, в первые дни лечения, у больных с гиперреактивностью он раздражает дыхательные пути, вызывая спазм бронхов. Для профилактики такого осложнения назначают эфедрин.
Недокромил очень похож на кромолин-натрий по структуре и механизму действия. Отличается от него большей эффективностью и неприятным вкусом. Назначают также для ингаляций.
Глюкокортикоиды (преднизолон, триамци нолон, дексаметазон и др.) препятствуют взаимодействию IgE с Fc-рецептором на поверхности тучных клеток и базофилов, но не способны вытеснять их после фиксации. Они тормозят фосфолипазу Аг преимущественно за счет индуцирования синтеза липомодулина (ингибитора ФЛ А2), в результате они предотвращают освобождение арахидоновой кислоты и образование ее метаболитов (ПГ, ЛТ, ТХ А2, ФАТ). Синтез липомодулина осуществляется после латентного периода (4-24 ч), поэтому глюкокортикоиды не могут предупредить раннюю реакцию на антиген, но они предотвращают инфильтрирование поврежденных аллергическим процессом тканей (в частности, дыхательных путей) клетками воспаления (тромбоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, а также моноцитами, превращающимися в тканях в макрофаги) и этим предупреждают возникновение задержанной анафилактической реакции на антиген.
Кроме того, глюкокортикоиды тормозят процессы экссудации и этим устраняют (или ограничивают) набухание слизистых оболочек, нередко являющееся главной причиной обструкции дыхательных путей, особенно у детей раннего возраста. Глюкокортикоиды способствуют восстановлению реакции (3-адренорецепторов на катехоламины, обычно ослабленной у детей с аллергическими заболеваниями. Эти гормонопрепараты уменьшают и цитотоксические реакции, так как они способны блокировать Fc-рецепторы на поверхности макрофагов для других иммуноглобулинов (G, М), а также для С3 компонента системы комплемента на поверхности и макрофагов, и клеток, подвергающихся цитолизу. В итоге они предотвращают дальнейшую активацию системы комплемента, приводящую к цитолизу (эритроцитов, тромбоцитов и других клеток). В высоких дозах глюкокортикоиды тормозят синтез С4-С8 компонентов системы комплемента и активируют катаболизм С3 (ключевого) компонента этой системы. Поэтому их применяют и при лечении заболеваний, связанных с образованием иммунных комплексов. В этих случаях могут быть применены и другие ингибиторы системы комплемента (гепарин, индометацин).
Как средства, подавляющие ГНТ, глюкокортикоиды применяют у детей только при лечении тяжелых форм соответствующих заболеваний, так как при их использовании возникает много различных осложнений и отмена этих препаратов может приводить к восстановлению патологии.
Также при лечении детей с ГНТ применяют этимизол, пиридоксин, пантотеновую кислоту, способствующие секреции эндогенных глюкокортикоидов.
Препараты, снижающие реакцию исполнительных органов на медиаторы анафилактической реакции
Противогистаминные препараты - вещества, ослабляющие реакцию на гистамин путем блокирования его рецепторов.
Гистамин, освобождающийся из тучных клеток (а в центральной нервной системе из окончаний гистаминергических нейронов), воздействует на гистаминовые (Hi и Hr) рецепторы.
Воздействуя на Hi-рецепторы, гистамин через Gq-протеин активирует в клеточной мембране фосфолипазу С, расщепляющую фосфатидилинозитол с освобождением инозитол-3-фосфата и диацилглицерола (см. раздел «Общая фармакология»), способствующих освобождению Са + из эндоплазматического ретикулума клеток и этим вызывает их активность, в частности сокращение гладкой мускулатуры кишечника, матки, а также сократительных элементов в клетках эндотелия капилляров.
Различают блокаторы гистаминовыХ| (Hi) и гистаминовыхг (Нг) рецепторов. Для подавления аллергических реакций имеют значение только Hi блокаторы; Н2 блокаторы рассмотрены среди средств, влияющих на функцию желудочно-кишечного тракта, так как они снижают секрецию соляной кислоты в желудке.
Блокаторы Hi рецепторов делят на препараты I и II поколений. К I поколению относят: димедрол (дифенгидрамин), дипразин (пипольфен), супрастин (хлорпирамин), диазолин (мебгидролин), тавегил (клемастин) и фенкарол. Ко II поколению относят: терфенадин (телден), лоратидин (кларитин), цетиризин (зиртек) и др.
Влияя на Hi рецепторы эндотелиальных клеток мелких сосудов, гистамин вызывает освобождение из них сосудорасширяющих веществ оксида азота и простациклина, что приводит к расширению мелких сосудов, преимущественно посткапиллярных венул, скоплению крови в них, снижению объема циркулирующей крови, чему способствует и выход плазмы крови, белков и клеток крови через расширенные промежутки между сократившимися эндотелиальными клетками. В результате происходит падение артериального давления, сгущение крови, вовлечение клеток крови в патологический процесс. Влияя на чувствительные рецепторы в эпидермисе и дерме, гистамин вызывает жжение, чувство зуда и боли.
Блокаторы Hi рецепторов препятствуют или устраняют перечисленные эффекты гистамина. Их применяют при лечении крапивницы, сенной лихорадки, сывороточной болезни, вазомоторного насморка, ангионевротического отека, зудящих дерматозов, аллергических реакциях на лекарственные вещества, в том числе при анафилактическом шоке.
На бронхоспазм у астматиков они мало влияют, иногда лишь отмечают небольшой профилактический, но не лечебный эффект, так как бронхоспазм у них возникает под влиянием не гистамина, а лейкотриенов и фактора, активирующего пластинки.
Многие Hi блокаторы обладают М-холинолитическим действием, проявляющимся, например, в снижении секреции бронхиальных желез, что приводит к сгущению слизи, слипанию поверхности бронхов, что препятствует их проходимости и устранению бронхоспазма под влиянием других лекарственных средств. М-холинолитическое действие проявляется и в повышении внутриглазного давления, поэтому препараты противопоказаны при глаукоме.
Hi гистаминолитики I поколения легко проникают через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, вызывая угнетение его функций, особенно димедрол и дипразин (пипольфен), которые поэтому нередко применяют в качестве снотворных средств. Hi гистаминоблокаторы II поколения очень мало проникают в центральную нервную систему и мало вызывают М-холинолитический эффект, поэтому в терапевтических дозах они не угнетают центральную нервную систему и не уменьшают секрецию экзокринных желез.
Нежелательные эффекты обычно возникают при передозировке препаратов, их можно наблюдать даже от обычных доз у особо чувствительных детей. Проявляются эти эффекты в сонливости, головокружении, головной боли, сухости во рту, тошноты, обшей слабости, иногда в повышении внутриглазного давления. Преимущественно эти явления возникают при приеме препаратов I поколения (на их фоне нельзя принимать средства, угнетающие центральную нервную систему, этанол), хотя иногда их в значительно меньшей степени наблюдают при приеме и препаратов II поколения. Длительный прием гнетами ноблокаторов, особенно димедрола и астемизола, может привести к возникновению аллергических реакций на них (результат образования сложных антигенов с белками плазмы крови и тканей).
Средства, применяемые при лечении системных заболеваний соединительной ткани
В патогенезе этих заболеваний существенную роль играет гиперчувствительность замедленного типа. В ее осуществлении участвуют цитотоксические Т-лимфоциты, разрушающие клетки, имеющие на своей поверхности антигены; сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые посредством своих лимфокинов рекрутируют моноциты, превращая их в макрофаги, активируют секрецию и функции последних, заключающиеся в цитотоксичности, фагоцитозе поврежденных клеток и прочее. Но в патологически измененной синовиальной оболочке суставов (при ревматоидном артрите) или соединительной ткани при другой ее патологии обнаружены и иммунные комплексы (то есть Ig и компоненты системы комплемента), и макрофаги, которые освобождают протеолитические ферменты, свободные радикалы кислорода и различные цитокины и т. д.
В развертывании патологического процесса одну из ключевых функций выполняет монокин - интерлейкин-1 (ИЛ-I), продуцируемый макрофагами, инфильтрующими поврежденные ткани, и синовиоцитами, приобретающими такую способность. Из-за повышенного его образования активируется синтез ПГ Е2 и функция нейтрофилов; и то, и другое стимулирует латентные протеазы, разрушающие синовиальную оболочку хряща. При этом образуются метаболиты коллагена, обладающие свойствами эндогенных антигенов, активируются лимфоциты, освобождающие различные лимфокины, из которых следует Ътметить ИЛ-2, активирующий пролиферацию Т-лимфоцитов-киллеров, а также лимфокины, передающие сенсибилизацию другим клеткам, образуя их клоны.
При лечении системных заболеваний соединительной ткани применяются так называемые противоревматические средства медленного действия (хингамин, пеницилламин, препараты золота), а также глюкокортикоиды и цитостатики.
Хингамин (делагил, хлорохин) введен в медицину в качестве противомалярийного средства, но он способен подавлять воспалительные реакции, в которых участвует ГЗТ.
Хингамин стабилизирует клеточные и субклеточные мембраны, в частности мембраны лизосом, ограничивая выход из них гидролаз и тормозя этим фазу альтерации обычного воспаления. Кроме того, хингамин подавляет активность нуклеиновых кислот (внедряясь между парами их оснований) и тем самым нарушает деление клеток, в частности лимфоцитов, тормозит продукцию ими лимфокинов, в том числе ИЛ-2, в результате снижается активность и деление Т-лимфоцитов, стимулирующее влияние Т-хелперов на деление моноцитов, продукция ими ИЛ-1. В результате постепенно затухает воспалительный процесс, возникающий из-за попадания антигена в соединительную ткань сустава, кожи и пр.
Применяют его у детей с непрерывно рецидивирующим, затяжным и вялотекущим ревматизмом, при среднетяжелой форме ревматоидного артрита, системной красной волчанке и некоторых других заболеваниях подобного рода.
Терапевтический эффект развивается медленно (через 10-12 недель) при ежедневном приеме препарата. Лечение должно быть длительным минимум 6 месяцев, обычно 1-2 года.
Столь долгое назначение препарата может сопровождать возникновение нежелательных эффектов (связанных с накоплением препарата в тканях): угнетением секреции желудочного сока, миопатией. Наиболее опасна ретинопатия, способная привести к слепоте. Поэтому при применении препарата надо регулярно контролировать остроту и величину поля зрения, назначать соляную кислоту с пепсином, нестероидные анаболизанты (оротовую кислоту, карнитин и др.).
Пеницилламин (купренил) - продукт метаболизма пенициллина, содержит сульфгидрильную группу, способную связывать многие вещества, в том числе тяжелые металлы.
В педиатрии его давно применяют для лечения гепатолентикулярной дегенерации, так как, связывая ионы меди, он препятствует ее отложению в печени и в чечевицеобразных ядрах головного мозга, предупреждая их повреждение и нарушение функции. Применяют его и при цистинурии: связывая цистин, пеницилламин предупреждает его выпадение в осадок и образование конкрементов в мочевыводящих путях.
Механизм терапевтического действия при ревматизме и ревматоидном артрите не совсем понятен. Считают, что он образует комплексные соединения с медью, облегчая этим ее доставку в очаги воспаления, в которых обычно снижены и ее содержание, и активность супероксиддисмутазы (фермент, содержащий медь), устраняющей избыток свободных радикалов кислорода, освобождающихся в очаге воспаления и повреждающих мембраны соседних клеток. Образуя комплексные соединения с железом, пеницилламин ограничивает его катализирующую роль в образовании чрезвычайно активного радикала кислорода (ОН). Кроме того, он тормозит образование антигенов коллагеновой структуры. Применяют пеницилламин преимущественно при лечении активного прогрессирующего ревматоидного артрита. Терапевтический эффект появляется через 12 недель, отчетливое улучшение - через 5-6 месяцев. При длительном назначении у детей могут возникнуть нежелательные эффекты: сыпи, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, временная потеря вкуса, тромбо-цитопения (иногда тяжелая с геморрагиямф, протеинурия (иногда заканчивающаяся развитием нефротического синдрома).
В ряде стран пеницилламин используют для профилактики и лечения гипербилирубинемий у новорожденных и ретинопатии недоношенных детей, подвергшихся интенсивной кислородотерапии. Это применение также основано на способности пеницилламина удалять свободные радикалы кислорода, предупреждая этим повреждение мембран эритроцитов, тканей сетчатки, альвеол. Известно, что в тканях новорожденных мала активность супероксиддисмутазы и восстанавливающих ферментов. Новорожденным пеницилламин назначают всего 1-2 дня, у некоторых детей при этом отмечают диспепсию, исчезающую после отмены препарата.
Препараты золота - кризанол, солганал, ауротиоглюкоза, ауронофин. Препараты золота нарушают захват антигена макрофагами, препятствуют освобождению интерлейкина-1 моноцитами и интерлейкина-2 лимфоцитами, подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, снижают активность Т-хеллеров, образование Ig В-лимфоцитами, ревматоидного фактора, иммунных комплексов, тормозят активацию системы комплемента.
Препараты золота используют для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориатического артрита и других коллагенозов. Растворы (кризанол, солганал - масляные, ауротиоглюкоза - водный) предназначены для парентерального введения (внутримышечного или непосредственно в область пораженного сустава), ауронофин - препарат для перорального приема.
Инъекции указанных препаратов производят 1 раз в неделю (ауронофин принимают ежедневно) длительное время. Первые признаки улучшения состояния больного могут появиться через 6-7 недель, отчетливый терапевтический эффект возникает через 10-12 недель. Для получения более выраженного эффекта препараты золота назначают одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами или с глюкокортикоидами. Надо отметить, что. приблизительно у 25-30% больных препараты золота оказываются неэффективными, но об этом можно судить после 6 месяцев применения этих средств.
При применении препаратов золота могут возникнуть различные осложнения: сыпь, язвы на слизистой оболочке рта, протеинурия, тромбоцитопения, и изредка панцитопения, отмечают функциональные нарушения в печени; при парентеральном применении иногда может возникнуть нитритоидный криз. Пероральный препарат менее опасен, так как выводится стенкой толстой кишки, меньше накапливается в почках и печени.
Глюкокортикоиды (преднизолон и др.) подавляют реакцию клеток на лимфокины (фактор, активирующий макрофаги, фактор переноса и пр.), ограничивая этим клон сенсибилизированных клеток. Они нарушают инфильтрирование тканей клетками крови, в том числе моноцитами, тоже предупреждая этим превращение их в макрофаги тканей. Имеет значение их способность стабилизировать мембраны лизосом, снижать в крови число циркулирующих Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов, препятствуя этим их активности, кооперации с В-лимфоцитами и образованию иммуноглобулинов, угнетать активность макрофагов, в частности продукцию ими ИЛ-1, увеличивать синтез белков, тормозящих латентные протеазы и фосфолипазу Аг. Применяют их при лечении детей с диффузными заболеваниями соединительной ткани (ревматоидный артрит и др.) обычно в сочетании с другими препаратами.
Цитостатики. При лечении диффузных заболеваний соединительной ткани у детей преимущественно используют циклофосфан, хлорбутин, азатиоприн, реже меркаптопурин, циклоспорин А.
Угнетая деление клеток, в том числе лимфоидной ткани, они ограничивают образование иммунокомпетентных клеток и развитие иммунопатологических механизмов при ревматоидном артрите, системной волчанке и пр. Названные препараты рассматривают как резервные. Обычно их применяют при неэффективности других противоревматических средств медленного действия. Назначают их иногда и при тяжелых формах заболеваний с ГНТ, так как ингибируя деление Т-лимфоцитов, они нарушают их кооперацию с В-лимфоцитами, а следовательно, и образование иммуноглобулинов.
При назначении цитостатиков возможны серьезные осложнения.
Циклоспорин А - это антибиотик, являющийся циклическим пептидом, состоящим из 11 аминокислот.
Циклоспорин А внедряется в лимфоциты, связывается с цитоплазматическими и ядерными белками, тормозя кодирование синтеза в активированных Т-лимфоцитах лимфокинов, в частности интерлейкина-2, у-интерферона, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, фактора их хемотаксиса. Кроме того, он снижает функцию моноцитов (так как подавляет их активирование лимфокинами), в том числе продукцию интерлейкина-1; подавляет генерацию клонов цитотоксических клеток-киллеров по отношению к пересаженным тканям. Очень важно его свойство сохранять и даже повышать активность Т-супрессоров, т. е. циклоспорин А способствует проявлению естественной иммунодепрессии, подавляет отторжение пересаженных тканей и органов. Он меньше других цитостатиков угнетает деление клеток в различных тканях, и при его применении возникает меньше гематологических и инфекционных осложнений.
Применяют циклоспорин А обычно в комбинации с преднизолоном. Основным показанием к его назначению является профилактика отторжения пересаженных тканей. Кроме того, его используют при ревматоидном артрите, в комбинации с преднизолоном, при лечении больных с гломерулонефритом. Введение циклоспорина позволяет снизить дозу преднизолона (а стало быть, уменьшить и риск возникновения его нежелательных эффектов) и уменьшить количество обострений данного заболевания.
При назначении циклоспорина А необходимо поддерживать его уровень в плазме крови не выше 200-400 нг/мл, чтобы не допустить развития тяжелых осложнений. При более высоких концентрациях циклоспорина А в крови у больного может нарушиться кровоснабжение почек, уменьшиться диурез, фильтрация в клубочках (снизиться клиренс креатинина), повыситься уровень калия в плазме крови и артериальное давление, развиться гиперхлоремический ацидоз, появиться гипомагниемия, проявляющаяся в возникновении тремора, судорог. Кроме того, при приеме циклоспорина А могут быть: гиперплазия десен; торможение образования простациклина эндотелиальными клетками, что способствует тромбообразованию; угнетение функции печени.
Описанные в 1878 году Паулем Эрлихом тучные клетки в основном рассматривались как эффекторы аллергии. Но в последние два десятилетия они получили широкое признание благодаря участию во многих физиологических и патологических процессах. Универсальные эффекторные клетки иммунной системы способствуют как врожденному, так и адаптивному иммунитету к патогенам, но также оказывают пагубное действие в контексте воспалительных заболеваний.
Тучные клетки: основное понятие в иммунологии, строение и где они находятся?
Хотя мастоциты были впервые описаны более века назад, их происхождение оставалось спорным в течение нескольких десятилетий. Из-за их связи с соединительной тканью изначально предполагалось, что они были получены из недифференцированных мезенхимальных клеток. В качестве предшественников были предложены лимфоциты, мультипотентные предшественники и миелоидные клетки. Из-за морфологического и физиологического сходства базофилы также указывались как предшественники. Но два типа развиваются из разных гематопоэтических линий.
Филогенез
Филогенетические исследования указывают на возможный примитивный аналог тучных клеток у Ciona intestinalis – личиночнохордовый, рассматриваемый как модель-предок цефалохордатов и позвоночных. Эта примитивная клетка имеет сходство с мастоцитом: содержит метахроматические, электронно-плотные гранулы, также способна высвобождать гистамин и простагландины после активации. Соответственно, мастоциты могли появиться задолго до развития адаптивного иммунного ответа.
Строение
Морфологическая особенность тучных клеток – большое содержание в цитоплазме гранул, заполненных многочисленными секреторными соединениями, включая гепарин (отрицательно заряженный полисахарид) или хондроитинсульфатные протеогликаны типа серглицина. Функционально протеогликаны мастоцитов способствуют хранению других соединений в гранулах, включая биоактивные моноамины и различные специфические к клеткам протеазы. Кроме того, было показано, что протеогликаны гранул регулируют ферментативную активность протеаз и способствуют апоптозу. Мастоциты имеют поразительное метахроматическое окрашивание различными катионными красителями (как окраска толуидиновым синим).
Происхождение
Гематопоэтическое происхождение тучной клетки было подтверждено после аллогенной трансплантации костного мозга у лейкемического пациента. Через 198 дней после трансплантации мастоциты, выделенные из костного мозга реципиентов, отображали генотип донора.
- Классификация: гематогенный дифферон; клетки иммунной системы.
- Происходят из плюрипотентных клеток-предшественников костного мозга и созревают под влиянием c-kit лиганд (CD11–рецепторный тирозинкиназный белок, который у человека кодируется геном KIT) и фактора стволовых клеток в присутствии других отчетливых факторов роста, обеспечиваемых микроокружением ткани, где они находятся.
- В нормальных условиях зрелые мастоциты не циркулируют в кровотоке.
- Однако предшественники мастоцитов мигрируют в ткани и дифференцируются под влиянием фактора стволовых клеток и различных цитокинов.
Распределение
Где находятся тучные клетки? Присутствуют в слизистых и эпителиальных тканях в организме, за исключением центральной нервной системы и сетчатки (составляют 10% от клеток рыхлой волокнистой соединительной ткани). Расположены в местах поступления антигена в областях под эпителием в соединительной ткани, окружающей клетки крови, гладкие мышцы, слизистые и волосяные фолликулы (желудочно-кишечный тракт, кожа, респираторный эпителий) – иначе говоря, находятся в тесном контакте с внешней средой, в местах потенциального проникновения возбудителей. Поэтому они идеально подходят для участия в раннем распознавании патогенов.
Какие функции выполняют мастоциты в организме?
Активация и дегрануляция тучных клеток модулирует многие аспекты физиологических и патологических состояний. Известно, что в отношении нормальных физиологических функций они регулируют вазодилатацию (расширение кровеносных сосудов), сосудистый гомеостаз, врожденные и адаптивные иммунные реакции, ангиогенез и детоксикацию. С другой стороны, играют роль в патофизиологии многих заболеваний: аллергии, бронхиальной астме, анафилаксии, желудочно-кишечных расстройств, многих видов злокачественных новообразований, сердечнососудистых заболеваний, синдрома сжигания рта (расстройство активации мастоцитов в ткани полости рта, языка).
- Участвуют в повышении ангиогенеза (росте кровеносных сосудов). Секретируют проангиогенные факторы, выделяют протеазы и гепарин (высвобождаются проангиогенные факторы, которые связываются с гепарином). Гистамин, высвобождаемый мастоцитами, индуцирует проницаемость микроциркуляции, которая также индуцирует развитие кровеносных сосудов.
- Способствуют гомеостазу в иммунной системе. Они служат первой линией защиты от антигенов, поступающих в организм из-за их расположения в коже и слизистой оболочке. Особенно важна их роль в гомеостазе комменсальных бактерий кишечника. Пищеварительная система постоянно подвергается воздействию различных антигенов, таких как бактерии (комменсальные и патологические) и пищевые антигены.
- Играют важную роль во врожденном и адаптивном иммунитете. Они распознают вредные антигены путем непосредственного связывания с патогенами или с патоген-ассоциированным молекулярным фрагментом.
Также регулируют функции многих типов клеток (дендритные, макрофаги, Т-клетки, В-лимфоциты, фибробласты, эозинофилы, эндотелиальные, эпителиальные). Играют важную роль в регуляции роста костной ткани, ремоделировании, минеральном гомеостазе.
Что такое стабилизаторы мембран лаброцитов?
Препараты, называемые «стабилизаторы мембран тучных клеток», включают кромоны (кромогликат натрия и недокромил) и кетотифен. Они ингибируют дегрануляцию лаброцитов с помощью мембранного стабилизирующего эффекта (предотвращают высвобождение из медиаторов тучных клеток (как гистамин) путем стабилизации мембран). Агенты наиболее эффективны при использовании до воздействия антигена.
Натрия кромогликат (кромолин-натрий) доступен в интразальной форме и считается препаратом первой линии для управления легких аллергических реакций дополнительно к другим композициям. Применяют его до 4х раз в день, относительно свободен от побочных эффектов. Кромолин-натрий также используется в качестве перорального препарата при лечении редкого заболевания мастоцитоза (тучноклеточный лейкоз), для которого характерна пролиферация (чрезмерное накопление) тучных клеток в пораженной ткани, и при пищевой аллергии.
Недокромил натрия – более мощное средство – применяется в качестве ингаляционного средства для лечения астмы.
Другой стабилизатор – кетотифен – отличается от кромонов совместным антигистаминным эффектом. Препарат предназначен для профилактического лечения аллергической астмы, ринита и аллергического конъюнктивита, проявлений пищевой аллергии.
Механизм действия блокаторов в организме человека и названия торговых препаратов
Стабилизаторы тучных клеток – хромоновые препараты. Потенциальный фармакодинамический механизм – блокирование IgE-регулируемых кальциевых каналов. Без внутриклеточного кальция везикулы гистамина не могут сливаться с клеточной мембраной и дегранулировать. В качестве ингаляторов средства используются для лечения астмы, как назальные спреи – при сенной лихорадке (аллергический ринит), как глазные капли – для аллергического конъюнктивита. В оральной форме – при лечении мастоцитоза.
Список (фармакология: ингибиторы дегрануляции мастоцитов) – примеры:
- Кромоглициновая кислота.
- Кверцетин.
- Бета-адреномиметики.
- Метилксантины.
- Пемироласт.
- Олопатадин.
- Меполизумаб.
- Омализумаб.
- Недокромил.
- Азеластин.
- Траниласт.
- Витамин D.
За последнее десятилетие выявлен широкий спектр соединений стабилизаторов мастоцитов – природных, биологических и синтетических источников для лекарств, которые уже используются в клинических целях и для других показаний, кроме аллергий. Во многих случаях точный метод действия молекул неясен, но все вещества демонстрируют активность в том, что подразумевает стабилизация и, следовательно, могут иметь потенциальные терапевтические показания для лечения аллергических и подобных заболеваний, при которых интенсивно участвуют мастоциты. Однако из-за их гетерогенности и молекулярных целей потенциал любого нового стабилизатора может быть реализован только после оценки его свойств в расширенном диапазоне доклинических моделей in vitro, ex vivo и in vivo: эффективность и токсичность, побочные эффекты и противопоказания.
Тучные клетки и гистамин. Роль гормона в воспалении бронхов
Тучные клетки (и базофилы) – наиболее важный источник гистамина в иммунной системе. Гистамин хранится в цитоплазматических гранулах вместе с другими аминами (например, серотонином), протеазами, протеогликанами, цитокинами/ хемокинами и ангиогенными факторами и быстро высвобождается при запуске с различными раздражителями. Более того, в высвобождении гистамина регулирующую роль играют несколько активирующих и ингибирующих рецепторов: «зацепление» различных рецепторов может вызывать разные способы высвобождения гистамина и дегрануляции.
Гистамин активирует четыре рецептора, связанные с белком G (связывающий иммуноглобулины), а именно H1, H2, H3 (выраженный, главным образом, в головном мозге) и сравнительно недавно идентифицированный H4. В то время как активация H1 и H2, в основном, связана с некоторыми аллергическими расстройствами, опосредованными тучными клетками и базофилами, селективная экспрессия H4 на иммунных клетках раскрывает новые роли гистамина (возможно полученного из тучных клеток и базофилов) при аллергических, воспалительных и аутоиммунных расстройствах. Таким образом, глубокий анализ высвобождения гистамина мастоцитов и базофилов, его биологических эффектов позволяет выявить новые терапевтические пути для широкого спектра расстройств.
Образуемый гистамин – важный медиатор в патогенезе бронхиальной астмы и аллергического ринита. Высказано предположение, что астму и аллергический ринит следует рассматривать как одну болезнь дыхательных путей: коморбидность астмы и аллергического ринита очень высокая в процентах (70-80%), и они имеют сходное аллергическое воспаление. Легкая активация рецептора биогенного амина приводит к бронхоспазму и обструкции дыхательных путей.
В зависимости от степени плазматические уровни гистамина соотносятся с тяжестью астмы, при активации рецептора гистамина наблюдается нестабильность или увеличение проницаемости сосудов, продуцирование слизи и сокращение мышечных клеток гладкой мускулатуры. Препараты H1-блокаторы рекомендуют в качестве первой линии для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита (наиболее популярный и самый продаваемый в мире H1-блокатор третьего поколения – фексофенадин). Но гистамин может играть разные роли в воспалении аллергических дыхательных путей через рецепторы H1, H2 и H4 в иммунных клетках, включая Т-лимфоциты и дендритные клетки. Поэтому необходимо проводить больше исследований в этой области.
Что такое дегрануляция мастоцитов и как происходит этот процесс?
Дегрануляция – клеточный процесс, высвобождающий антимикробные цитотоксические или другие молекулы из секреторных везикул (гранул). Используется различными клетками, вовлеченными в иммунную систему, основная цель которых – уничтожить вторгающиеся микроорганизмы.
Метод дегрануляции тучных клеток:
- В течение нескольких минут после стимуляции мастоциты высвобождают предварительно сформированные медиаторы, присутствующие в цитоплазматических гранулах (гистамин, триптаза и химаза), предварительно сформированный фактор некроза опухоли-альфа.
- После они могут продуцировать липидные.
- В течение нескольких часов можно наблюдать транскрипционную повышающую регуляцию цитокинов и хемокинов.
- Каждый из ответов возникает самостоятельно или вырабатывается в комбинации в зависимости от стимула.
Какие медиаторы высвобождаются при защитном явлении тучных клеток?
Уникальный, стимулирующий специфический набор мастоцитов высвобождается через дегрануляцию после активации рецепторов клеточной поверхности. Медиаторы тучных клеток, которые высвобождаются во внеклеточную среду во время дегрануляции тучных клеток, включают серотонин, сериновые протеазы, гистамин (2-5 пикограмм на мастоцит) протеогликаны, главным образом гепарин (активный как антикоагулянт) и некоторые протеогликаны хондроитинсульфата, лизосомные ферменты, цитокины…
Многие из медиаторов, которыми богаты мастоциты, привлекают лейкоциты (эозинофилы, базофилы, Т-хелперы 2, нейтрофилы) к месту воспаления и усиливают воспалительный ответ. Предупреждающие медиаторы показывают повышение проницаемости кровеносных сосудов, так что иммунные клетки могут перемещаться из кровотока в пораженную ткань. После дегрануляции они ресинтезируют медиаторы и повторно заполняют гранулы.
Мастоциты являются потенциальными источниками гистамина в яичнике. В нескольких исследованиях были обнаружены изменения количества и дегрануляции в яичнике во время цикла.
В каком случае назначается анализ крови методом дегрануляции мастоцитов у детей и взрослых?
Активация тучных клеток в иммунной системе вызывает аллергические реакции, иногда с тяжелыми системными симптомами, как у ребенка, так и взрослого человека. Исследователи разработали диагностический тест на активацию тучных клеток на основе анализа крови, в котором можно оценить уровни функциональной активности посредством «в пробирке» в первичных культивируемых тучных клетках, полученных из предшественников из периферической крови отдельных пациентов.
Гипотеза заключается в том, что методом можно пользоваться для прогнозирования потенциального состояния активации «в пробирке» тучных клеток у любого человека на основе профилей функциональной активации, проявляемых их культивируемыми тучными клетками. Тест, для которого нужно сдать кровь, актуален для исследования группы болезней, где ожидается активация тучных клеток. К ним относятся аллергия, хроническая идиопатическая крапивница, мастоцитоз; синдром активации тучных клеток.
Расшифровка результата исследования
Первичные культивируемые тучные клетки, полученные из предшественников из периферической крови, сенсибилизируют сывороткой пациентов с аллергией, а затем инкубируют с аллергеном. Оценка и расшифровка дегрануляции тучных клеток проводится с помощью проточной цитометрии и высвобождения медиатора. Они демонстрируют специфическую к аллергену и дозозависимую дегрануляцию на основе экспрессии маркеров поверхностной активации (CD63, CD107a) и функциональных анализов (выведение простагландина D2 и бета-гексозаминидазы).
Биомаркеры активности болезни широко используются при изучении механизмов болезни человека в клинической медицине, как для диагностики, так и для прогнозирования течения заболевания; также для мониторинга реакции при терапевтическом вмешательстве. Включаются поверхностные маркеры активации клеток, а также конкретные продукты воспалительных клеток, затрагивающие специфические типы клеток в воспалительном процессе и могут иметь значение в клинических исследованиях, а также в решениях, которые включает практическая аллергическая иммунология.
Референсные показатели
Клетки, полученные из крови человека, сенсибилизированные сыворотками от пациентов с аллергией на арахис, пыльцу травы и инсектной аллергией, продемонстрировали аллерген-специфическую и дозозависимую дегрануляцию. В результатах теста для группы пациентов с повышенной чувствительностью к арахису обнаружено, что мастоциты обладают большей эффективностью распознавания по сравнению с другими методами тестирования. Используя анализ функционального принципа, выявлено 5 закономерностей реактивности в полученных кривых зависимости доза-реакция, которые при предварительном анализе соответствовали фенотипам реакции.
Степень чувствительности
В некоторых случаях биомаркеры четко отражает их участие в патогенезе заболевания. Например, гистамин в аллергическом рините и цистенал лейкотриенов при бронхиальной астме, оба связаны с патологией и реагируют на медикаментозное вмешательство. Триптаза считается полезным диагностическим инструментом для измерения мастоцитов при мастоцитозе.
Аналог тучных клеток
Между тучными клетками и базофилами существует сходство во внешнем виде и функции. Оба типа хранят гистамин, который вырабатывают при стимуляции. Однако при схожести картинки возникают они из разных ветвей гематопоэза, и тучные клетки не циркулируют в кровотоке, а расположены в соединительной ткани. Базофилы, как и все циркулирующие гранулоциты, могут быть завербованы из крови в ткань, когда это необходимо. Базофилы, определенные Паулем Эрлихом в 1879 году, – наименее распространенные гранулоциты (и наиболее крупный тип), составляющие проценты (от 0,5 до 1) циркулирующих лейкоцитов.
Из-за относительной редкости, фенотипического и функционального сходства с тучными клетками они долгое время, до 1970-1980 считались популяцией гранулоцитов, лишенных уникальных функций. Кроме того, наличие базофилов в периферической крови позволяло получить их более легко, чем жировые тучные клетки, и в результате базофилы стали использоваться в качестве суррогатов для мастоцитов в функциональных анализах для лучшего понимания биологии гранулоцитов. Однако последующие исследования, непосредственно сравнивающие популяции мастоцитов и базофилов, стали выяснять, что базофилы проявляют уникальные феномены развития, фенотипические и функциональные особенности.
Вследствие повсеместного распространения тучные клетки проявляют высокую степень неоднородности и пластичности. Очевидно, что их созревание, фенотип и функция продиктованы местной микросредой, которая оказывает существенное влияние на способность распознавать и реагировать на раздражители. Во время жизни многочисленные факторы могут изменить фенотип. Комбинация этих изменений определяет гомеостатические или патофизиологические реакции мастоцитов.
К препаратам данной группы относятся кромогликат натрия, недокромил натрия, кетотифен.
Кромоглициевая кислота (интал, кромолин, кромоген и пр.) Cromoglicic Acid (Intal,Cromolin, Cromogen)
Механизм действия препарата обусловливает его применение лишь в качестве профилактического средства. На молекулярном уповне предотвращение кромогликатом дегрануляции тучных клеток проявляется в подавлении активности фосфодиэстеразы, приводящей к накоплению цАМФ в клетке. Последнее приводит либо к угнетению тока кальция в клетку, либо даже стимулирует его выведение. В итоге это приводит к уменьшению функциональной активности клеток-мишеней. Вследствие этого блокируется высвобождение гистамина, медиаторов, в меньшей степени лейкотриенов из тучных клеток и других клеток, принимающих участие в воспалении. Интересно, что кромоглициевая кислота может влиять на бронхиальную реактивность независимо от действия на тучные клетки. Это проявляется в ее способности предупреждать рефлекторнообусловленную бронхоконстрикцию в ответ на воздействие некоторых химических агентов (диоксида серы), холодного воздуха и ингаляцию различных жидкостей, а также в ответ на физическую нагрузку
Фармакокинетика. Кромогликат плохо всасывается в ЖКТ, но очень хорошо абсорбируется в легких. Концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 5-10 минут после ингаляции. Т1/2 препарата составляет около 90 минут. Связывание с белками плазмы не превышает 63%. Препарат не накапливается в организме, не метаболизируется, элиминируется преимущественно почками.
Таблица 1 Лекарственные формы и дозовые режимы препаратов
Кромоглициевой кислоты
|
Описание |
Торговые названия | ||
|
1 капсула содержит 20 мг кромоглициевой кислоты в виде динатриевой соли (кромогликат) и 20 мг лактозы, в упаковке 30 капсул |
Кромолин |
По 1 капсуле распылять на вдохе с помощью спинхайлера 4 раза в сутки, а при тяжелой форме 8 раз в сутки. |
|
|
Дозируемые Ингаляторы |
1 доза содержит 1 мг активного вещества, в аэрозоле 200 доз, или 5 мг кромогликата, в аэрозоле 112 доз |
Кромогексал (1 доза 2,8 мг) Кромоген (1доза 5 мг) Кромоглин (1 доза 2,8 мг) |
По 2 вдоха (10 мг) 4 раза в сутки, при тяжелом течении 6-8 раз в сутки, поддерживающий курс – 1 вдох 4 раза в сутки. |
|
Дозируемый ингалятор в комбинации с 2-адреномиметиками |
В 1 дозе 1 мг кромогликата и 100 мкг сальбутамола, в аэрозоле 200 доз |
Интал Плюс |
По 1 вдоху 4 раза в сутки |
|
Раствор для небулайзера |
1 ампула содержит 20 мг кромогликата и 2 мл изотонического раствора |
Кромогексал Кромоглин |
По 1 ингаляции 4 раза в сутки, при тяжелой астме 6 раз в день. |
|
Желатиновые капсулы для приема внутрь |
В 1 капсуле 100 мг кромогликата, в упаковке 100 штук |
Взрослым по 2 капсулы 4 раза в сутки; детям от 2 до 14 лет по 1 капсуле 4 раза в сутки |
|
|
Назальный спрей |
1 мл содержит 40 мг кромогликата в растворе (1 доза содержит 2,6 мг), 26 мл во флаконе |
Кромогексал Кромосол Кромоглин |
По 1 ингаляции в каждую ноздрю 5-6 раз в сутки с последующим снижением дозы |
|
Глазные капли |
1 мл содержит 20 мг кромогликата в растворе, 13,5 мл во флаконе |
Оптикром Кромогексал Лекролин |
По 1-2 капли в каждый глаз 4-6 раз в сутки |
Критерии эффективности при использовании ингаляционных форм кромогликата :
1) Уменьшение количества приступов удушья и их эквивалентов.
2) Минимальное проявления симптомов, включая ночные проявления болезни, или их отсутствие.
3) Отсутствие необходимости в экстренной медицинской помощи.
4) Отсутствие ограничений физической активности, включая бег и другие физические нагрузки.
5) Уменьшение потребности в симпатомиметиках.
6) Отсутствие необходимости в глюкокортикоидах или возможность снижения поддерживающей дозы.
7) Максимально приближенная к нормальной функция легких, контролируемая при спирографии или пикфлоуметрии.
Критерии безопасности при использовании ингаляционных форм кромогликата:
1) Отсутствие раздражения полости рта и горла, верхних отделов дыхательных путей, кашля.
2) Отсутствие реактивного бронхоспазма в ответ на применение кромогликата.
3) Отсутствие явлений индивидуальной непереносимости препарата (покраснения кожи, эозинофильной пневмонии, аллергического гранулематоза).
4) Отсутствие установленной бронхиальной астмы тяжелой степени тяжести, резистентной к лечению кромогликатом.
5) Отсутствие ранее выявленной арефрактерности к кромогликату вне зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы.
Недокромил натрия (тайлед) Nedocromil (Tilede)
Механизм действия. Как и кромогликат, недокромил подавляет активацию и высвобождение медиаторов из большого числа клеток воспаления: эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макофагов и тромбоцитов, участвующих в астматическом хроническом небактериальном воспалении. Недокромил угнетает высвобождение хемотаксических факторов из культуры эпителиальных клеток бронхов человека in vitro. Показана способность препарата ингибировать нейрогеннообусловленный бронхоспазм, а также повышение проницаемости, ведущее к отеку, развитие поздних астматических реакций и формирование бронхиальной гиперреактивности
Фармакокинетика. После ингаляции от 10 до 18% препарата оседает на стенках бронхиального дерева. До 5% от введенной дозы подвергается системной абсорбции. Незначительное количество недокромила (2-3%) абсорбируются из ЖКТ. Препарат обратимо (до 89%) связывается с белками плазмы человека. Недокромил не метаболизируется и выводится из организма в неизмененном виде с мочой (около 70%) и калом (приблизительно 30%).
Сравнительная эффективность. Недокромил по сравнению с кромогликатом проявляет в 10 раз большую активность в подавлении реакции освобождения других биологически активных веществ из различных типов тучных клеток человека. Большая активность отмечается и в подавлении активации и хемотаксиса альвеолярных макрофагов и эозинофилов у человека, ответственных за воспалительные реакции аллергического генеза. В случае нейрогеннообусловленного воспаления, ведущего к формированию бронхиальной реактивности, оба препарата проявляют почти одинаковую эффективность. В предупреждении формирования аллергических реакций активность недокромила не уступает таковой бекламетазона дипропионата, ингалируемого в суточной дозе 400 мкг, и значительно превышает эффективность плацебо, пролонгированных теофиллинов, оральных 2-агонистов. Потребность в симпатомиметиках на фоне недокромила меньше, чем на фоне приема кромогликата.
Формы выпуска : дозированный аэрозоль для ингаляций, рассчитанный на 112 доз, в 1 дозе 2 мг вещества; назальный спрей «тиларин» в виде 1% раствора, глазные капли «тилавист» в виде 2% раствора.
Применяют ингаляционные формы препарата для профилактики всех видов астмы, начиная с 2 мг дважды в день до 4-8 мг 4 раза в сутки. Действие препарата следует оценивать не раньше, чем через месяц от начала лечения. Назальный спрей используют у взрослых и детей старше 12 лет по 1 аппликации в каждый носовой ход 4 раза в сутки. Капли закапывают по 1-2 в каждый глаз 2 раза в сутки не менее чем в течение месяца.
Критерии эффективности при использовании ингаляционных форм недокромила такие же, как и у кромогликата.
Критерии безопасности использования ингаляционных форм недокромила:
1) Отсутствие кашля и реактивного бронхоспазма.
2) Отсутствие тошноты, рвоты, диспепсии, боли в животе.
3) Отсутствие головной боли.
4) Отсутствие I триместра беременности.
5) Отсутствие индивидуальной непереносимости препарата.
6) Отсутствие установленной бронхиальной астмы тяжелой степени тяжести, резистентной к лечению недокромилом.
7) Отсутствие ранее выявленной арефрактерности к недокромилу вне зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы.
Кетотифен (задитен) Ketotifen (Zaditen)
Механизм действия. В основе профилактического противоаллергического действия кетотифена лежит блокада входа ионов кальция в тучные клетки и, тем самым, предупреждение уменьшения стимуляции ацетилКоА-ацетилтрансферазой и формирования антигениндуцированного синтеза фактора, активирующего тромбоциты, зависимого от ацетилтрансферазы. Кроме того, кетотифен стабилизирует мембрану тучных клеток и альвеолярных макрофагов и снижает проницаемость для ионов кальция. В то же время кетотифен обладает мощным и продолжительным блокирующим действием на Н1гистаминчувствительные рецепторы.
Фармакокинетика. После перорального приема всасывание кетотифена происходит практически полностью. Биодоступность составляет примерно 50% за счет эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 часа. Связывание с белками составляет 75%. Препарат элиминирует из организма в 2 фазы, причем полупериод более короткой фазы составляет 3-5 ч, а более длинной 21 ч. В пределах 48 ч около 1% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде и 60-70% в форме метаболитов. Основным метаболитом в моче является кетотифен-N-глюкоронид, практически необладающий активностью. Характер метаболизма у детей такой же, как и у взрослых, однако, у детей клиренс оказался более высоким. В связи с этим детям в возрасте старше 3 лет необходима та же суточная доза, как и взрослым. У детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет рекомендуемая доза составляет половину дозы для взрослых.
Формы выпуска и дозовые режимы. Таблетки по 1, 2 и 5 мг, сироп 100 мл во флаконе, в 1 мл сиропа содержится 200 мкг кетотифена. Взрослым рекомендуют принимать препарат по 1 мг утром и вечером, а детям от 6 мес. до 3 лет по 0,5 мг (1/2 таблетки или 2,5 мл сиропа) дважды в день.
Область применения. Роль кетотифена в длительной профилактической терапии больных бронхиальной астмы не вполне ясна. Долговременного влияния на хроническое воспаление при астме доказано не было. Очевидно, кетотифен должен применяться для предупреждения астматических приступов у больных с преимущественно атопической бронхиальной астмой, в тех случаях, когда невозможен прием ингаляционных форм кромогликата или недокромила, а также при сопутствующих аллергических проявлениях другой локализации благодаря системности действия.
Кетотифен может вызывать явления индивидуальной непереносимости, в частности кожные проявления по типу полиморфной эритемы, или острый цистит. Препарат обладает седативным и гипнотическим побочными эффектами, способен усиливать действие психотропных средств и алкоголя, изредка способен вызывать головокружение, повышение аппетита. Кетотифен не рекомендован к использованию беременными и кормящими женщинами.
Место в терапии
Показания:
- Бронхиальная астма, включая астму физического усилия (в качестве средств базисной терапии);
- поллиноз, аллергический ринит.
Кромогликат натрия в 70-80-е годы широко использовался в лечении аллергического ринита в виде порошка, аэрозолей, эндоназального электрофореза. Однако топические глюкокортикоиды и антигистаминные лекарственные средства II-III поколений значительно превосходят кромоны и в эффективности, и в удобстве применения для пациентов. Кромогликат натрия необходимо вводить 4-6 раз в течение дня, и это существенно снижает приверженность пациентов к лечению. Недокромил натрия лишь не намного эффективнее и чуть быстрее начинает действовать. С другой стороны, кромогликат и недокромил натрия безопасны и практически полностью лишены побочных эффектов. Кромоны не всасываются с поверхности слизистой оболочки носа, оказывая исключительно местный эффект. Та часть лекарственного средства, которая попадает в желудок, также практически не всасывается (биодоступность не более 1%) и полностью выводится через пищеварительный тракт. Кромоны оказывают действие лишь на определенные симптомы аллергического ринита (чихание, жжение, ринорея), но значительно менее эффективны в отношении заложенности носа.
Противопоказания и предостережения
Противопоказания:
- гиперчувствительность;
- беременность;
- кормление грудью.
Стабилизаторы мембран тучных клеток следует применять длительно, в начале лечения не следует сразу отменять противоастматические и профилактические ЛС, применяемые больным ранее. Пациент должен быть проинструктирован относительно регулярного приема стабилизаторов мембран тучных клеток в отличие от приема ЛС, эпизодически используемых для купирования явлений бронхиальной обструкции. Отменять стабилизаторы мембран тучных клеток нужно постепенно в течение 2-4 недель, причем в этот период возможен рецидив заболевания.
Во время лечения кетотифеном у детей старшего возраста и взрослых необходимо избегать занятий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При назначении сиропа кетотифена больным сахарным диабетом следует учитывать, что 5 мл сиропа содержат 3 мг углеводов. Сироп содержит также 2,35 объемных процента этанола. Необходимо контролировать количество тромбоцитов, особенно при одновременном приеме с пероральными антидиабетическими лекарственными средствами.
Побочные эффекты
Кетотифен может вызывать слабость, сонливость, легкое головокружение, сухость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопению, редко - аллергические реакции.
Среди побочных эффектов кромогликата натрия описаны раздражение полости рта и верхних дыхательных путей, кашель, рефлекторный бронхоспазм вследствие механического воздействия лекарственного средства, крапивница (редко), эозинофильная пневмония (редко).
При использовании недокромила натрия может наблюдаться кашель и рефлекторный бронхоспазм, в редких случаях - головная боль, тошнота, рвота, боли в животе.
Взаимодействия
Кетотифен может усиливать эффекты седативных, снотворных, антигистаминных лекарственных средств и этанола. При сочетании с противодиабетическими лекарственными средствами повышается риск тромбоцитопении.
Кромогликат натрия не совместим с бромгексином и амброксолом (в виде ингаляций).
Литература:
Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Рук. для практикующих врачей / А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, В.В. Архипов, С.Л. Бабак и др.; Под общей ред. А.Г.Чучалина. - М.: Литтерра, 2004. - 874 с. - (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т.5).
В медицине есть немного дисциплин, в которых диагноз и лечение столь же тесно связаны, как в аллергологии. Максимально точная диагностика и выявление причинно-значимого аллергена определяют алгоритм лечения: устранение контакта с аллергеном, медикаментозное купирование произошедшей аллергической реакции и, по возможности, проведение в дальнейшем АСИТ, социальная адаптация и обучение пациента (табл. 3-1).
Таблица 3-1. Общие принципы лечения аллергии
Уровни воздействия | Методы лечения |
Контакт с аллергеном | Устранение контакта с аллергеном (например, прекращение контакта с домашними животными и создание гипоаллергенного быта при бытовой и эпидермальной аллергии, элиминационные диеты при пищевой аллергии, устранение профессионального контакта с причинным аллергеном и т.д.) |
Патогенная иммунная реакция | Аллерген-специфическая иммунотерапия (специфическая гипосенсибилизация), иммуносупрессивное лечение, иммуномодулирующее лечение |
Торможение выброса медиаторов аллергии | Стабилизаторы мембран тучных клеток |
Подавление аллергического воспаления | Глюкокортикоиды |
Влияние на рецепторы: | |
Антагонисты Н 1 -рецепторов гистамина | Антигистаминные препараты (седативные и неседативные) |
Антагонисты рецепторов лейкотриенов | Антагонисты лейкотриенов, ингибиторы липоксигеназы |
Специфическое лечение на уровне поражённого органа | Бронходилататоры, секретолитики, лечение кожи, восстановление нарушенной барьерной функции кожи и слизистых оболочек и др. |
Психоэмоциональная сфера | Психотерапия, антидепрессанты, психосоматические рекомендации |
Элиминационные мероприятия, направленные на устранение контакта с аллергеном, АСИТ и иммуномодулирующее лечение описаны в соответствующих главах. В этой главе будут рассмотрены основные группы ЛС, применяемых для лечения АЗ (на основании Государственного реестра лекарственных средств, т. 1, по состоянию на 1 января 2006 г.).
СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК
Классификация мембраностабилизирующих препаратов (см. табл. 3-2):
♦местного действия - производные кромона: кромоглициевая кислота , недокромил натрия, лодоксамид ;
♦системного действия, с антигистаминным эффектом - кетотифен .
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Предполагают, что кетотифен и кромоны оказывают своё действие как агонисты соответствующих клеточных рецепторов. Эти ЛС блокируют поступление ионов хлора внутрь тучных клеток, тем самым препятствуя входу в клетку ионов кальция, обеспечивающих процесс дегрануляции этих клеток. Вследствие такого мембраностабилизирующего эффекта блокируется высвобождение гистамина, ЛТ и других медиаторов. ЛС обладают супрессивным эффектом и на другие клетки, участвующие в аллергическом воспалении. Таким образом, фармакологические эффекты ЛС заключаются в следующем:
♦подавление высвобождения медиаторов из тучных клеток под действием аллергенов и неспецифических раздражителей (снижение специфической и неспецифической гиперреактивности);
♦уменьшение проницаемости слизистых оболочек;
♦торможение активности эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и тромбоцитов;
♦блокада как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа;
♦уменьшение чувствительности афферентных нервных волокон, блокада рефлекторной бронхоконстрикции.
Кромоны, блокируя высвобождение медиаторов, прерывают аллергическое воспаление, уменьшают проницаемость слизистых оболочек, блокируют рефлекторный бронхоспазм, тормозят немедленную реакцию бронхов на аллерген, причём это свойство более выражено у недокромила натрия. Кромолиновые производные снижают аллерген-специфическую и неспецифическую реактивность слизистых оболочек при АР, АК, БА. Их применение предотвращает развитие бронхоспазма от разных провоцирующих факторов: физической нагрузки, холодного воздуха, некоторых химических веществ. Мембраностабилизирующий эффект кромоглициевой кислоты и недокромила натрия распространяется и на процессы, не связанные с аллергией. Например, кромоглициевая кислота тормозит кашель, вызванный ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (АПФ) - эналаприлом и каптоприлом.