Обзор препаратов для лечения похмелья и алкоголизма. Антагонисты опиоидных рецепторов Блокаторы опиоидных рецепторов при алкоголизме

Опиоиды – это вещества, которые действуют на опиоидные рецепторы для получения морфиноподобных эффектов . В медицине, они, в основном, используются для снятия боли, включая анестезию. Другие медицинские применения включают подавление диареи, лечение расстройства опиоидной зависимости, отмена передозировки опиоидами, подавление кашля и подавление запоров, индуцированных опиоидами. Чрезвычайно мощные опиоиды, такие как карфентанил, одобрены только для ветеринарного использования. Опиоиды также часто используются вне медицины благодаря их или для предотвращения абстиненции. Побочные эффекты опиоидов могут включать в себя зуд, седативный эффект, тошноту, угнетение дыхания, запор и эйфорию. Толерантность и зависимость будут развиваться при непрерывном использовании, что потребует увеличения дозы и будет приводить к синдрому отмены после внезапного прекращения использования. Вызываемая опиоидами эйфория связана с их рекреационным использованием, а частое рекреационное использование с увеличением дозы обычно приводят к зависимости. Передозировка опиоидов или одновременное использование с другими депрессантами обычно приводит к смерти от угнетения дыхания . Опиоиды действуют путем связывания с опиоидными рецепторами, которые встречаются, главным образом, в центральной и периферической нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Эти рецепторы опосредуют как психоактивные, так и соматические эффекты опиоидов. Опиоидные лекарственные средства включают частичные агонисты, такие как лоперамид против диареи, и антагонисты, такие как налоксеголь, для лечения запоров, вызванных опиоидами, которые не пересекают гематоэнцефалический барьер, но могут вытеснять другие опиоиды от связывания с этими рецепторами. Из-за того, что опиоидные препараты завоевали себе «репутацию» как вещества, вызывающие наркоманию и смертельную передозировку, большинство из них являются контролируемыми веществами. В 2013 году, от 28 до 38 миллионов человек употребляли опиоиды незаконно (от 0,6% до 0,8% от мирового населения в возрасте от 15 до 65 лет) . В 2011 году, около 4 миллионов человек в Соединенных Штатах использовали опиоиды в рекреационных целях или имели зависимость от них. По состоянию на 2015 год, повышенные темпы рекреационного использования и наркомании объясняются чрезмерным назначением опиоидных препаратов и дешевизны незаконного . Напротив, опасения по поводу чрезмерного назначения, преувеличение побочных эффектов и зависимости от опиоидов, аналогичным образом, связаны с недостаточным их применением при боли.

Терминология

Острая боль

Опиоиды эффективны для лечения острой боли (например, боли после операции). Для немедленного облегчения острой боли от средней до тяжелой степени тяжести, опиоиды часто считаются препаратами выбора из-за их быстрого начала действия, эффективности и сниженного риска развития зависимости. Они также признаны важными препаратами паллиативной помощи при тяжелой, хронической боли, которая может возникать при некоторых неизлечимых заболеваниях, таких как рак, и дегенеративных состояниях, таких как ревматоидный артрит. Во многих случаях, опиоиды являются успешной стратегией долгосрочного ухода для пациентов с хронической раковой болью.

Хроническая боль без рака

Руководящие принципы предполагают, что риски использования опиоидов, вероятно, будут превышать их преимущества при использовании для лечения большинства нераковых хронических состояний, включая головные боли, боли в спине и фибромиалгию. Таким образом, их следует использовать с осторожностью при хронических нераковых болях. При использовании опиоидов, по крайней мере, каждые три месяца необходимо делать переоцененку их пользы и вреда. При лечении хронической боли, опиоиды могут быть опробованы после того, как были рассмотрены другие, менее рискованные, болеутоляющие средства, включая / ацетаминофен или НПВП, такие как ибупрофен или напроксен. Некоторые типы хронической боли, включая боль, вызванную фибромиалгией или мигренью, преимущественно, лечатся с помощью лекарств, отличных от опиоидов. Эффективность использования опиоидов для уменьшения хронической невропатической боли является неопределенной . Опиоиды противопоказаны в качестве лечения первой линии при головной боли, потому что они снижают бдительность, приводят к риску зависимости и увеличивают риск того, что эпизодические головные боли станут хроническими. Опиоиды также могут вызывать повышенную чувствительность к головной боли. Когда другие методы лечения неэффективны или недоступны, опиоиды могут быть подходящим средством для лечения головной боли, если пациента можно контролировать, чтобы предотвратить развитие хронической головной боли. Опиоиды используются чаще при лечении незлокачественной хронической боли. Эта практика теперь привела к возникновению новой и растущей проблемы с наркоманией и злоупотреблением опиоидами. Из-за различных негативных последствий использования опиоидов для долгосрочного лечения хронической боли, их назначают, только если другие, менее рискованные, болеутоляющие средства были признаны неэффективными. Хроническая боль, которая возникает только периодически, например, от нервных болей, мигрени и фибромиалгии, часто более эффективно лечится средствами, отличными от опиоидов. Парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты, включая ибупрофен и напроксен, считаются более безопасными альтернативами. Они часто используются в сочетании с опиоидами, например, парацетамол в сочетании с оксикодоном (Percocet) и ибупрофен в сочетании с гидрокодоном (Vicoprofen), который усиливает облегчение боли, но также предназначен для предотвращения рекреационного использования.

Другое

Кашель

Одышка

Опиоиды могут помочь при одышке, особенно при прогрессирующих заболеваниях, таких как рак и хроническая обструктивная болезнь легких, среди прочих.

Побочные эффекты

Общие и краткосрочные

  • Сонливость

    Сухость во рту

Другие

    Когнитивные эффекты

    Опиоидная зависимость

    Головокружение

    Снижение сексуального влечения

    Нарушенная половая функция

    Снижение уровня тестостерона

    Депрессия

    Иммунодефицит

    Повышенная болевая чувствительность

    Нерегулярные менструации

    Повышенный риск падений

    Замедленное дыхание

У пожилых людей, применение опиоидов связано с повышенными побочными эффектами, такими как «седация, тошнота, рвота, запор, удержание мочи и падения» . В результате, пожилые люди, принимающие опиоиды, подвергаются повышенному риску травм. Опиоиды не вызывают какой-либо специфической токсичности органов, в отличие от многих других лекарств, таких как и . Они не связаны с кровотечением верхних отделов желудочно-кишечного тракта и токсичностью почек. Исследования показывают, что при долговременном использовании метадона, препарат может непредсказуемо накапливаться в организме и приводить к потенциально смертельному замедлению дыханию. При использовании в медицине, токсичность не признается, потому что эффект обезболивания заканчивается задолго до периода полувыведения препарата. Согласно USCDC, метадон был обнаружен в 31% случаев смерти от опиоидов в США в период 1999-2010 годов и 40% в качестве единственного наркотика, что намного выше, чем в случае других опиоидов. Исследования долгосрочного использования опиоидов обнаружили, что возможно остановить развитие побочных эффектов, и часто встречались незначительные побочные эффекты. В Соединенных Штатах в 2016 году, передозировка опиоидов привела к гибели 1,7 из 10000 человек .

Нарушения системы вознаграждения

Толерантность

Толерантность – это процесс, характеризующийся нейроадаптациями, которые приводят к снижению эффектов лекарств. Хотя рецепторная регуляция часто может играть важную роль, известны и другие механизмы . Толерантность более выражена относительно некоторых эффектов, в отличие от других; толерантность развивается медленно, воздействуя на настроение, зуд, задержку мочеиспускания и угнетение дыхания, но происходит более быстро к обезболиванию и другим физическим побочным эффектам. Однако, толерантность не развивается к таким эффектам, как запор или миоз (сужение зрачка глаза до 2 мм или меньше). Однако, эта идея была поставлена под сомнение. Толерантность к опиоидам ослабляется рядом веществ, в том числе:

    Блокаторы кальциевых каналов

    Антагонисты холецистокинина, такие как проглумид.

Для этого применения, также были исследованы новые вещества, такие как ингибитор фосфодиэстеразы ибудиласт . Толерантность – это физиологический процесс, когда организм приспосабливается к часто используемому лекарству, в результате чего с течением времени для достижения такого же эффекта обычно требуются более высокие дозы того же самого лекарственного средства. Это обычное явление у лиц, принимающих высокие дозы опиоидов в течение длительного времени.

Физическая зависимость

Физическая зависимость – физиологическая адаптация организма к присутствию вещества, в данном случае, опиоидного препарата. Она определяется развитием симптомов отмены, когда вещество прекращают принимать, резко снижают дозу или, в частности, в случае опиоидов, когда вводится антагонист (например, налоксон) или антагонист-агонист (например, пентазоцин). Физическая зависимость является нормальным и ожидаемым аспектом приема некоторых лекарств и не обязательно означает, что пациент зависим. Симптомы отмены опиатов могут включать тяжелую дисфорию, тягу к новой дозе опиата, раздражительность, потливость, тошноту, ринорею, тремор, рвоту и миалгию. Медленное сокращение употребления опиоидов в течение нескольких дней и недель может уменьшить или устранить симптомы отмены. Скорость и тяжесть отмены зависят от периода полувыведения опиоидов; отмена героина и морфина происходит быстрее и тяжелее, чем отмена метадона. Острая фаза отмены часто сопровождается затяжной фазой депрессии и бессонницы, которая может длиться месяцами. Симптомы отмены опиоидов можно лечить другими препаратами, такими как клонидин. Физическая зависимость не предсказывает злоупотребление наркотиками или истинную зависимость и тесно связана с тем же механизмом, что и толерантность. Несмотря на сообщения о том, что ибогаин может быть полезен, данные, подтверждающие его использование при зависимости от психоактивных веществ, являются недостаточными.

Зависимость

Наркомания – это сложный набор поведенческих особенностей, обычно связанный с неправильным использованием определенных лекарств, развивающийся с течением времени и прогрессирующий с более высокими дозами лекарств. Наркомания включает в себя психологическую компульсивность, при которой больной продолжает совершать действия, ведущие к опасным или нездоровым исходам. Опиоидная зависимость включает инсуффляцию или инъекцию, а не прием опиоидов перорально по предписанию врача по медицинским показаниям. В европейских странах, таких как Австрия, Болгария и Словакия, препараты перорального морфина с замедленным высвобождением используются в опиатной заместительной терапии (ОЗТ) для пациентов, которые плохо переносят побочные эффекты бупренорфина или метадона. В других европейских странах, включая Великобританию, они также юридически используются для ОЗТ. Препараты с отсроченным высвобождением с контролем вскрытия предназначены для борьбы со злоупотреблениями и склонностью к наркомании, и применяются в качестве легальных средств для облегчения боли. Однако, остаются вопросы об эффективности и безопасности этих видов препаратов. Новые лекарственные препараты с контролем вскрытия в настоящее время проходят испытания для утверждения FDA. Количество доступных доказательств позволяет сделать лишь слабый вывод, однако, говорит о том, что врач, который правильно справляется с опиоидным использованием у пациентов без истории зависимости от веществ или злоупотребления психоактивными веществами, может обеспечить долгосрочное облегчение боли с небольшим риском развития зависимости, злоупотребления или других серьезных побочных эффектов.

Проблемы с опиоидами включают следующие:

    Некоторые люди считают, что опиоиды не избавляют от боли.

    Некоторые люди считают, что побочные эффекты опиоидов вызывают проблемы, которые перевешивают пользу терапии

    Некоторые люди развивают толерантность к опиоидам с течением времени. Это требует увеличения дозировки лекарств для поддержания пользы, а это, в свою очередь, также приводит к нежелательным побочным эффектам. Длительное применение опиоидов может вызвать гипералгезию, при которой у пациента повышается чувствительность к боли. Все опиоиды могут вызывать побочные эффекты. Общие побочные реакции у пациентов, принимающих опиоиды для облегчения боли, включают тошноту и рвоту, сонливость, зуд, сухость во рту, головокружение и запор.

Тошнота и рвота

Толерантность к тошноте возникает в течение 7-10 дней, во время которых очень эффективны противорвотные средства (например, галоперидол в низкой дозе один раз ночью). Из-за серьезных побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия, галоперидол в настоящее время редко используется. Наиболее часто используется связанный с ним препарат, прохлорперазин, хотя он имеет схожие риски. Более сильные противорвотные средства, такие как ондансетрон или трописетрон, иногда используются, когда тошнота является серьезной проблемой. Менее дорогой альтернативой являются антагонисты дофамина, такие как домперидон и метоклопрамид. Домперидон не пересекает гематоэнцефалический барьер и не производит побочных центральных антидопаминергических эффектов, но блокирует опиоидное рвотное действие в триггерной зоне хеморецептора. Некоторые антигистамины с антихолинергическими свойствами (например, илифенадрин или дифенгидрамин) также могут быть эффективными. Антигистамин первого поколения гидроксизин очень часто используется, с дополнительными преимуществами, не вызывающими нарушения движения, а также обладая обезболивающими свойствами. Δ9-тетрагидроканнабинол снимает тошноту и рвоту, а также производит анальгезию, которая может позволить принимать более низкие дозы опиоидов со сниженной тошнотой и рвотой.

    Антихолинергические антигистамины (например, дифенгидрамин)

    Δ9-тетрагидроканнабинол (например, дронабинол)

    Рвота возникает из-за гастростаза (большой объём рвоты, кратковременная тошнота, желудочно-пищеводный рефлюкс, переполнение желудка, преждевременная насыщаемость), помимо прямого действия на триггер хеморецепторной зоны самого заднего поля, рвотного центра головного мозга. Таким образом, рвоту можно предотвратить с помощью прокинетических препаратов (например, домперидона или метоклопрамида). Если рвота уже началась, эти препараты нужно вводить не пероральным путем, а, например, подкожно для метоклопрамида, ректально для домиперидона.

    Прокинетические препараты (например, домперидон)

    Антихолинергические средства (например, орфенадрин)

Сонливость

Толерантность к сонливости обычно развивается в течение более 5-7 дней, но, если она вызывает затруднения, часто помогает переход на альтернативный опиоид. Некоторые опиоиды, такие как фентанил, морфин и диаморфин (героин), как правило, являются особенно мощными успокоительными, тогда как другие, такие как оксикодон, тилидин и меперидин (петидин), как правило, производят сравнительно меньший седативный эффект, но ответы отдельных пациентов могут сильно различаться, и для того, чтобы найти наиболее подходящий препарат для конкретного пациента, может потребоваться несколько проб и ошибок. В противном случае, обычно эффективно лечение стимуляторами ЦНС, например, .

Зуд

Зуд обычно не является серьезной проблемой, когда опиоиды используются для снятия боли, но антигистамины полезны для противодействия зуду при его возникновении. Неседативные антигистамины, такие как фексофенадин, часто предпочтительны, поскольку они не увеличивают вызванную опиатами сонливость. Однако, некоторые седативные антигистамины, такие как орфенадрин, могут оказывать синергетический эффект снятия боли, позволяя использовать меньшие дозы опиоидов. Следовательно, было продано несколько продуктов с опиоидом / антигистамином, таких как Мепрозин (меперидин / прометазин) и Диконал (дипипанон / циклизин), и они также могут уменьшать вызванную опиоидами тошноту. Антигистамины (например, фексофенадин).

Запор

Запор, вызванный опиоидами, развивается у 90-95% людей, принимающих опиоиды, в долгосрочной перспективе. Поскольку толерантность к этой проблеме не развивается быстро, большинство людей, принимающих опиоиды долгосрочно, должны принимать слабительное или клизмы. В то время как все опиоиды вызывают запор, между препаратами существуют некоторые различия, при этом исследования говорят о том, что трамадол, тапентадол, метадон и фентанил могут вызывать запор в относительно меньшей степени, тогда как запоры при приеме кодеина, морфина, оксикодона или гидроморфона могут быть сравнительно более тяжелыми. Опиоиды обычно чередуют, чтобы попытаться свести к минимуму воздействие запора у долгосрочных пользователей.

Лечение

Лечение запора, вызванного опиоидами, является последовательным и зависит от тяжести симптомов. Первый способ лечения – нефармакологический, и включает в себя модификацию образа жизни, например, увеличение потребления клетчатки, потребление жидкости (около 1,5 л (51 мкл) в день) и физическая активность. Если нефармакологические меры неэффективны, могут быть использованы слабительные средства, в том числе, размягчители стула (например, докузат), объемнообразующие слабительные средства (например, добавки волокон), стимуляторные слабительные (например, бисакодил, сенна) и / или клизмы. Общим методом приема слабительных при запорах при приеме опиоидов является комбинация докузата и бисакодила. Осмотические слабительные, в том числе, лактулоза, полиэтиленгликоль и гидроксид магния, а также минеральное масло, также широко используются при запорах, вызванных опиоидами. Если слабительные недостаточно эффективны (что часто случается), могут быть опробованы опиоидные препараты или схемы, которые включают периферически селективный опиоидный антагонист, такой как метилналтрексонбромид, налоксеголь, альвимопан или (как в оксикодоне / налоксоне). Кокрейновский обзор 2008 года показал, что доказательства были предварительными для альвимопана, налоксона или метилналтрексон бромида.

Угнетение дыхания

Угнетение дыхания является наиболее серьезной неблагоприятной реакцией, связанной с употреблением опиоидов, но обычно оно наблюдается при использовании единичной внутривенной дозы у пациента, не принимающего ранее опиоиды. У пациентов, регулярно принимающих опиоиды для снятия боли, толерантность к угнетению дыхания наступает быстро, так что это не клиническая проблема. Было разработано несколько препаратов, которые могут частично блокировать угнетение дыхания, хотя единственным одобренным для этой цели респираторным стимулятором является доксапрам, который имеет ограниченную эффективность в этом применении. Более новые препараты, такие как BIMU-8 и CX-546, могут быть намного более эффективными. Респираторные стимуляторы: агонисты каротидных хеморецепторов (например, доксапрам), агонисты 5-HT4 (например, BIMU8), агонисты δ-опиоидов (например, BW373U86) и ампакины (например, CX717) могут уменьшить угнетение дыхания, вызванное опиоидами, не влияя на аналгезию, но большинство из этих препаратов только умеренно эффективны или имеют побочные эффекты, которые исключают использование у людей. Агонисты 5-HT1A, такие как 8-OH-DPAT и репинотан, также противодействуют опиоид-индуцированному угнетению дыхания, но, в то же время, уменьшают обезболивание, что ограничивает их полезность для этого применения. Опиоидные антагонисты (например, налоксон, налмефен, дипренорфин)

Индуцированная опиоидами гипералгезия

Гипералгезия, вызванная опиоидами – это явление, при котором люди, использующие опиоиды для облегчения боли, парадоксально испытывают боль в результате приема этого лекарства. Это явление, хотя и редко встречается у некоторых людей, получающих паллиативную помощь, чаще всего наблюдается при быстром увеличении дозы. В случае такого явления, переключение между несколькими различными опиоидными обезболивающими средствами может уменьшить увеличение боли. Опиоид-индуцированная гипералгезия чаще встречается при хроническом употреблении или кратковременном приеме опиоидов в высоких дозах, но некоторые исследования показывают, что она может также возникать при приеме очень низких доз . Побочные эффекты, такие как гипералгезия и аллодиния, иногда сопровождающиеся ухудшением невропатической боли, могут быть последствиями длительного применения опиоидных анальгетиков, особенно когда увеличение толерантности приводит к потере эффективности с последующим прогрессирующим увеличением дозы с течением времени. Это, по-видимому, в значительной степени является результатом действий опиоидных лекарств на мишени, отличные от трех классических опиоидных рецепторов, включая рецептор ноцицептина, сигма-рецептор и Toll-подобный рецептор 4 и может быть обращено у животных моделей антагонистами на этих целях, такими как J-113,397, BD-1047 или (+)-налоксон, соответственно. В настоящее время, нет препаратов, которые были бы одобрены специально для противодействия индуцированной опиоидами гипералгезии у людей, и в тяжелых случаях единственным решением может быть прекращение использования опиоидных анальгетиков и замена их неопиоидными анальгетиками. Однако, поскольку индивидуальная чувствительность к развитию этого побочного эффекта сильно зависит от дозы и может варьироваться в зависимости от того, какой опиоидный анальгетик используется, многие пациенты могут избежать этого побочного эффекта просто путем снижения дозы опиоидного препарата (обычно сопровождаемого добавлением дополнительного непиоидного анальгетика), переключения между различными опиоидными лекарственными средствами или перехода к более мягкому опиоиду со смешанным режимом действия, который также противодействует нейропатической боли, особенно трамадолу или тапентадолу.

    СИОЗН, такие как милнаципран

Другие побочные эффекты

Гормональный дисбаланс

Клинические исследования последовательно связывают медикаментозное и рекреационное использование опиоидов с гипогонадизмом и гормональным дисбалансом у мужчин и женщин. Эффект зависит от дозы. Большинство исследований показывают, что большая часть (возможно, до 90%) хронических потребителей опиоидов страдают от гормонального дисбаланса. Опиоиды также могут вмешиваться в процесс менструации у женщин, ограничивая производство лютеинизирующего гормона (ЛГ). Опиоид-индуцированная эндокринопатия, вероятно, вызывает сильную связь опиоидов с остеопорозом и переломом костей. Это также может увеличивать боль и, тем самым, мешать предполагаемому клиническому воздействию опиоидов. Опиоид-индуцированная эндокринопатия, вероятно, вызвана их агонизмом опиоидных рецепторов в гипоталамусе и гипофизе. В одном из исследований было обнаружено, что сниженные уровни у героиновых наркоманов нормализовались в течение одного месяца после отмены, предполагая, что эффект не является постоянным. С 2013 года, эффект применения низких доз или острого применения опиатов, на эндокринную систему, неясен.

Снижение работоспособности

Использование опиоидов может быть фактором риска для отказа вернуться на работу. Лица, работа которых связана с безопасностью, не должны использовать опиоиды. Поставщики медицинских услуг не должны рекомендовать опиоиды работникам, управляющим или использующим тяжелое оборудование, включая краны или вилочные погрузчики. Прием опиоидов может быть фактором безработицы. Прием опиоидов может еще больше нарушить жизнь пациента, и неблагоприятные последствия действия самих опиоидов могут стать значительным барьером для пациентов, ведущих активную жизнь, имеющих работу и карьеру. Кроме того, отсутствие работы может быть предиктором использования рецептурных опиоидов .

Повышенная частота несчастных случаев

Использование опиоидов может увеличить склонность к авариям. Опиоиды могут увеличить риск дорожно-транспортных происшествий и случайных падений.

Редкие побочные эффекты

Редкие побочные реакции у пациентов, принимающих опиоиды для снятия боли, включают: дозозависимое угнетение дыхания (особенно при приеме более мощных опиоидов), спутанность сознания, галлюцинации, бред, крапивницу, гипотермию, брадикардию / тахикардию, ортостатическую гипотензию, головокружение, головную боль, задержку мочи, спазм мочевого пузыря или билиарный спазм, ригидность мышц, миоклонус (с высокими дозами) и покраснение (из-за выделения гистамина, кроме фентанила и ремифентанила). Как терапевтическое, так и хроническое использование опиоидов может нарушить функцию иммунной системы. Опиоиды уменьшают пролиферацию клеток-предшественников макрофагов и лимфоцитов и влияют на дифференцировку клеток . Опиоиды также могут ингибировать миграцию лейкоцитов. Однако, значимость этого в контексте обезболивания неизвестна.

Взаимодействия

Врачи, которые лечат пациентов, использующих опиоиды в сочетании с другими препаратами, должны хранить документацию, указывающую на дальнейшее лечение, и иметь в виду возможности корректировать лечение, если состояние пациента изменяется чтобы обеспечить менее рискованную терапию.

С другими депрессантами

Одновременное использование опиоидов с другими депрессантами, такими как бензодиазепины или этанол, увеличивает частоту нежелательных явлений и передозировки. Как и при передозировке опиоидом, комбинация опиоида и другого депрессанта может ускорить остановку дыхания, что часто приводит к смерти. Эти риски уменьшаются при тщательном контроле со стороны врача, который может проводить постоянный скрининг на изменение поведения пациента и соблюдение режима лечения.

Антагонисты опиоидов

Опиоидные эффекты (неблагоприятные или наоборот) могут быть отменены антагонистом опиоидов, таким как налоксон или налтрексон . Эти конкурентные антагонисты связываются с опиоидными рецепторами с более высокой аффинностью, чем агонисты, но не активируют рецепторы. Они вытесняют агонист, ослабляя или изменяя его эффекты. Однако, период полувыведения налоксона может быть короче, чем у самого опиоида, поэтому может потребоваться повторное применение или непрерывная инфузия, или же может использоваться более длительно действующий антагонист, такой как налмефен. У пациентов, регулярно принимающих опиоиды, крайне важно, чтобы опиоид был только частично отменен, чтобы избежать тяжелой и тревожной реакции мучительной боли. Это достигается тем, что врач не дает полную дозу, но дает препарат в небольших дозах, пока уровень дыхания не улучшится. Затем начинается инфузия, чтобы сохранить состояние на этом уровне, сохраняя при этом облегчение боли. Опиоидные антагонисты остаются стандартным средством для лечения угнетения дыхания после передозировки опиоидами, причем налоксон является наиболее часто используемым средством, хотя более длительно действующий антагонист налмефен может использоваться для лечения передозировок опиоидов длительного действия, таких как метадон, а дипренорфин используется для обращения эффектов чрезвычайно мощных опиоидов, используемых в ветеринарной медицине, таких как эторфин и карфентанил. Однако, поскольку опиоидные антагонисты также блокируют положительные эффекты опиоидных анальгетиков, они обычно полезны только для лечения передозировки с использованием опиоидных антагонистов, наряду с опиоидными анальгетиками для уменьшения побочных эффектов, требующих тщательного титрования дозы, и часто неэффективны при дозах, достаточно низких для того, чтобы поддерживать обезболивание.

Фармакология

Опиоиды связываются с конкретными опиоидными рецепторами в нервной системе и других тканях. Существует три основных класса опиоидных рецепторов: μ, κ, δ (мю, каппа и дельта), хотя сообщалось до семнадцати классах, включающих ε, ι, λ и ζ (эпсилон, иота, лямбда и зета). Напротив, σ (сигма)-рецепторы больше не считаются опиоидными рецепторами, потому что их активация не отменяется обратным опиоидным агонистом налоксоном, они не обладают высокоаффинным связыванием с классическими опиоидами, и они стереоселективны для декстровращающихся изомеров, в то время как другие опиоидные рецепторы являются стереоселективными для левовращающих изомеров. Кроме того, существует три подтипа μ-рецептора: μ1 и μ2 и вновь обнаруженный μ3. Другим рецептором клинической значимости является опиоидоподобный рецептор 1 (ORL1), который участвует в ответах на боль, а также играет важную роль в развитии толерантности к агонистам μ-опиоидов, используемым в качестве анальгетиков. Это все рецепторы, связанные с G-белком, действующие на нейротрансмиссию . Фармакодинамический ответ на опиоид зависит от рецептора, с которым он связывается, его сродства к этому рецептору, и того, является ли опиоид агонистом или антагонистом. Например, супраспинальные анальгетические свойства опиоидного агониста морфина опосредуются активацией μ1-рецептора; угнетение дыхания и физическая зависимость – μ2-рецептором; и седативная и спинальная анальгезия – κ-рецептором. Каждая группа опиоидных рецепторов выдает отдельный набор неврологических ответов, причем, подтипы рецепторов (например, μ1 и μ2) обеспечивают еще более [измеряемые] специфические ответы. Уникальным для каждого опиоида является его отчетливая аффинность связывания с различными классами опиоидных рецепторов (например, опиоидные рецепторы μ, κ и δ активируются при разных величинах, в зависимости от специфического связывания с рецептором опиоидов). Например, опиатный алкалоид морфин проявляет с высокой аффинностью связывание с μ-опиоидным рецептором, тогда как кетазоцин проявляет высокое сродство к рецепторам k. Именно этот комбинаторный механизм позволяет использовать такой широкий класс опиоидов и молекулярных конструкций, каждый со своим собственным уникальным профилем эффектов. Их индивидуальная молекулярная структура также отвечает за их разную продолжительность действия, в результате чего метаболический распад (такой как N-деалкилирование) ответственен за метаболизм опиоидов.

Функциональная избирательность

Новая стратегия развития лекарственного средства учитывает трансдукцию сигнала рецептора. Эта стратегия направлена на увеличение активации желательных путей передачи сигналов при одновременном снижении воздействия на нежелательные пути. Эта дифференциальная стратегия получила несколько названий, включая функциональную селективность и предвзятый агонизм. Первый опиоид, который был преднамеренно разработан как предвзятый агонист и помещен в клиническую оценку, представляет собой препарат олисеридин. Он показывает анальгетическую активность и сниженные побочные эффекты.

Сравнение опиоидов

Были проведены исследования для определения коэффициентов эквивалентности, сравнивающих относительную эффективность опиоидов. Учитывая дозу опиоида, для определения эквивалентной дозы другого опиоида, используется таблица равной аналгезии. Такие таблицы используются в практике смены опиоидов и для описания опиоидов по сравнению с морфином – эталонным опиоидом. Таблицы равной аналгезии обычно включают периоды полувыведения лекарств, а иногда и дозы одного и того же препарата в зависимости от пути введения, такие как морфин: пероральный и внутривенный.

Использование

Количество выписываемых опиоидов в США увеличилось с 76 миллионов в 1991 году до 207 миллионов в 2013 году. В 1990-х годах, назначение опиоидов значительно увеличилось. После использования почти исключительно для лечения острой боли или боли из-за рака, опиоиды теперь назначаются вообще для людей, страдающих хронической болью. Это сопровождалось повышением частоты случайной зависимости и случайной передозировки, приводящей к смерти. По данным Международного комитета по контролю над наркотиками, Соединенные Штаты и Канада возглавляют потребление опиоидов по рецептам на душу населения. Количество опиоидных рецептов в Соединенных Штатах и Канаде вдвое превышает потребление в Европейском союзе, Австралии и Новой Зеландии. Определенные группы населения оказались затронуты опиоидной зависимостью больше, чем другие, включая общины стран первого мира и малообеспеченные слои населения. Специалисты органов общественного здравоохранения говорят, что это может быть результатом отсутствия или высокой стоимости альтернативных методов лечения хронической боли.

История

Опиоиды относятся к числу самых древнейших в мире лекарственных препаратов. Медицинское, рекреационное и религиозное использование опийного мака предшествует нашей эре. В 19-м веке, был выделен и продан и изобретена подкожная игла, которая позволила быстро вводить первичное активное соединение. Были изобретены синтетические опиоиды и биологические механизмы, обнаруженные в 20-м веке. Неклиническое использование было криминализовано в Соединенных Штатах в соответствии с Законом Харрисона о налогах на наркотики 1914 года и другими законами по всему миру. С тех пор, почти все неклиническое использование опиоидов оценивалось в 0 баллов по шкале одобрения почти каждого социального учреждения. Однако, в докладе Департамента по морфиновой и героиновой зависимости Соединенного Королевства 1926 года, под председательством президента Королевского колледжа врачей, подтвердился медицинский контроль и установилась «британская система» контроля, которая продолжалась до 1960-х годов; в Законе США о контролируемых веществах 1970 года заметно смягчилась суровость Закона Харрисона. До двадцатого века, институциональное одобрение часто было выше, даже в Европе и Америке. В некоторых культурах, одобрение опиоидов было значительно выше, чем у алкоголя. Опиаты использовались для лечения депрессии и тревоги до середины 1950-х годов.

Общество и культура

Определение

Термин «опиоид» возник в 1950-х годах . Он сочетает в себе части «опиум» + «-оид», что означает «опиатный» («опиаты», являющиеся морфием и аналогичными препаратами, полученными из опиума). В первом научном издании, использующем его в 1963 году, была приведена сноска: «В этой статье термин «опиоид» используется в том смысле, который первоначально был предложен Джорджем Х. Ачесоном (личное сообщение) для обозначения любого химического соединения с морфиноподобными действиями». К концу 1960-х годов, исследования показали, что опиатные эффекты опосредуются активацией специфических молекулярных рецепторов в нервной системе, которые называются «опиоидными рецепторами». Определение «опиоид» позднее было уточнено. Оно относится к веществам, которые имеют морфиноподобную активность, опосредованную активацией опиоидных рецепторов. В одном современном учебнике по фармакологии говорится: «термин «опиоид» относится ко всем агонистам и антагонистам опиоидных рецепторов с морфиноподобной активностью, а также к естественным и синтетическим опиоидным пептидам». Другая фармакологическая ссылка устраняет морфиноподобное требование: «Опиоид, более современный термин, используется для обозначения всех веществ, как природных, так и синтетических, которые связываются с опиоидными рецепторами (включая антагонисты)». Некоторые источники определяют термин «опиоид», исключая опиаты, а другие используют опиат всесторонне, вместо опиоида, но опиоид используется включительно и считается современным, предпочтительным термином и широко используется.

Усилия по сокращению злоупотребления в США

В 2011 году, администрация Обамы опубликовала информационный документ, в котором описывался план администрации по борьбе с опиоидной наркоманией. Проблемы, связанные с наркоманией и случайной передозировкой, были затронуты многочисленными другими медицинскими и правительственными консультативными группами по всему миру. . С 2015 года, программы контроля за лекарствами по рецепту существуют в каждом штате, кроме одного. Эти программы позволяют фармацевтам и назначающим врачам обращаться к истории рецептов пациентов, чтобы выявить подозрительное использование. Однако, опрос американских врачей, опубликованный в 2015 году, показал, что только 53% врачей использовали эти программы, а 22% не знали о доступности этих программ. Центрам по контролю и профилактике заболеваний было поручено создать и опубликовать новое руководство, которое активно лоббировалось. В 2016 году, Центры Соединенных Штатов по контролю и профилактике заболеваний опубликовали свое Руководство по назначению опиоидов при хронической боли, рекомендуя использовать опиоиды только тогда, когда ожидается, что преимущества для лечения боли перевесят риски, а затем будут использоваться в наименьшей эффективной дозе, избегая одновременного употребления опиоидов и . 10 августа 2017 года, Дональд Трамп объявил опиоидный кризис национальной чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения.

Глобальный дефицит

Морфин и другие лекарства на основе мака были определены Всемирной организацией здравоохранения как важные для лечения сильной боли. По состоянию на 2002 год, семь стран (США, Великобритания, Италия, Австралия, Франция, Испания и Япония) используют 77% мировых поставок морфина, в результате чего многие развивающиеся страны испытывают дефицит препаратов для лечения боли. Текущая система поставок сырых маковых материалов для изготовления маковых лекарств регулируется Международным комитетом по контролю над наркотиками в соответствии с положениями Единой конвенции 1961 года о наркотических средствах. Количество макового сырья, которое каждая страна может требовать ежегодно на основе этих положений, должно соответствовать оценке потребностей страны, взятых из национального потребления в течение предыдущих двух лет. Во многих странах, морфин назначают крайне редко из-за высоких цен и отсутствия практики и обучения персонала по выписыванию лекарств на основе мака. Всемирная организация здравоохранения в настоящее время работает с администрациями из разных стран для обучения работников органов здравоохранения и разработки национальных правил в отношении рецептурных лекарств для облегчения назначения лекарств на основе мака. Еще одна идея для увеличения доступности морфина предлагается Советом Сенлиса, который предлагает в рамках своего предложения по афганскому морфину, что Афганистан может предоставить дешевые лекарства для облегчения боли для развивающихся стран в рамках системы снабжения второго уровня, которая будет дополнять нынешнюю систему.

Рекреационное использование

Опиоиды могут вызывать сильную и часто используются в рекреационных целях. Традиционно связанные с незаконными опиоидами, такими как героин, опиоиды, отпускаемые по рецепту, используются нелегально в рекреационных целях. Неправильное использование наркотиков и немедицинское использование включают использование лекарств по причинам или в дозах, отличных от предписанных. Неправильное использование опиоидов может также включать предоставление лекарств лицам, для которых они не были назначены. Такая утечка может рассматриваться как преступления, наказуемые тюремным заключением во многих странах. В 2014 году, почти 2 миллиона американцев злоупотребляли или зависели от опиоидов, отпускаемых по рецепту .

Классификация

Существует ряд классов опиоидов:

    Натуральные опиаты: алкалоиды, содержащиеся в смоле опийного мака, прежде всего, морфин, кодеин и тебаин, однако, сюда не входят папаверин и носкапин, которые имеют другой механизм действия; В качестве натуральных опиатов можно назвать следующие: листья Mitragyna speciosa (также называемые кратом) содержат несколько естественных опиоидов, активных через рецепторы мю- и дельта. Сальвинорин А, обнаруженный естественно в растении сальвии дивинорум, является агонистом каппа-опиоидного рецептора.

    Эфиры морфиновых опиатов: слегка химически измененные, но более натуральные, чем полусинтетические опиоиды, поскольку большинство из них – пролекарства морфина, диацетилморфин (диафинат морфина, героин), никоморфин (морфин диникотинат), дипропаноилморфин (морфин дипропионат), десоморфин, ацетилпропионилморфин, дибензоилморфин, диацетилдигидроморфин.

    Полусинтетические опиоиды: созданные из природных опиатов или сложных морфинов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, этилморфин и бупренорфин;

    Полностью синтетические опиоиды: такие как фентанил, петидин, леворфанол, метадон, трамадол, тапентадол и декстропропоксифен;

    Эндогенные опиоидные пептиды, содержащиеся естественным образом в организме, такие как эндорфины, энкефалины, динорфины и эндоморфины. Морфин и некоторые другие опиоиды, которые производятся в небольших количествах в организме, включены в эту категорию.

    И тапентадол, которые действуют как ингибиторы поглощения моноаминов, также действуют как мягкие и мощные агонисты (соответственно) μ-опиоидного рецептора. Оба препарата продуцируют обезболивание, даже когда вводится налоксон, опиоидный антагонист.

Некоторые менее важные опиумные алкалоиды и различные вещества с опиоидным действием также встречаются в других местах, включая молекулы, присутствующие в кратоме, растениях Corydalis и , а также в некоторых видах мака, помимо Papaver somniferum. Существуют также штаммы, которые продуцируют обильное количество тебаина, важного сырья для производства многих полусинтетических и синтетических опиоидов. Из более чем 120 видов мака, только два производят морфин. Среди анальгетиков существует небольшое количество веществ, которые действуют на центральную нервную систему, но не на систему опиоидных рецепторов, и поэтому не имеют ни одного из других (наркотических) качеств опиоидов, хотя они могут вызывать эйфорию, снимая боль – эйфорию, которая, благодаря тому, как она производится, не составляет основу привыкания, физической зависимости или наркомании. Прежде всего, среди них нужно отметить неффам, орфенадрин и, возможно, фенилтолоксамин или некоторые другие антигистамины. Трициклические антидепрессанты также оказывают болеутоляющее действие, но они, как считается, делают это, косвенно активируя эндогенную опиоидную систему. Парацетамол является преимущественно центрально-действующим (не наркотическим) обезболивающим, который опосредует свои эффекты, действуя на нисходящие серотонинергические (5-гидрокситриптаминергические) пути, увеличивая высвобождение 5-НТ (которое ингибирует высвобождение болевых медиаторов). Он также снижает активность циклооксигеназы. Недавно было обнаружено, что большая часть или вся терапевтическая эффективность парацетамола обусловлена метаболитом АМ404, который усиливает выделение серотонина и ингибирует поглощение анандамида. Другие анальгетики работают периферически (т. е., не на мозге или спинном мозге). Исследования начинают доказывать, что морфин и связанные с ним лекарства действительно могут иметь периферические эффекты, такие как гель морфина, работающий на ожогах. Недавние исследования обнаружили опиоидные рецепторы на периферических сенсорных нейронах. Значительное количество (до 60%) опиоидной анальгезии может быть опосредовано такими периферийными опиоидными рецепторами, особенно при таких воспалительных состояниях, как артрит, травматическая или хирургическая боль. Воспалительная боль также притупляется эндогенными опиоидными пептидами, активирующими периферические опиоидные рецепторы. В 1953 году было обнаружено, что люди и некоторые животные естественным образом производят небольшое количество морфина, кодеина и, возможно, некоторые из их более простых производных, такие как героин и дигидроморфин, в дополнение к эндогенным опиоидным пептидам. Некоторые бактерии способны продуцировать некоторые полусинтетические опиоиды, такие как гидроморфон и гидрокодон, когда они живут в растворе, содержащем морфин или кодеин, соответственно. Многие из алкалоидов и других производных опийного мака не являются опиоидами или наркотиками; лучшим примером является папаверин, вещество, расслабляющее гладкую мускулатуру. Носкапин является маргинальным случаем, так как он обладает эффектами ЦНС, но не обязательно подобен морфину, и, вероятно, он относится к особой категории. Декстрометорфан (стереоизомер левометорфана, полусинтетический опиоидный агонист) и его метаболит декстрорфан не имеют никакого опиоидного анальгетического эффекта, несмотря на их структурное сходство с другими опиоидами; вместо этого, они являются мощными антагонистами NMDA и агонистами сигма-1 и 2-рецепторов и используются во многих внерецептурных средствах для подавления кашля. Сальвинорин А является уникальным селективным, мощным агонистом ĸ-опиоидного рецептора. Тем не менее, он не считается опиоидом, потому что:

    химически, это не алкалоид; а также

    он не имеет типичных опиоидных свойств: абсолютно никаких анксиолитических или кашле-подавляющих эффектов. Вместо этого, это вещество является мощным галлюциногеном.

Эндогенные опиоиды

Опиоидные пептиды, которые производятся в организме, включают:

    Эндорфины

    Энкефалины

    Динорфины

    Эндоморфины

β-эндорфин экспрессируется в клетках Pro-opiomelanocortin (POMC) в дугообразном ядре, в стволе мозга и в иммунных клетках, и действует через μ-опиоидные рецепторы. β-эндорфин имеет много эффектов, в том числе, воздействует на сексуальное поведение и аппетит. β-эндорфин также секретируется в кровоток из гипофизарных кортикотропов и меланотропов. α-неоэндорфин также экспрессируется в клетках POMC в дугообразном ядре. met-энкефалин широко распространен в ЦНС и в иммунных клетках; -энкефалин является продуктом гена проэнкефалина и действует через μ и δ-опиоидные рецепторы. leu-энкефалин, также являющийся продуктом гена проэнкефалина, действует через δ-опиоидные рецепторы. Диорфин действует через κ-опиоидные рецепторы и широко распространен в ЦНС, в том числе, в спинном мозге и гипоталамусе, включая, в частности, дугообразное ядро и в окситоциновых и вазопрессиновых нейронах в супраоптическом ядре. Эндоморфин действует через μ-опиоидные рецепторы и более эффективен, чем другие эндогенные опиоиды на этих рецепторах.

Опиумные алкалоиды и производные

Опиумные алкалоиды

Эфиры морфина

Полусинтетические алкалоидные производные

Синтетические опиоиды

Фенилпиперидины

    Петидин (меперидин)

    Кетобемидон

    Аллилпродин

  • Промедол

Производные дифенилпропиламина

    Пропоксифен

    Декстропропоксифен

    Декстроморамид

    Безитрамид

    Пиритрамид

    Дипипанон

    Левометадил ацетат (LAAM)

    Дифеноксин

    Дифеноксилат

    Лоперамид (пересекает гематоэнцефалический барьер, но быстро перекачивается в нецентральную нервную систему с помощью P-гликопротеина. Умеренный вывод опиатов на животных моделях проявляет это действие после длительного использования, включая обезьян-резусов, мышей и крыс).

Бензоморфановые производные

    Дезоцин – агонист / антагонист

    Пентазоцин – агонист / антагонист

Блокаторы опиатных рецепторов (например, налоксон) конкурируют с героином и другими опиоидами за связывание с данными рецепторами. Их назначают длительным курсом, чтобы подавить эйфорию в случае приема опиоидов. Они могут быть эффективны в рамках общего лечебного плана, включающего врачебные консультации и психологическую поддержку. Чаще всего используют налтрексон - препарат с продолжительностью действия около 24 ч и незначительными побочными эффектами. 50 мг налтрексона блокируют действие 15 мг героина в течение 24 ч после приема; более высокие дозы (125-150 мг) действуют до 3 сут, подавляя эффект 25 мг в/в введенного героина. Налтрексон не стимулирует опиатные рецепторы, и, по имеющимся данным, его отмена проходит безболезненно. Перед началом лечения больной должен воздержаться от опиоидов минимум на 5 сут, чтобы налтрексон не спровоцировал абстинентный синдром. Кроме того, необходимо тщательное физикальное обследование, а также проба с 0,4 или 0,8 мг налоксона - более коротко действующего препарата, чтобы убедиться, что больной сможет переносить препарат длительного действия. После этого дают пробную дозу налтрексона (10 мг). Если это приводит к абстинентному синдрому, то он развивается в пределах 0,5-2 ч.

Несколько модификаций данного метода можно сочетать с постоянным приемом метадона .

В течение следующих 10 сут дозу налтрексона увеличивают до 100 мг по понедельникам и средам и до 150 мг по пятницам. Несмотря на очевидные преимущества, больные продолжают лечение неохотно. По данным одного из исследований, только около 60% больных, которым был назначен налтрексон, прошли начальный 6-дневный курс и только 10% продолжали прием препарата к концу 6-го месяца.

Вкратце: Действия большинства препаратов от алкоголизма основано на том, что они надолго блокируют переработку алкоголя в организме, и этим самым вызывают неприятные ощущения от алкоголя вместо удовольствия. Есть, однако, и препараты заместительной терапии, помогающие пережить ломку, а также блокаторы опийных рецепторов. В лечении алкоголизма также используются популярные антидепрессанты. В этой статье врач-нарколог комментирует все популярные препараты.

Как работают
(тетурам, антабус, абстинил) после приёма алкоголя вызывают неприятные ощущения вместо удовольст-вия. В результате человек отвыкает пить
тот же дисульфирам, только лучше усваивается и реже вызывает побочные эффекты
дисульфирам + витамины
дисульфирам с более продолжи-тельным действием
содержит цианамид. Вызвает неприятные ощущения после приёма алкоголя
(селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) анти-депрессанты выравнивают настроение человека, чтобы ему было хорошо не только после алкоголя, но и при нормальном образе жизни
эти препараты делают так, что не возникает удовольст-вия после выпивки. Пить становится бес-смысленно
(ацетил-гомотаурин, кампрал) уменьшает «ломку» при отказе от алкоголя, снижает тягу к алкоголю
помогает при эпилепсии. Однако рекомендован Американской психиатрической ассоциацией и для лечения алкоголизма
случайно выяснили, что препарат снижает тягу к алкоголю. Этот эффект пока недостаточно изучен
средство, помогающее бросить курить. Снижение тяги к алкоголю оказалось побочным эффектом, пока что недостаточно изученным.
препарат для лечения болезни Альцгеймера, эффективен и при алкогольной деменции. Ведутся исследования, будет ли польза в лечении от алкоголизма
« » и другие препараты прегабалина средство от эпилепсии. Одна из его побочек — уменьшение возбуждающих эффектов алкоголя. Хорошо себя показал в лечении зависимостей, но исследования ещё не закончены
средство для профилактики тошноты при химиотерапии. Препарат снижает тягу к алкоголю, но пока что требуются дальнейшие исследования
противосудорожное средство, допустимое и для лечения алкозависимости
препарат для лечения шизофрении. Есть небольшие исследования, показывающие, что он также снижает воздействие алкоголя
(пропротен-100, лахезис и др.) ещё никто не смог продемон-стировать, что гомеопа-тические средства точно работают. Выбирайте для лечения другие лекарства, которые подействуют наверняка

К преимуществам медикаментозного лечения алкоголизма можно отнести, в первую очередь, отсутствие воздействия на психику человека. Не секрет, что многие, наверно, слышали об изменениях человека после недостаточно грамотно проведенного кодирования. Бывает, что люди как с цепи срываются, становятся совершенно невыносимыми, деспотичными, крайне раздражительными. Единственный недостаток медикаментозного лечения — воздействие на последствия зависимого поведения, а не на вызвавшую их причину.

Существует много разных таблеток от алкоголизма.

Вывод напрашивается сам собой: для достижения положительного терапевтического эффекта необходим комплексный подход к решению данной проблемы. Если больному дают таблетку от алкоголизма, то это должно быть сопряжено с реабилитационной, психотерапевтической помощью , если угодно — средством духовного возрождения. И надо совершенно четко себе представлять, что «волшебные палочки» бывают только в сказках. Чтобы справиться с пьянством требуется длительная, кропотливая работа трех сторон: врача, пациента и его родственников . И эти три стороны не должны работать как лебедь, рак и щука из известной басни.

Подбор наиболее безопасного метода лечения должен находиться в компетенции врача психиатра-нарколога.

Дисульфирам (Тетурам, Антабус, Абстинил)

Пожалуй, самый известный препарат от алкоголизма. Как он работает?

Действие этого лекарства от алкоголизма основано на блокировании ферментов, отвечающих за распад алкоголя в крови. В результате приёма дисульфирама окисление алкоголя тормозится на той фазе, когда он превращается в вещество ацетальдегид (альдегид уксусной кислоты), и остаётся на ней. Это приводит к крайне неприятным ощущениям (тошнота, головокружение, сердцебиение, чувство жара, головная боль). Каждый прием спиртного приводит к мучениям, и у больного вырабатывается условный рефлекс.


Препарат весьма токсичный: при длительном приеме может вызывать гепатит — поражение печени и полиневриты — поражение нервной системы, поэтому лечение проводится короткими циклами.

Бывает, что родственники алкоголика подмешивают его в еду , но он хорошо распознается за счет металлического привкуса.

На основе дисульфирама произведена масса препаратов от алкоголизма, предназначенных для внутривенного введения. Кто не слышал такие названия, как «Торпедо», SIT, NIT, AKAT и пр. Срок действия этих препаратов от алкоголизма, обычно, в районе полугода.


Лучше всего препараты дисульфирама работают в сочетании с психологическими приёмами. О том, как это сделать, .

Эспераль

Это лекарство от алкоголизма представляет собой тот же дисульфирам французского производства. Лучше очищен, поэтому частота побочных эффектов несколько ниже. Выпускается специальная стерильная форма препарата для «подшивания» или «вшивания» . Имплантированные таблетки от алкоголизма постепенно растворяются в организме, поддерживая постоянную концентрацию препарата в крови.

Последние годы на смену таблеткам, с которыми организм порой боролся либо образованием капсулы вокруг них, либо отторжением их из организма, пришла инъекционная форма этого лекарства от алкоголизма в виде эмульсии, которая вводится подкожно.

Лидевин

Этот препарат от алкоголизма представляет собой сочетание дисульфирама и двух витаминов (аденин и никотинамид). Витамины добавлены для того, чтобы хотя бы частично снизить токсические последствия дисульфирама для нервной системы. Препарат переноситься лучше, чем традиционный дисульфирам, но в целом обладает все теми же недостатками.

Тетлонг — 250

Препарат от алкоголизма, предназначенный для внутримышечного введения. Представляет собой дисульфирам с замедленным всасыванием. После укола в тканях создается депо, в результате поддерживается постоянная концентрация дисульфирама в организме. Лечение Тетлонгом лучше переносится, хотя побочные действия дисульфирама обойти или нивелировать не удалось.

Колме

Испанский препарат от алкоголизма, выпускаемый в виде раствора. В комплект входит 4 ампулы препарата и пустой флакон с пипеткой. Активным действующим веществом «Колме» является цианамид, оказывающий при наличии в организме алкоголя схожий с дисульфирамом эффект. Препарат нетоксичен, его можно применять до 6 месяцев без вреда для здоровья.

Кроме того, препарат не имеет цвета, вкуса и запаха, что позволяет добавлять его в пищу или напитки (только не горячие!) без ведома пациентов, хотя это не приветствуется законом.

Антидепрессанты как лекарство от алкоголизма. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Как показывает практика, к помощи спиртного чаще всего прибегают люди с низким базальным уровнем серотонина (подробнее об этом читайте в отдельной статье). Серотонин — это не «гормон счастья», как его называют в журналах. В первую очередь это нейромедиатор, то есть химическое вещество, которым клетки мозга обмениваются информацией. И отвечает он не только и не сколько за счастье, а за огромное количество разных эмоций и состояний. В том числе установлено, что серотонин участвует в подкрепляющих эффектах алкоголя. Низкий уровень серотонина приводит к импульсивным действиям, нередко приводящих к алкоголизациям.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — современная группа антидепрессантов, применяющихся (в числе прочего) и в качестве лекарства от алкоголизма. Благодаря их действию увеличивается количество передаваемого от клетки к клетке серотонина (если говорить упрощённо), а это приводит к выравниванию настроения, снижению тревожности, витальной тоски, апатии.

Наиболее известными представителями данной группы являются: флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем), пароксетин (паксил, рексетин, паксет, сероксат, аропакс), циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, сепрам), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), сертралин (золофт, люстрал, стимулотон), флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин).

К наиболее распространённым побочным эффектам СИОЗC относятся: бессонница, акатизия (беспокойная непоседливость), экстрапирамидные расстройства (усиление паркинсонизма или его появление, повышение тонуса мышц, в частности, жевательных), головная боль, головокружение, тошнота и рвота, отсутствие либо снижение аппетита , астения (физическая слабость), повышенная утомляемость, сонливость, тремор (дрожание), потливость. Возможны также раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность.

Обратите внимание: антидепрессанты нельзя сочетать с алкоголем. Подробнее о том, чем это грозит и какой нужно делать перерыв между их приёмом, .


Подпишитесь на наш Ютуб-канал !

Блокаторы опийных рецепторов как лекарство от алкоголизма

Блокаторы опийных рецепторов предотвращают нарастание концентрации нейромедиатора дофамина в так называемом «пути вознаграждения» в головном мозге. В результате чего при принятии очередной дозы спиртного не возникает эйфория, что делает пьянство бессмысленным: всё равно, что водку в ведро вылить.

Наиболее известными представителями данной фармакологической группы являются: налтрексон (антаксон, ревиа, налтрексон ФВ) выпускается в виде капсул для ежедневного приема или по схеме; продетоксон (пролонгированная форма налтрексона) — таблетки от алкоголизма, предназначенные для «подшивания» подкожно, что значительно удлиняет срок действия препарата.

Препараты данной группы короткого действия — налоксон, наркан, нарканти используются только в случаях острого отравления этиловым спиртом.

В последние годы распространение получило введение внутримышечно препарата «Вивитрол» (налтрексон пролонгированного действия, выпускаемый в стерильном флаконе в комплекте с растворителем), что упрощает его введение (не надо делать операцию, как в случае с продетоксоном). Выпускает компания «Джонсон и Джонсон». Препарат вводится 1 раз в 28-30 дней. Существует программа «Точка трезвости» для пациентов, находящихся на терапии Вивитролом.

Налмефен

Налмефен — один из представителей антагонистов опиоидных рецепторов. Этот препарат в виде инъекций начал использоваться в США ещё в 1995 году с разрешения FDA. В России препарат доступен с 2015 года в виде таблеток под торговым наименование «Селинкро».

Было проведено множество исследований (вот одно из самых свежих), доказавших, что налмефен достоверно снижает количество потребляемого алкоголя — но, к сожалению, не гарантирует полный отказ от него. Однако даже уменьшение дозы положительно сказывается на состоянии организма пьющего человека: у принимающих налмефен отмечается снижение уровней аминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. Повышенный уровень этих ферментов свидетельствует о повреждении печени алкоголем и продуктами его распада.

Препарат принимают перед выпивкой — и человек перестаёт получать сильное удовольствие от алкоголя. В таких условиях проще остановиться, нет желания «догнаться». Принимать «Селинкро» для лечения алкоголизма желательно в сочетании с адекватной психосоциальной поддержкой: эффективность действия препарата в этом случае значительно повышается.

Акампросат (ацетилгомотаурин, кампрал)

За рубежом (в Европе и США) в качестве эффективного средства от алкоголизма продвигается препарат акампросат (торговое название «Campral», международное непатентованное наименование — ацетилгомотауринат кальция). Однако не стоит рассматривать это средство как панацею от алкогольной зависимости и стремиться заказать его всеми правдами и неправдами из-за границы. (В России он недоступен из-за отсутствия лицензии.)

Механизм действия акампросата до конца не изучен, хотя выяснено, что действие этого лекарства от алкоголизма на ЦНС похоже на действие алкоголя. Кампрал не вызывает отвращения и реакций, схожих с действием дисульфирама при употреблении алкоголя.

По химической структуре сходен с гамма-аминомасляной кислотой. Это лекарство от алкоголизма применяется для заместительной терапии: то есть когда больному необходимо сгладить мучения отказа от алкоголя, уменьшить тягу к алкоголю и поддержать его участие в нормальной жизни.

В недавнем метаанализе работ по акампросату учёные отмечают , что «применение акампросата у пациентов с алкогольной зависимостью в качестве дополнения к психосоциальному воздействию обеспечивает скромное, но потенциально ценное снижение потребления алкоголя». Достоинством этого средства является хорошая переносимость его пациентом и практически полное отсутствие лекарственных взаимодействий. Недостаток этого средства — потребность в длительном приёме: рекомендуемый курс лечения составляет 12 месяцев.

Топирамат лечит не только эпилепсию, но и зависимость от алкоголя

В процессе разработки лекарств иногда происходит так, что у разрабатываемого средства обнаруживается эффект, который в дальнейшем и используется как основной. Так случилось с топираматом, который изначально разрабатывался как гипогликемическое (сахароснижающее) средство для лечения сахарного диабета, а использоваться стал как противоэпилептическое. Но в дополнение к этому у топирамата обнаружилось и другой замечательный эффект: он ощутимо уменьшает тягу к алкоголю, что подтверждено соответствующими клиническими исследованиями .

Интересен тот факт, что топирамат более эффективен у людей с определённым вариантом гена GRIK1, который отвечает за синтез одной из частей ионотропного глутаматного рецептора (рецепторами называют молекулы на поверхности нервных клеток, которые воспринимают сигналы от других клеток). Эти рецепторы ответственны за эффекты опьянения, потому что отвечают за передачу возбуждающих импульсов в нервной системе. Как выяснили учёные , особенно выражено воздействие топирамата у людей, имеющих две одинаковых аллели (копии) гена rs2832407. Количество людей с таким генотипом весьма велико среди европеоидной расы.

Баклофен — новое, необычное лекарство от алкоголизма

Препарат баклофен предназначен для того, чтобы помогать при мышечных спазмах. Однако не так давно врачи обратили внимание, что баклофен не только расслабляет мышцы, но и снижает тягу к алкоголю. Французские медики заинтересовались таким побочным эффектом лекарства и провели эксперимент, в котором приняли участие 320 человек в возрасте от 18 до 65 лет. Все они целый год принимали баклофен, и в результате 57% участников эксперимента за это время стали пить меньше алкоголя, а то и вообще стали трезвенниками. В контрольной группе людей, принимавших плацебо, таковых оказалось всего 37%.

Теперь во Франции баклофен иногда назначают в целях лечения алкоголизма, и группа врачей уже разработала рекомендуемую схему лечения. Практика показала, что баклофен эффективен даже если начинать его принимать, находясь в запое. Однако для официального и повсеместного разрешения применения баклофена при алкоголизме пока ещё недостаточно данных и исследований.

Варениклин «Чампикс», средство от никотиновой зависимости

В нескольких исследованиях было отмечено, что варениклин, более известный под названием «Чампикс» и используемый как средство для отказа от курения, может снижать потребление алкоголя. Учёные отмечают , что варениклин может использоваться у пациентов с коморбидной никотиновой зависимостью. Варениклин является частичным агонистом никотиновых рецепторов головного мозга, его воздействие на рецепторы позволяет уменьшить тягу к курению и уменьшить выраженность синдрома отмены.

Механизм действия варениклина, снижающий потребление алкоголя, учёными пока не понят. Поэтому как средство для лечения только алкогольной зависимости этот препарат в настоящее время не рассматривается. Однако у злоупотребляющих алкоголем курильщиков такой побочный эффект в виде уменьшения тяги к спиртному следует рассматривать с положительной стороны.

Мемантин — средство для лечения болезни Альцгеймера

В последние несколько лет учёные активно изучают возможность применения мемантина для лечения алкогольной зависимости. Мемантин — средство для лечения болезни Альцгеймера, препарат воздействует на передачу импульсов между клетками головного мозга и улучшает когнитивные (мыслительные) функции. Есть данные об эффективности мемантина для лечения алкогольной деменции. Однако рассматривается и возможность лечения с его помощью и непосредственно алкогольной зависимости.

К сожалению, пока ещё нет достоверных данных о том, что мемантин способен эффективно бороться с злоупотреблением алкоголем, но в ряде исследований было отмечено, что мемантин эффективен в качестве вспомогательного средства у пациентов с тяжёлыми депрессивными состояниями и алкогольной зависимостью. Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут понять, действительно ли стоит применять мемантин для борьбы с алкоголизмом.

«Лирика» и другие препараты прегабалина

Перспективный препарат для лечения алкогольной зависимости и борьбы с алкогольным абстинентным синдромом — прегабалин, широко известный под торговым наименованием «Лирика». Основное действие этого препарата — противоэпилептическое, но одним из побочных эффектов является его способность уменьшать возбуждающие эффекты алкоголя.

Исследования противоалкогольного действия прегабалина проводились и на животных (на крысах), и на людях тоже . В одном из исследований было отмечено, что прегабалин по своей эффективности сравним с налтрексоном (про налтрексон ).

За последние годы было проведено большое число подобных исследований. И в 2015 году был опубликован комплексный обзор, в котором было отмечено, что прегабалин обладает определённым положительным эффектом в лечении многих видов физической зависимости, в том числе и алкогольной. Однако учёные отмечают, что следует более тщательно изучить возможность применения прегабалина для борьбы с алкоголизмом и его последствиями.

Ондансетрон — средство против тошноты при химиотерапии

Противорвотное средство ондансетрон, применяемое для профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии, рассматривается исследователями в качестве средства для лечения алкоголизма. Ещё в двухтысячных годах были проведены , которые показали, что ондансетрон способен снижать тягу к спиртному, а также уменьшать выраженность депрессии, тревоги и агрессивности у людей, злоупотребляющих алкоголем.

Интересен тот факт, что ондансетрон более эффективен у людей с определённым генотипом. Конечно, невозможно исследовать генотип каждого алкоголика, чтобы определить, подействует ли на него ондансетрон. Немаловажен и тот факт, что ондансетрон более эффективен при развитии так называемого раннего алкоголизма, то есть у подростков .

Ондансетрон официально не разрешён для лечения алкогольной зависимости. Требуется проведение дальнейших исследований, которые позволят определить оптимальную дозировку и схемы лечения.

Габапентин — средство от судорог

Габапентин — ещё один препарат, который рассматривается как потенциально эффективное средство для борьбы с алкогольной зависимостью. Это вещество — структурный аналог ГАМК, поэтому габапентин связывается с ГАМК-эргическими рецепторами в головном мозге, блокируя их от воздействия алкоголя.

Основное показание для применения габапентина — противосудорожное, для лечения некоторых форм эпилепсии. Однако одно из побочных свойств этого препарата — способность вызывать абстинентный синдром у употребляющих алкоголь людей.

Учёные решили исследовать эффективность габапентина в лечении и профилактике алкогольной зависимости. В нескольких достаточно серьёзных исследованиях с хорошим дизайном было показано, что габапентин эффективен при лечении алкогольной зависимости:

  • снижает частоту рецидивов пьянства,
  • уменьшает выраженность депрессии и бессонницы в межрецидивный период
  • и уменьшает тягу к алкоголю.

Проведённые исследования позволили американским врачам включить габапентин в национальные рекомендации по лечению алкогольной зависимости со статусом «может быть предложен в качестве средства для лечения», но не рекомендован (Реус В.И. , Фохтман Л.Я. , Букштейн О. и соавт. Практические рекомендации Американской психиатрической ассоциации по фармакологическому лечению пациентов с алкогольным расстройством. Я J Психиатрия. 2018; 175: 86 — 90.). Хотя официального одобрения FDA пока не получено.

Арипипразол — лекарство от шизофрении

Арипипразол — атипичный антипсихотик, используемый для лечения шизофрении с 2002 года, рассматривается учёными как потенциальное средство для лечения алкоголизма.

Статья обновлялась в последний раз: 12.06.2019

Не нашли то, что искали?

Бесплатный путеводитель по знаниям

Подпишитесь на рассылку . Мы будем вам рассказывать , как пить и закусывать, чтобы не навредить здоровью. Лучшие советы от экспертов сайта, который читают больше 200 000 человек каждый месяц. Прекращайте портить здоровье и присоединяйтесь!

Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.

    Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторови антагонист мю-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.

    Буторфанол – каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.

    Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.

    Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дельта-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.

неопиоидные анальгетики центрального действия

    Производные парааминофенола (аналина): парацетамол .

    Агонист α 2 – адрено- иI 1 -имидазолиновых рецепторовклонидин .

    Антидепрессанты амитриптилин и имизин . Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.

    Азота закись проявляет эффект в субгипнотических концентрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

    Антагонист ВАК кетамин .

    Противогистаминные средства (димедрол) , возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.

    Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроат применяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).

    ГАМК-миметические средства баклофен .

    Гормоны соматостатин и кальцитонин .

Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин):

а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3,

б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества,

в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,

г) усиливает освобождение эндорфинов.

Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.

Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов) . Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).

Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.

А.С. Ларин

Катастрофический рост распространенности ожирения в обществе свидетельствует о том, что с начала 80-х годов оно начало приобретать характер глобальной эпидемии. По оценкам специалистов, в настоящее время во всем мире около 1,6 млрд жителей имеют избыточную массу тела (индекс массы тела – ИМТ >25 кг/м 2). За последние 40 лет (1975-2014) количество людей, страдающих ожирением, выросло со 105 до 641 млн человек, причем доля тучных мужчин за это время утроилась, а женщин – удвоилась. Согласно выводам исследователей, число людей в мире, страдающих от ожирения, превысило число жителей планеты, которые имеют недостаток массы тела. Стоимость расходов на ожирение и связанные с ним проблемы очень велики. В настоящее время только прямые расходы на ожирение в США превышают 100 млрд долларов. К сожалению, прогнозы на будущее пока неутешительны. Если сейчас в целом по всему миру около 36% людей имеют избыточную массу тела, а 23% населения нашей планеты страдают от ожирения, то ожидается, что в ближайшие два десятилетия число больных с избыточной массой тела увеличится еще в 2 раза. Согласно эпидемиологическим прогнозам, к 2025 г. избыточной массой тела и ожирением будут страдать 40% мужчин и 50% женщин. В связи с такими неутешительными данными ожирение признано ВОЗ новой неинфекционной пандемией XXI века .

С.М. Ткач

У миллионов людей ожирение повышает риск серь­ез­ных медицинских проблем, таких как сахарный диабет (СД) 2 типа, метаболический синдром, кардио­вас­кулярные заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), мышечно-скелетные рас­стройст­ва, расстройства сна (синдром апноэ во сне), некоторые формы рака. Ожирение четко ассоциируется с повы­шением риска общей смертности (вследствие всех ­причин) .

А.В. Пидаев

На сегодняшний день лечение ожирения включает несколько методов, объем которых зависит от выраженности избыточной массы тела: диетотерапию, режим физической активности, поведенческую терапию, назначение фармакологических препаратов (анорексигенного действия, блокаторы гидролиза и всасывания жиров и др.) и хирургические методы лечения. Вне зависимости от того, какой способ лечения выбран, все они направлены на то, чтобы помочь пациенту потреблять меньше калорий и увеличить его физическую активность с целью достижения оптимального состояния сердечно-сосудистой системы и контроля массы тела на протяжении длительного времени. Фармакотерапия рекомендована людям с ИМТ≥30 (или при ИМТ=27 с осложнениями), которые не в состоянии уменьшить массу тела только с помощью изменения образа жизни .

Ниже в историческом плане рассмотрены основные медикаменты, которые в разное время применялись для лечения ожирения. Условно выделено 5 основных этапов применения различных препаратов: период до 1892 г., когда для лечения ожирения впервые были использованы тиреоидные гормоны; период с 1892 по 1940 г., когда были завершены клинические исследования амфетамина; период с 1940 по 1973 г., когда FDA впервые был утвержден фенфлурамин; период с 1973 по 1996 г., когда был открыт лептин и фенфлурамин был отозван с фармацевтического рынка; и, наконец, период с 1996 г. по настоящее время.

Препараты, применявшиеся до 1892 г.
Ожирение известно с древних времен, а монографии, в которых оно описано более подробно, берут начало, начиная с 18-го столетия. Использование медикаментов для лечения ожирения также имеет долгую историю, которая включает в себя использование «слабительных» и рвотных средств для увеличения потери «продуктов питания» через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). В один из наиболее широко применяемых медицинских трактатов 17-18 столетий входили такие средства для лечения ожирения, как табак, уксус, алоэ, корица, микстура из ревеня, слабительные микстуры, включавшие в разных сочетаниях тартар, корицу, имбирь, чеснок, лук-порей, семена руты и сахар .

Препараты, применявшиеся в период с 1892 по 1940 г.
В этот период применялись три основные группы препаратов – тиреоидные гормоны, динитрофенол и амфетамин.
Тиреоидные гормоны. У пациентов с гипотиреозом наблюдался набор массы тела по эндокринному типу, который хорошо поддавался лечению с помощью тирео­идного экстракта. Этот клинический эффект дал повод использовать тиреоидный экстракт для лечения ожирения у пациентов без гипотиреоза (впервые применено в 1892 г.). Хотя этот гормональный препарат имел последующие взлеты и падения в плане назначений, но до настоящего времени продолжает служить моделью препарата, который повышает метаболизм и расход энергии. Клиническое применение трийодтиронина, тироксина и тиреоидного экстракта было популярно, потому что провоцировало быструю потерю массы тела. К сожалению, этот эффект наблюдался в основном за счет снижения объема мышечной ткани, а не жировой .

Динитрофенол некоторое время использовался в лечении ожирения после того, как была отмечена потеря массы тела у работников заводов, на которых производился этот продукт, хотя это официально не было исследовано и ранее нигде не упоминалось .

Амфетамин был синтезирован в 1887 г. Поскольку препарат стимулировал бодрствование, эта его способность использовалась в лечении нарколепсии – состоянии повышенной сонливости. В 1937 г. в работах Nathanson было отмечено, что у 10 из 40 пациентов с нарколепсией отмечалось значительное снижение аппетита и потеря массы тела (на 3,2-9 кг) . Одними из первых клинических исследований амфетамина как препарата, снижающего массу тела, были работы Lesses и Myerson. В исследовании принимали участие 17 пациентов с ожирением, которые находились на гипокалорийной диете (1400 кКал/сут) и принимали препарат в течение 2 недель. На протяжении времени, пока формировалась амфетаминовая зависимость, пациенты теряли в среднем 0,66 кг/неделю . Было установлено, что амфетамин увеличивает концентрацию норэпинефрина и допамина в головном мозгу, причем норэпинефрин снижал аппетит, а допамин ассоциировался с развитием наркотической зависимости.

Препараты, применявшиеся между 1940 и 1973 гг.
К сожалению, после 2-й Мировой войны амфетамин и его производное метамфетамин из-за развития наркотической зависимости стали уличными наркотиками, что привело к поискам более безопасных альтер­нативных средств, которые подавляли голод, но не имели таких побочных эффектов. Для этого химиками-­органиками были синтезированы три различные группы новых химических соединений.

Первая группа – подобные амфетамину симпатомиметики, которые уменьшали потребление пищи, но имели меньший или значительно меньший потенциал в плане развития зависимости, возможно, из-за преимущественного выделения норэпинефрина, а не допамина в головном мозге.

Вторая группа веществ – трициклические ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, которые стали важной группой препаратов для лечения депрессии, но одновременно вызывали и снижение аппетита.
Третью группу препаратов представил фенфлурамин, способствующий высвобождению серотонина и частично блокирующий его обратный захват в нервных окончаниях. По своему действию фенфлурамин был схож с амфетамином, но не вызывал лекарственной зависимости. Синтез фенфлурамина дал абсолютно новый виток в развитии серотонинергических веществ как препаратов для лечения ожирения, хотя это и было ассоциировано с редкими случаями первичной легочной гипертензии .

Препараты, применявшиеся между 1973 и 1996 гг.
В этот период были синтезированы дексфенфлурамин и эфедрин. Дексфенфлурамин  – правовращающий изомер фенфлурамина, который также способен снижать аппетит и способствовать похудению. Двойное слепое рандомизированное мультицентрическое клиническое исследование Guy-Grand и соавт. в 1989 г., которое длилось в течение года, показало эффективность дексфенфлурамина в лечении ожирения, вследствие чего его применение было утверждено в 1996 г. FDA США . К сожалению, в дальнейшем выяснилось, что этот препарат был кардиотоксичным и повышал риск развития первичной легочной гипертензии, вследствие чего он был отозван с рынка в сентябре 1997 г. и запрещен для клинического применения .

Эфедрин  – симпатомиметик, который использовался для лечения бронхиальной астмы, но также повышал термогенез и снижал аппетит в клинических исследованиях. Самостоятельно этот препарат имел слабовыраженное действие, а в сочетании с кофеином представлял собой эффективную комбинацию для снижения массы тела .

Комбинированная терапия . В клиническом исследовании комбинированной терапии для лечения ожирения Weintraub и соавт. показали, что комбинация серотонинергического препарата (фенфлурамин) с адренергическим препаратом (фентермин) показала лучшую динамику в снижении массы тела с меньшими побочными эффектами, чем при лечении каждым препаратом отдельно. Кроме того, при наблюдении за больными более 3 лет во многих случаях отмечалось более длительное сохранение эффекта снижения массы тела. Информация о существенной потере массы тела в результате комбинации двух одобренных FDA препаратов – фентермина и фенфлурамина, получивших название Fen/Phen, быстро распространилась по всей стране и стала чрезвычайно популярной, хотя данная комбинация еще не была утверждена FDA США. Впервые тучные американцы стали выигрывать борьбу с лишней массой, что ранее случалось крайне редко. К сожалению, последующие длительные наблюдения выявили непредвиденные неблагоприятные последствия комбинации фенфлурамина с фентермином. В июле 1997 г. у пациентов, принимающих Fen/Phen, были задокументированы первые случаи клапанной болезни сердца . После срочного повторного обсуждения эффектов указанной комбинации FDA заявила, что более чем у 30% пациентов, принимающих Fen/Phen, развивались клапанные пороки сердца. В связи с этим, 15 сентября 1997 г. комбинация фенфлурамина и фентермина (но не фентермин) была изъята из продаж во всем мире и запрещена для клинического применения .

Комбинации эфедрина с кофеином или растительные комбинации алкалоидов эфедры с растительным кофеином стали второй эффективной и популярной комбинацией препаратов для снижения массы тела . В клинических исследованиях Astrup и соавт. была показана эффективность сочетания эфедрина и кофеина, а общественный энтузиазм в лечении растительными комбинациями, которые были доступны без рецепта, привел к их широкому распространению. В последующем появились сообщения, свидетельствующие о повышении риска смерти при их применении, что привело к большому общественному скандалу и прекращению использования эфедрина для снижения массы тела. Эти два примера отзыва ранее зарегистрированных препаратов явились не первыми и не последними слу­чаями, которые привели к запрещению препаратов для лечения ожирения после их длительного изучения (табл. 1).

Препараты, исследовавшиеся и/или применяющиеся после 1996 г.
Начиная с 1996 г., начался самый плодотворный период в исследовании препаратов для лечения ожирения. Сначала для клинического применения был утвержден дексфенфлурамин, а двумя годами позже в исследованиях на мышах с генетическим ожирением был идентифицирован лептин.

Лептин . Было установлено, что у животных и людей с ожирением, у которых отмечался недостаток этой молекулы, при лечении лептином наблюдалась реверсия ожирения. Механизм действия синтезирующегося в жировой ткани лептина заключается в передаче сигналов в ЦНС, контролирующих потребление пищи через рецепторы меланокортина, которые модулируются нейропептидом-Y, меланоцитстимулирующим гормоном и меланин-концентрирующим гормоном .

К сожалению, препараты, которые были синтезированы на основе этих знаний, до сих пор не оправдали своих ожиданий. Так, в проведенных клинических исследованиях введение лептина людям с ожирением оказывало только незначительные эффекты на массу тела. Такой побочный эффект как локальное раздражение в местах инъекций ограничил использование препарата. В настоящее время лептин утвержден FDA США для лечения липодистрофий.

После 1996 г. при ожирении также изучалась эффективность нескольких препаратов – аналогов нейропептидов, но они, к сожалению, до конца не оправдали тех надежд, которые на них возлагали.

Антагонисты рецепторов нейропептида-Y. Нейро­пеп­тид-Y – широко распространенный нейропептид, который действует на 5 рецепторов – Y‑1, Y‑2, Y‑4, Y‑5 и Y‑6. Он стимулирует аппетит, снижает расход энергии и повышает массу тела путем активации Y‑1 и Y‑5 рецепторов в гипоталамусе. Было проведено несколько клинических исследований селективного антагониста рецептора Y‑5. В одном из исследований наблюдалась существенная потеря массы тела, что доказало влияние антагониста рецептора Y на регуляцию массы. К сожалению, второе исследование показало незначительный эффект, который был не достаточен для продолжения последующих исследований .

Аксокин  – модифицированная форма реснитчатого нейтрофильного фактора, которая действует посредством янус-киназной сигнальной системы, используя билептин. Он снижал аппетит у животных с недостатком лептина или лептиновых рецепторов, а в дозозависимом исследовании показал существенный клинический ответ со снижением массы тела на 3-5%. К сожалению, у 70% принимавших этот препарат, развивался иммунный ответ с высоким титром антител к препарату, что резко снижало его эффективность .

Холецистокинин (ХЦК)  – пептид, который может оказывать влияние на ЖКТ и ЦНС. ХЦК снижает аппетит как у людей, так и у животных. Были разработаны и протестированы аналоги пептида, но никаких клинических данных опубликовано не было .

Пептид YY (PYY3-36)  – другой кишечный пептид, который вырабатывается L-клетками. При его интраназальном применении потребление калорий во время приема пищи снижалось на 30% у 12 субъектов с ожирением и на 29% – у худых пациентов. В клинике пока не применяется .

Оксинтомодулин  – кишечный пептид, схожий с PYY и ХЦК, вырабатывается в ЖКТ и может снижать аппетит. В исследовании здоровых волонтеров с ожирением и повышенной массой тела оксинтомодулин, который вводился подкожно, снижал массу тела на 2,3±0,4 кг в сравнении с 0,5±0,5 кг в контрольной группе в финале исследования. В клинике пока не применяется .

Антагонисты грелина. Грелин – гастроинтестинальный пептид, который стимулирует аппетит. В настоящее время проводятся исследования по изучению его эффективности при ожирении, однако клинических данных пока нет.
Таким образом, представленные выше нейропептиды продемонстрировали весьма скромные результаты, а физиологически важные пути контроля потребления пищи оказались далекими от реальной клинической практики и утверждения на их основе новых методов терапии ожирения.

Тем не менее в этот период было разработано и протестировано много других препаратов, в первую очередь, центрального действия, воздействующих на обмен серотонина и допамина, хотя только некоторые из них были утверждены для лечения ожирения.

Сибутрамин (Меридия)  – центральный высокоселективный ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина, и, в меньшей степени, допамина, приводящий к подавлению аппетита. Он снижает аппетит на 23% в течение 1-й недели, и на 26% – после двух недель применения, стимулируя тем самым потерю массы тела . Сибутрамин также эффективен в предупреждении рецидива набора массы тела, как было показано в клиническом исследовании STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance), которое длилось 2 года . Сибутрамин был одобрен FDA еще в 1997 г. и широко применялся во всем мире для лечения ожирения. Применение сибутрамина ограничивали его частые побочные эффекты, такие как сухость во рту, головная боль, запоры и инсомния. Кроме того, сибутрамин приводил к тахикардии и повышению АД, а также нес в себе риск серотонинового синдрома, если применялся вместе с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), триптанами и опиоидами. В качестве противопоказаний к применению сибутрамина рассматривались плохо контролируемая гипертензия, ишемическая болезнь сердца, аритмии, сердечная недостаточность, инсульт, эпилепсия, тяжелые заболевания почек и печени, применение ингибиторов МАО. Учитывая такой неблагоприятный спектр побочных эффектов и противопоказаний, а также данные последних исследований, свидетельствующих о том, что его применение повышает кардиоваскулярный риск, в частности, риск возникновения инфарктов миокарда и инсультов, FDA потребовала прекратить маркетинг сибутрамина . Поэтому в октябре 2010 г компания-производитель сибутрамина объявила о добровольном изъятии этого препарата с рынка США и в настоящее время по клиническим показаниям для лечения ожирения он больше не применяется. Ранее сибутрамин уже был отозван с рынков Европы и Канады.

Еще один препарат с таким же механизмом действия (тезофензин) принимал участие в 6-месячном исследовании, также вызывал побочные действия на сердечно-сосудистую систему и поэтому не был рекомендован для клинического применения .

Флюоксетин  – селективный ингибитор обратного захвата серотонина, был исследован для лечения ожирения, но рецидив набора массы тела на протяжении второго полугодия привел к прекращению дальнейшего тестирования препарата по этим показаниям . В настоящее время широко применяется как антидепрессант.

Бупропион, другой антидепрессант и ингибитор обратного захвата норэпинефрина и допамина, в клинических исследованиях в дозах 300 и 400 мг/сут снижал массу тела на 6,2 и 7,2% соответственно . В настоящее время входит в состав комбинированного препарата Contrave ® (налтрексон/бупропион) для лечения ожирения.

Экопипам  – антагонист первого и пятого допаминовых рецепторов, изучался для лечения кокаиновой зависимости. Он также находился в разработке в качестве препарата для лечения ожирения, но исследование было прекращено .

Топирамат  – противоэпилептический препарат, при назначении которого отмечалась потеря массы тела на 3,9-7,3%. В 6-месячном плацебо-контролируемом дозозависимом исследовании наблюдались 385 человек, разделенных на 5 групп по дозировкам препарата – 64 мг/сут, 94 мг/сут, 192 мг/сут, 384 мг/сут и плацебо, при этом отмечалась дозозависимая потеря массы тела, хотя были и побочные эффекты в виде парестезий, сонливости, ухудшения концентрации внимания и памяти . В настоящее время применяется для лечения ожирения в виде комбинации фентермин/топирамат (Qsymia®).
Римонабант блокирует каннабиноидные рецепторы 1 типа, находящиеся почти во всех тканях организма, включая участки мозга, отвечающие за насыщение, адипоциты и ЖКТ. Каннабиноидные рецепторы начали исследовать после того, как было замечено, что марихуана и гашиш, содержащие тетрагидроканнабинол (основное психотропное вещество), повышают аппетит, особенно в отношении сладкого. Исследования показали, что римонабант, разработанный как блокатор этих рецепторов, уменьшал аппетит. На периферии он тормозил отложение жира и увеличивал выделение адипонектина, чем уменьшал проявления инсулинорезистентности. Эффективность римонабанта была до­статочно высока – потеря массы тела на 8,6-8,8 кг по сравнению с плацебо (2,2-2,6 кг) по результатам трех масштабных исследований, проведенных в Европе . К сожалению, в связи с тем, что он воздействует на центр удовольствия, то при приеме римонабанта наблюдались нарушения настроения, в частности, депрессия и склонность к суицидам, нервозность, бессонница. В связи с этим в 2008-2009 гг. римонабант был запрещен к применению и изъят из продаж.

Современные препараты, утвержденные для лечения ожирения
Согласно существующим рекомендациям FDA США, прием всех новых лекарств для лечения ожирения в течение года должен обеспечивать потерю массы тела на 5% больше по сравнению с плацебо или обеспечивать >5% потери массы тела не менее чем у 35% пациентов. При этом очень желателен благоприятный метаболический профиль и низкая частота побочных эффектов. FDA очень тщательно отслеживает безопасность всех новых препаратов, поскольку их в течение продолжительного времени будет принимать большое количество людей. Так как связанные собственно с ожирением риски реализуются в течение длительного времени, стандартом безопасности для всех новых лекарств становится соотношение риск/польза.

Все утвержденные FDA США препараты для лечения ожирения (табл. 2) можно разделить на 2 группы . Первая группа – препараты, утвержденные для долгосрочной терапии ожирения, включают в себя орлистат, лоркасерин, комбинацим фентермин/топирамат (Qsymia ®) и налтрексон/бупропион (Contrave ®), а также лираглутид. Как показала большая часть долговременных клинических испытаний, эти лекарства значительно увеличивают потерю массы тела по сравнению с плацебо, причем максимальная потеря массы достигается в период между 20-28 неделями применения и в среднем составляет 8-10% (с плацебо – 4-6%). Снижение массы тела наблюдается до тех пор, пока используется препарат. Вторая группа – симпатомиметики, утвержденные FDA США для краткосрочной терапии (обычно <12 недель), включают диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин.

Препараты, утвержденные для длительного лечения ожирения
Орлистат (Ксеникал)  – препарат периферического действия, не обладающий системными эффектами. Фармакологическое действие препарата обусловлено его способностью инактивировать липазу ЖКТ, что препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30% жиров. В результате возникает хронический дефицит энергии, что способствует снижению массы тела. Чтобы орлистат оказывал свое действие, диета должна состоять из жиров не менее чем на 30%. Также следует учитывать, что при низкожировой диете орлистат практически не работает. Он назначается по 120 мг 3 р/день во время или в течение часа после еды при условии наличия жиров в пище .

Данный препарат был зарегистрирован в США в 1999 г. и доказал свою эффективность по сравнению с плацебо. По данным различных исследований, потеря массы тела при приеме орлистата составила от 8,8 кг (плацебо – 5,8 кг) до 3,3 кг (плацебо – 1,3 кг). Что касается побочных эффектов, то системных зарегистрировано почти не было, поскольку препарат работает только в просвете кишечника. Основными побочными эффектами являются симптомы отсутствия всасывания жира, который проходит транзитом и попадает из тонкой кишки в толстую, где его в норме не должно быть совсем, что вызывает нарушения пищеварения в виде так называемого жирного кала, вплоть до его недержания, а также сильное газообразование в кишечнике.

Это налагает определенные ограничения на пациентов, особенно в плане отдыха, выхода на улицу и т.д. Также в некоторых случаях были замечены нарушения всасывания жирорастворимых витаминов (А, Е и К), поэтому, чтобы не было необходимости следить за витаминным балансом всех пациентов, рекомендуется назначать поливитамины на фоне приема орлистата.

В комбинации с умеренно гипокалорийной диетой препарат значительно уменьшает массу тела, препятствует повторной прибавке массы, улучшает течение сопутствующих заболеваний и повышает качество жизни. Орлистат рекомендован для длительного контроля массы тела у больных ожирением. Противопоказаниями к назначению являются: синдром мальабсорбции, гиперчувствительность к препарату или его компонентам.

Лоркасерин (Белвик)  – агонист серотониновых 2С-рецепторов. Серотониновые рецепторы являются хорошо известной мишенью для уменьшения приема пищи (по крайней мере, в исследованиях на животных) и усиления расхода энергии. На них было направлено действие фенфлурамина, который был отозван с рынка в 1997 г. из-за его способности вызывать вальвулопатию (с последней ассоциируется серотониновый рецептор 2В). Принцип действия лоркасерина заключается в активации серотониновых рецепторов головного мозга типа 2С, что способствует более быстрому насыщению даже при небольшом количестве принятой пищи. Препарат блокирует чувство голода и это позволяет пациенту потерять в среднем 5% массы тела. Результат довольно-таки скромный, однако эксперты FDA отметили, что применение Белвика не вызывает серьезных побочных эффектов в отличие от других препаратов. Потеря массы тела при приеме лоркасерина в двух больших плацебо-контролируемых исследованиях была умеренной и составила 4,8 и 4%, что приближается к требованиям FDA .

Лоркасерин хорошо переносится. Наиболее распространенные побочные действия – головная боль, тошнота, головокружение, слабость, сухость во рту, запоры – выражены слабо и проходят довольно быстро. Препарат нельзя принимать вместе с ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО из-за риска развития серотонинового синдрома.
Фентермин/топирамат продленного действия (Ксимиа) – комбинация двух известных препаратов. Первый относится к группе симпатомиметиков – стимуляторов ЦНС (его механизм сходен с сибутрамином) и применяется для снижения массы тела, второй – для лечения эпилепсии и мигрени. Данная комбинация изучалась в 3 дозовых режимах, в каждом из которых дозы препаратов были ниже стандартных, применяемых при монотерапии. Степень потери массы тела при приеме данной комбинации в течение года была наиболее высокой и оказалась на 12% выше чем плацебо. Поскольку топирамат является ингибитором карбоангидразы, возникали побочные эффекты – нарушение вкуса и чувствительности, а также покалывание в руках и вокруг рта. Кроме того, отмечены сухость во рту, запоры, инсомния и нарушения зрения при применении высоких доз.

Несмотря на отсутствие серьезных побочных эффектов, отчет при комбинации фентермин/топирамат FDA на своем заседании в октябре 2010 г. не утвердил. Однако завершившееся в 2011 г. рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование показало хорошие результаты, в связи с чем в 2012 г. эта комбинация была утверждена для длительного лечения ожирения. Фентермин снижает аппетит путем повышения норэпинефрина в гипоталамусе, а топирамат снижает аппетит, влияя на GABA-рецепторы .

Бупропион/налтрексон (Контрэйв)  – комбинация препаратов, каждый из которых известен своей эффективностью в снижении массы тела. Антагонист опиоидных рецептров налтрексон применяется для лечения опиатной и алкогольной зависимостей, а схожий по структуре с психостимулятором катиноном антидепрессант бупропион применяется также для терапии депрессии и облегчения отказа от курения. Концепция данной комбинации заключается в том, что коли­чественно регулируемая супрессия эндорфинов под влиянием бупропиона может быть ингибирована налтрексоном. Для исследования эффективности и безопасности препарата Контрэйв было привлечено порядка 4,5 тыс. пациентов, имеющих лишнюю массу тела. Часть из них получала лекарственное средство, остальные принимали плацебо. Также участники должны были вести здоровый образ жизни, подразумевающий соблюдение низкокалорийной диеты и физическую активность. Оказалось, что из числа пациентов, принимавших экспериментальный препарат и не страдающих СД, 42% удалось уменьшить массу тела минимум на 5%, при этом в контрольной группе их было 17%. Из числа участников, которые страдали СД 2 типа, 36% пациентов смогли потерять минимум 5% своей массы, в группе плацебо – 18%. Профиль побочных эффектов включал тошноту, рвоту, головную боль, кожный зуд, запор и диарею .

Препарат Контрэйв одобрен для использования взрослыми пациентами с ИМТ >30 в качестве средства для лечения ожирения, а также для пациентов с ИМТ >27 в качестве средства для терапии избыточной массы тела. Основным условием для назначения препарата является наличие у пациентов хотя бы одного заболевания, связанного с лишней массой тела – гипертензии, СД 2 типа или повышенного уровня холестерина.

Лираглутид (Саксенда, Виктоза)  – представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП‑1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП‑1 (ГПП‑1Р), устойчив к метаболическому распаду, период его полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч. Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Он не увеличивает 24-часовой расход энергии, а уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Препарат регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи. Лираглутид также стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Мультицентровое европейское исследование ежедневных инъекций лираглутида (1,2, 1,8, 2,4 или 3 мг) показало снижение массы тела на 4,8, 5,5, 6,3 и 7,2 кг соответственно в сравнении с потерей на 2,8 кг в группе плацебо и 4,1 кг у пациентов при лечении орлистатом . Ранее лираглутид был утвержден FDA и European Medicines Agency в качестве сахароснижающего препарата в дозе 1,8 мг/сут, а в 2015 г. он получил одобрение FDA в качестве средства для лечения ожирения у взрослых пациентов с минимум одним сопутствующим заболеванием, например, СД 2 типа либо сердечно-сосудистыми нарушениями. Препарат должен приниматься в сочетании с низкокалорийной диетой и физическими упражнениями. Лираглутид не рекомендуется использовать пациентам с личной либо семейной историей ме­дуллярной карциномы щитовидной железы или с синдромом эндокринной неоплазии второго типа.

Препараты, утвержденные для кратковременного лечения ожирения
Симпатомиметики, такие как диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин объединены в одну группу, потому что действуют как норэпинефрин и были протестированы до 1973 г. Согласно класси­фикации U.S. Drug Enforcement Agency, диэтилпропион и фентермин отнесены к препаратам IV класса, а бензфетамин и фендиметразин – к препаратам III класса, которые считаются потенциально вызывающими зависимость, хотя эта вероятность достаточно мала. Тем не менее все эти препараты утверждены для краткосрочного приема (<12 недель) .

Фентермин. Хотя этот препарат был утвержден FDA еще в 1959 г., он остается наиболее часто назначаемым для снижения массы тела в США. Так как фентермин используется только в качестве краткосрочного препарата, информации о его долгосрочном применении в виде монотерапии нет. По данным корейского исследования, 12-недельный прием фентермина в дозе 30 мг/сут привел к потере массы тела на 8,1±3,9 кг (в группе плацебо – 1,7±2,9 кг) . Следует помнить, что все симпатомиметики провоцируют центральное возбуждение, манифестирующее в качестве инсомнии, нервозности и сухости во рту. Этот эффект более явный в начале приема препарата и постепенно уменьшается при продолжении приема.

Симпатомиметики также могут провоцировать тахикардию и артериальную гипертензию, в связи с чем, они с осторожностью назначаются пациентам из группы риска сердечно-сосудистых заболеваний и не рекомендуются пациентам с ИБС в анамнезе.

Препараты для лечения других заболеваний, способствующие потере массы тела
Как известно, побочным эффектом многих препаратов является либо набор, либо потеря массы тела. Поэтому рациональным выбором для лечения пациента с ожирением и сопутствующим заболеванием, например, СД 2 типа или депрессией, является назначение сахароснижающего препарата или антидепрессанта, способствующего потере массы тела . В таблице 3 перечислены препараты для лечения СД, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и психотических расстройств, которые способны приводить к потере или набору массы тела.

Говоря о лечении ожирения с сопутствующим СД, следует иметь в виду, что инсулин способствует набору массы тела от 1,8 до 6,6 кг. Два наиболее широко применяемых препарата сульфонилмочевины (глипизид и глибенкламид) также стимулировали набор массы тела в большинстве исследований в диапазоне 0,3-4 кг. Препараты тиазолидиндионов, такие как розиглитазон и пиоглитазон спосбствовали набору массы тела в диапазоне 0,18-1,5 кг и более. Остальные препараты нейтральны по отношению к массе тела или способствуют ее снижению .

Большой интерес с точки зрения возможного применения для терапии ожирения, особенно при наличии нарушений углеводного обмена, представляет метформин, повышающий печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, не действуя на его секрецию. Препарат замедляет всасывание углеводов в ЖКТ, а также снижает аппетит. В связи с этим терапия метформином сопровождается уменьшением или стабилизацией массы тела, а также снижением отложения висцерального жира. Метформин также снижает или предотвращает набор массы тела во время лечения антипсихолитиками. Важно заметить, что метформин обладает кардиоваскулярным протективным эффектом, связанным с гиполипидемическим и антиатерогенным действием препарата, его благоприятным влиянием на липидный обмен (снижает на 10-30% окисление ­свободных жирных кислот), эндотелиальную функцию, сосудистую реактивность, систему гемостаза и реологию крови, в частности за счет уменьшения гиперкоагуляции и гиперактивности тромбоцитов. Лечение препаратом начинают с дозы 500-850 мг, принимаемой во время ужина или на ночь. В дальнейшем суточная доза пре­парата увеличивается на 500-850 мг каждые 1-2 недели. Максимальная рекомендованная доза для больных с ожирением составляет 1500-1700 мг/сут в режиме 2-3 приема .
Прамлинитид – модифицированная форма амилина – пептида, секретируемого совместно с инсулином β-клетками поджелудочной железы. Прамлинитид утвержден FDA для лечения диабета, но он также снижает и массу тела .

Экзенатид – пептид, продуцируемый слюнными железами ящериц, на 53% сходный с GLP‑1, но имеющий более продолжительный период полураспада. Препарат был утвержден в качестве лечения СД 2 типа, который не контролировался приемом метформина и препаратов сульфонилмочевины. Экзенатид снижает уровни глюкозы натощак и через 2 ч после еды, замедляет опустошение желудка и снижает аппетит, благодаря чему умеренно снижается масса тела. Побочные эффекты – головная боль, тошнота и рвота, которые уменьшаются после снижения дозы. Потеря массы тела на экзенатиде наблюдалась без модификации образа жизни – диеты и физических нагрузок .

При наличии у пациентов с избыточной массой тела депрессии препаратами выбора могут быть бупропион и флюоксетин. Бупропион может также использоваться с целью сокращения или предупреждения увеличения массы тела у людей, пытающихся бросить курить .

Будущее в развитии фармакотерапии ожирения
К сожалению, достигнув больших успехов в понимании механизмов развития ожирения и кратковременного контроля за аппетитом, у нас до сих пор нет принципиально новых эффективных препаратов. Провал клинических применений лептина, агониста нейропеп­тида-Y и агониста меланокортинового рецептора произошел вследствие нежелательных побочных эффектов или недостаточной эффективности. Тем не менее все-таки ­некоторые механизмы действия препаратов для лечения ожирения в перспективе кажутся многообещающими .

Первый механизм – действие препаратов на ЖКТ. В дополнение к достаточно хорошо изученной энтеро-эндокринной системе мы знаем, что в ЖКТ имеются вкусовые и нюхательные рецепторы, которые потенциально могут стать терапевтической мишенью в контроле за аппетитом.

Второй механизм – воздействие сразу на несколько мишеней. Здесь можно провести аналогию между ожирением и гипертензией. Известно, что лечение гипертензии имеет целый арсенал надежных препаратов, которые работают посредством различных механизмов. Тем не менее монотерапия гипертензии очень часто неэффективна, поэтому в настоящее время почти повсеместно используются комбинации препаратов. Эта стратегия начала использоваться и в лечении ожирения, в частности она уже нашла свое выражение в утверждении комбинаций фентермин/топирамат и бупропион/налтрексон .

Еще один механизм связан с повышением АД при приеме некоторых эффективных в лечении ожирения препаратов. Как уже указывалось выше, сибутрамин, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, был изъят из обращения вследствие повышения кардиоваскулярных рисков и АД. Другой препарат – тезофензин, который показал снижение массы тела более чем на 10% в клинических исследованиях, также повышал АД. Поэтому понимание тесной взаимосвязи АД и снижения массы тела может в дальнейшем помочь в разработках новых видов лечения.

Наконец, согласно экспериментальным данным, лептин все-таки способствует полной реверсии ожирения, поэтому изучение эффектов и терапевтического применения лептина или его аналогов будет разрабатываться и в дальнейшем. Так, уже начал изучаться новый препарат – белоранид, снижающий у пациентов с редкой формой ожирения – синдромом Прадер-Вилли, количество жировой ткани на 8,1% в сравнении с контролем .

Выводы
Текущий подход к фармакотерпии пациентов с ожирением очень часто подразумевает отсроченное назначение препаратов до развития сопутствующей патологии и лечение уже развившихся осложнений, хотя потеря массы тела сама по себе может смягчить многие из этих сопутствующих заболеваний или осложнений. На сегодняшний день основной целью фармакотерапии ожирения является изменение поведенческих привычек, которые в дальнейшем приведут к изменению стиля жизни. Для этого применяются утвержденные FDA и рассмотренные выше препараты, предназначенные для долгосрочного применения и снижения массы тела. В настоящее время сохраняются надежды на возможность эффективного лечения ожирения до развития осложнений. В качестве будущих стратегий рассматривается более широкое применение комбинаций препаратов для коррекции массы тела и сахароснижающих препаратов с эффектами снижения массы тела.

Безусловно, следует учитывать уроки прошлого. ­Во-первых, к ожирению следует относиться как к хроническому заболеванию, поэтому препараты должны назначаться с долгосрочной перспективой, до появления стабильного эффекта. Во-вторых, важно до конца понять механизмы, посредством которых препараты снижают массу тела, при этом сами медикаменты должны назначаться в составе комплексной терапии, включая модификацию диеты и физической активности. В-третьих, поскольку мы уже имеем печальный опыт в развитии непредвиденных неблагоприятных отдаленных последствий некоторых препаратов, ключевыми факторами уже известных и новых разрабатываемых лекарственных средств должны быть их безопасность и переносимость. Поскольку отдаленные последствия фармакотерапии в будущем предугадать и предупредить достаточно сложно, преимущество в фармакотерапии ожирения должны иметь пациенты с патологическим ожирением, которые будут получать от этого наибольшую пользу. Назначение лекарственной терапии для снижения массы тела с косметической целью требует более высокого уровня безопасности по сравнению с тем, который есть на сегодняшний день.

Литература
1. Allison D., Gadde K., Garwey W. Controlled-release phentermine/topiramat in severe obese adult. Obesity Silver Spring 2012; 20 (2): 330-42.
2. Anderson J., Greenway F., Fujioka K. Bupropion SR enchanced weight loss: 40-week double-blind, placebo-controlled trial. Obese Res 2002; 10 (7): 633-41.
3. Astrup A., Breum L., Toubro S. The effect and safety of an ephedrine/caffeine compound compare to ephedrine, caffeine and placebo in obese subjects on an energy restricted diet. Int J Obes Relat Metab Disord 1992; 16 (4): 269-77.
4. Astrup A., Rossner S., Van Gaal. Effects of liraglutide in the treatment of obesity. Lancet 2009; 374: 1606-16.
5. Bray G.A. Medical treatment of obesity: the past, present and the future. Clinical gastroenterology 2014; 28 (4): 665-684.
6. Chanoine J., Hampl S., Bodrin M. Effect of orlistat on weight and body composition in obese adolescents. J Av Med Assoc 2005; 293 (23): 2873-83.
7. Сolman E. Dinitrophenol and obesity: an early twentieth-century regulatory dilemma. Regul Toxicol Pharmacol 2007; 48 (2): 115-7.
8. Connally H., Crary J., McGoon M. Valvular heart disease associated with fenfluramine/phenthermine. New Engl J Med 1997; 337 (9): 581-8.
9. Desppres J., Golay A., Sostrom L. Effect of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2121-34.
10. Erondu N., Gantz I., Musser B. Neyropeptide Y5 receptor antagonist does not induce clinically meaningful weight loss in overweith and obese adults. Cell Metab 2006; 4 (4): 275-82.
11. Goldstein D., Rampey J., Roback H. Efficacy and safety of long-term fluoxetine treatment of obesity-maximizing effect. Obese Res 1995; 3 (4): 481-90.
12. Greenway F., Whitehouse M, Guttadauria M. Rational design of combination medication for the treatment of obesity. Obesity Silver Spring 2009; 17 (1): 30-9.
13. Greenway F., Fudjioka K., Plodkovski R. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults. Lancet 2010; 376: 595-605.
14. Guy-Grand B., Apfelbaum M., Crepaldi G. Unternational trial of long-term dexfenfluramine in obesity. Lancet 1989; 2 (8672): 1142-5.
15. Halford J., Harroid J., Boiland I. Serotonergic drugs: effect on appetite expression and use for the treatment of obesity. Drugs 2007; 67 (1): 27-55.
16. Heil G., Ross S. Chemical agents affecting appetite/ In Bray G., editor. Obesity in perspective. Fogarty International Center Series on Preventive Med; 1976: p. 429-40.
17. Hendricks E., Rothman R., Greenway F. How physician obesity specialists use drugs to treat obesity. Obesity Silver Spring 2009; 17: 1730-5.
18. Heymsfield S., Greenberg A., Fudjioca R. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults. J Am Med Assoc 1999; 282 (16): 1568-75.
19. Hill J.O., Wyatt H.R., Reed G.W., Peters J.C. Obesity and the environment: where do we go from here? Science 2003; 299 (5608): 853-5.
20. James W., Astrup A., Finer N. Effect of sibutramine on weight maintenance after weith loss: a randomized study. STORM study group. Lancet 2000; 356 (9248): 219-25.
21. James W., Caterson I., Coutinho W. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med 2010; 263 (10): 905-17.
22. Kumanyika S.K., Obarzanek E. Pathways to obesity prevention. Report of a National Institutes of Health Workshop. Obes Res 2003;11 (10):1263-74.
23. Lesses M., Myerson A. Human autonomic pharmacology. N Engl J Med 1938; 218 (3): 119-24.
24. Nathanson M. The central action of betaaminopropylbenzene. J Am Mad Assoc 1937; 108 (7): 528-31.
25. Rucker D., Padwal R., Curioni S., Lau D. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ 2007; 335 (7631): 1194-9.
26. Smith S., Wessman N., Anderson C. Multicenter placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. N Engl J Med 2010; 363 (3): 2450-56.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

07.05.2019 Ендокринологія Реферативний огляд рекомендацій 2018 року з клінічної практики в Канаді для профілактики та лікування цукрового діабету

Цукровий діабет (ЦД) – це гетерогенний метаболічний розлад, який характеризується хронічною гіперглікемією внаслідок порушення секреції, дефектної дії інсуліну чи їх поєднання. Діабетична гіперглікемія зумов­лює специфічні довгострокові мікросудинні ускладнення з боку очей, нирок і нервів та підвищує ризик серцево-­судинних захворювань (ССЗ). ...

07.05.2019 Ендокринологія Застосування Гентасепту в лікуванні трофічних виразок при цукровому діабеті

Пацієнти з цукровим діабетом (ЦД) щодня трапляються в практиці сімейного лікаря. ЦД уже давно набув статусу неінфекційної пандемії як в Україні, так і у світі. Згідно з даними Міністерства охорони здоров’я України (2013), у вітчизняних реєстрах налічується понад 1,3 млн таких хворих (Тронько М. Д., 2013)....

07.05.2019 Ендокринологія К вопросу комплексного лечения больных сахарным диабетом: на что обратить внимание клиницисту

Сахарный диабет (СД) в настоящее время считается неинфекционной эпидемией XXI века. Только в Украине, согласно официальной статистике, число диабетических больных составляет более 2 млн человек. Оказание медицинской помощи данной категории населения – ​тяжелый каждодневный труд врача и в то же время важная социальная проблема....

07.05.2019 Ендокринологія Сахарный диабет и ожирение: актуальная проблема и эффективное решение

Из года в год авторитетные международные сообщества (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Международная федерация диабета (International Diabetes Federation), Американская ассоциация клинических эндокринологов – American Association of Clinical Endocrinologists) неустанно подчеркивают важность проблемы сахарного диабета (СД), посвящая этому заболеванию многочисленные практические руководства. ...