Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных
веществ зависят от времени суток, что связано с
периодическими (циклическими) изменениями
активности ферментов и других эндогенных биологически
активных веществ, а также с другими ритмическими
процессами в организме. Изучением ритмических
процессов в живой природе и роли фактора времени в
биологических процессах занимается хронобиология (от
греч. chronos - время) - относительно новое
направление в биологии, сформировавшееся в 60е годы
прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии
является хронофармакология, которая изучает
периодические изменения активности лекарственных
веществ в зависимости от времени введения и влияние
лекарственных веществ на биологические ритмы.
повторяющиеся изменения характера и
интенсивности биологических процессов.
Акрофаза время, когда исследуемая функция или
процесс достигает своих максимальных
значений; батифаза время, когда исследуемая
функция или процесс достигает своих
минимальных значений; амплитуда степень
отклонения исследуемого показателя в обе
стороны от средней; мезор (от лат. Mesos -
средний, и первой буквы слова ритм) - это
среднесуточный уровень ритма, т.е. среднее
значение исследуемого показателя в течение
суток. Периоды биологических ритмов приурочены к
определенному времени, например, циркадианные
(околосуточные, от лат. circa около, dies день) с периодом
20-28 ч; околочасовые с периодом от 3 до 20 ч;
инфрадианные с периодом 28-96 ч; околонедельные - 410 сут; околомесячные 25-35 сут и т.д.
Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических
процессов организма человека.
В хронофармакологии приняты следующие термины:
хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и
хронергия.
Хронофармакокинетика включает ритмические изменения
всасывания, распределения, метаболизма и выведения
лекарственных веществ.
Хронестезия - это ритмические изменения
чувствительности и реактивности организма к
лекарственному веществу в течение суток.
Хронофармакология - область фармакологии, изучающая взаимоотношения зависимых от времени биологических процессов (биоритмов) и эффекто
Хронофармакология - область фармакологии, изучающаявзаимоотношения зависимых от времени биологических процессов
(биоритмов) и эффектов лекарственных средств.
Основными задачами Х. являются изучение влияния различных
биоритмов на выраженность фармакологических эффектов и
оценка влияния лекарств на ритмические колебания функций
организма. Разработка первой из указанных проблем позволила
доказать, что колебания во времени разных физиологических
процессов неизбежно обусловливает и нестационарный,
периодический характер действия лекарственных средств. В связи
с этим особое значение приобретает понимание зависимости
эффекта лекарств от биологических ритмов - околосуточных
(циркадианных), месячных, сезонных. Установлено, в частности,
что в зависимости от времени суток существенно колеблется
активность препаратов с разными фармакологическими
свойствами, например снотворных средств и нейролептиков,
антигистаминных, противоопухолевых, гормональных препаратов
и т.д. Это позволило рекомендовать оптимальные схемы
применения ряда лекарств с изменением их дозы в разное время
суток. В основе временных колебаний эффекта лекарств
могут лежать два основных механизма. Во-первых,
возможно периодическое изменение
фармакологической чувствительности органовмишеней (хронестезия), что зависит от колебаний
реактивности и числа клеточных рецепторов, а также
нервного и гормонального контроля за состоянием
органов. Во-вторых, определенную временную
динамику, заметно модифицирующую
фармакологический ответ, могут иметь практически
все параметры фармакокинетики лекарственных
средств (хронокинетика),
т.к. процессы усвоения, транспорта,
биотрансформации и выведения лекарств у человека и
животных подвержены изменениям во времени. Хрономедицина – это новый подход к медицине,
основанный на использовании фактора времени. Для
медицины очень важно понятие нормы. Врач должен четко
отграничить норму от патологии. «Нормы» должны не
только для людей разного пола, возраста, телосложения, но
и для разного времени суток, года, биоритмического типа и
т. п.
Американский хронобиолог Ф. Халберг предложил
называть колебания нормальных величин во времени
хронодесмами. На рисунке видно отличие хронодесма от
традиционного представления нормы, а также
преимущество такого подхода в определении нормальных
величин. Так, показатель может находиться в пределах
нормы, но быть ошибочно оценен выше (случай А) или
ниже нормы (случай Б), и, наоборот, он может ошибочно
рассматриваться как нормальный, но на самом деле быть
ниже (случай В) или выше нормы (случай Б.
10.
В настоящее время исследователи работают надсозданием таких хронодесмов. Сейчас мы многое
знаем о здоровом и больном человеке до полудня
(время взятия анализов), немного – в ночное время и
чрезвычайно мало о том, что происходит в оставшиеся
часы суток, а также о роли дня недели, сезонов года и
т. п.
Благодаря использованию хронодесмов станет
реальной хронодиагностика – ее широкое внедрение
во врачебную практику подразумевает точное знание
колебаний нормальных величин во времени.
Как образно заметил известный российский педиатр
акад. АМН РФ В. А. Таболин, физиологические
показатели одного и того же человека, снятые в
полдень и глубокой ночью, различаются в такой же
степени, как могут различаться показатели физически
развитого атлета и малого ребенка.
11.
12.
Десинхроноз – (de-syn-chronos - chronos– время, sinchronus – одновременный)
комплекс болезненных расстройств,
возникающих при сдвиге часового пояса
на 3 часа и более, проявляющихся чаще
всего расстройством сна, снижением
работоспособности, ухудшением течения
основного заболевания. Наиболее
выраженные изменения возникают при
перемещении с запада на восток, когда
происходит инверсия привычного хода
суточного времени.
13. Десинхроноз бывает внутренним и внешним
Внутренний десинхроноз характеризуетсярассогласованием биоритмов внутри
организма. Примерами подобного
десинхроноза может служить изменение
ритма питания по отношению к обмену
веществ или рассогласование ритмов сна и
бодрствования, приводящее к
раздражительности, бессоннице и плохому
самочувствию.
14.
раздражительности и повышенной утомляемости.Внешний десинхроноз возникает при
рассогласовании внутренних биоритмов и условий
среды, что, к примеру, происходит при
трансконтинентальных перелетах,
сопровождающихся сменой часового пояса.
Обычно о появлении рассогласования и
перестройки биоритмов судят по объективным
показателям – изменению артериального давления,
нарушению сна, плохому аппетиту – и
субъективным ощущениям Хронобиологи
десинхронизацию биоритмов считают сигналом
бедствия: по их мнению, любое заболевание
является нарушением той или иной функции
организма и изменения ее суточной ритмичности.
15.
К слову, весьма мощным десинхронизаторомявляется алкоголь.
Правда, судя по данным российских
исследователей, в малых дозах алкогольные
напитки практически безвредны, поскольку не
вызывают серьезных сдвигов в биоритмах
организма. Другое дело – большие дозы.
Особенно «принятые» утром и днем. Или, что
еще опаснее, систематическое употребление
алкоголя, ведущее к развитию тотального и
хронического десинхроноза, который помимо
всего прочего ухудшает еще и общий фон
имеющихся негативных изменений в
организме.
16.
Что касается средних доз, то их приемвызывает кратковременное (длящееся около
трех часов) повышение активности, улучшение
настроения и самочувствия. Затем наступает
резкий спад, который ощущается в течение
двух суток. И только на третьи сутки
восстанавливаются суточные ритмы
физической работоспособности и функции
эндокринной системы. Да и то только в
молодости и зрелости – у пожилых людей
восстановление суточных ритмов происходит
гораздо дольше.
17.
Хронотерапия (в переводе - лечение временем) - разделмедицины, изучающий влияние временных циклов на организм
человека.
Человек является частью природы, и его внутренние
биологические циклы имеют тесную связь с циклами
окружающей среды. Смены времён года, дня и ночи и т.д. - всё
это оказывает влияние на организм. К сожалению, зачастую,
особенно это характерно для современной городской жизни, люди
живут в дисгармонии с естественными временными циклами.
Конечно, у нашего организма огромный адаптационный
потенциал, но постоянное игнорирование рекомендаций
по правильному режиму работы и отдыха, в конечном счёте,
подтачивает и его, приводит к различным заболеваниям.
Все внутренние процессы имеют чёткое распределение
активности в течение суток. Например, в дневное время суток
организм ориентирован на растрату энергии, а в ночное - на её
аккумуляцию, освобождение организма от шлаков. Активность
в ночное время ведёт к зашлакованности (организм не успевает
избавлять от вредных веществ), и как следствие, быстрому износу
всех органов и систем.
18.
Традиционная китайская медицина уделяет пристальноевнимание учёту фактора временных циклов, при назначении
лечения больному. Восточные медики считают, каждый
внутренний орган имеет свою фазу активности
и пассивности в зависимости от сезона года. Когда
состояние активно - энергетическая система органа
открыта, из-за чего высока вероятность обострения
заболеваний. Во время пассивности - система закрыта
и вероятность обострения незначительна. В зависимости
от фазы, характерной для данного времени года,
подбирается определённый тип воздействия посредством
лечения, профилактики или отдыха. Например, во время
максимальной активности рекомендуется проводить
лечащее воздействие, чтобы добиться устойчивой ремиссии.
Когда система перейдёт в фазу пониженной активности,
рекомендуется отказаться от лечения и сосредоточиться
на профилактических процедурах, чтобы закрепить
положительные результаты. Завершается цикл -
отдыхом- отсутствие воздействия на орган, в период его
энергетической закрытости.
19.
Хронотерапия ещё очень молодая наука, но активнаяработа исследователей уже сейчас позволила
совершить ряд интересных открытий в данной
области. Например, доказано, что в организме
у каждого человека есть своя индивидуальная минута.
У здорового человека - она равна 60 секундам,
у больного - она сокращается на 10–20 секунд. Это
можно интерпретировать как сокращение жизненной
энергии, уменьшение оставшегося времени жизни. Так
у людей, находящихся на грани смерти
индивидуальная минута равна нескольким секундам.
Внешне сокращение личного времени проявляется
через повышение температуры тела, учащение
дыхания и пульса.
20.
Наряду с теоретическими исследованиямиу хронотерапии на сегодняшний день уже есть
значимые практические результаты. Это направление
переживает пик развития в таких странах как США,
Германия, Англия и др. В последние годы особые
прорывы наблюдаются в онкологии, ревматологии,
хирургии. Большой эффект даёт хронотерапия при
лечении различных хронических заболеваний, причём
в тех случаях, когда традиционные лекарственные
методики не способны побороть болезнь.
Удивительно, но препараты, которые были ранее
признаны неэффективными, показывают хорошие
результаты при использовании хронотерапии.
Например, американский врач Девид Хо таким образом
добился излечения 7 больных СПИДом из 10,
участвовавших в исследовании.
21.
Методика хронотерапии заключается в том, чтолекарства нужно принимать в определённое время,
связанное с биоритмом того органа, на который
оказывается лечебное воздействие. Например, люди
больные сердцем хуже всего чувствуют себя утром,
сразу после пробуждения. В этот период времени риск
наиболее велик. Сейчас есть специальные лекарства
с отсроченным действием- они покрыты специальной
медленно растворимой оболочкой. Благодаря этому
больной может принять таблетку перед сном,
а действовать она начнёт через несколько часов - к
утру. При лечении рака необходимо принимать
аппараты в такое время, чтобы они максимально
сильно действовали в ночные часы, когда происходит
активизация опухолевых клеток. При этом здоровые
клетки меньше попадают под действие лекарств -
снижаются побочные явления химиотерапии, такие как
тошнота, лейкопения и другие.
22.
Хронотерапия бывает двух видов -групповая и индивидуальная.
В первом случае время приёма лекарств
подбирают для группы больных, исходя
из специфики биоритмов при
их заболевании. Но есть болезни, когда
характер сбоя биоритмов для каждого
пациента индивидуален- тогда
оптимально применение второго вида
хронотерапии.
23.
Благодаря своей эффективности хронотерапияприобретает всё больше сторонников среди
врачей и пациентов. Активные
исследовательские программы дают надежду,
что в ближайшее десятилетие наука
существенно продвинется в понимании
механизмов биоритмов и разработает новые
результативные методики лечения.
Понятие о хронофармакологии. Основные задачи. Преимущество перед традиционным подходом.
Хронофармакология - наука, занимающаяся изучением действия лекарственных веществ на организм в зависимости от фактора времени.
Основные задачи хронофармакологии:
1. изучить зависимость фармакологического эффекта от состояния биологических ритмов.
2. оценить степень влияния лекарственных веществ на биологические ритмы.
Преимущество перед традиционным подходом: выявление связи фармакологического эффекта с временной организацией биосистемы позволяет перейти от шаблонного назначения медикаментов к индивидуальному, с учетом особенностей функционирования конкретного организма. Хронофармакологический подход позволяет повысить эффективность воздействия лекарствами при одновременном снижении дозировок препаратов, выраженности побочных явлений, и, как следствие, экономических затрат.
Биоритмы, их природа, возможности влияния на фармакологический эффект. Хронестезия и хронокинетика.
Биологические ритмы - периодическое чередование (колебание) каких-либо биологических событий (процессов) с более или менее регулярными интервалами. Биоритмы определяются колебанием биохимических процессов в организме и внешними геофизическими факторами.
В каждом биоритме выделяют две фазы - активности и покоя, которые меняют друг друга с различной периодичностью. Чем короче период, тем выше частота. В связи с этим выделяют:
1. ритмы высокой частоты с периодом ДО получаса (ритмы дыхания, работы сердца, электрических явлений в головном мозге и периодические колебания в цепи биохимических реакций),
2. средней частоты с периодом от получаса ДО шести дней (смена сна и бодрствования, активности и покоя, околосуточные изменения обмена веществ)
3. низкой частоты с периодом от шести дней ДО одного года (недельные, месячные и годичные ритмы, охватывающие циклы экскреции гормонов, сезонные изменения течения биохимических реакций и т.д.).
Задачи биоритмов:
1. энергосбережение (в фазу покоя восполняются энергетические ресурсы, растраченные в период бодрствования);
2. адаптация к меняющимся условиям среды (периодическим сдвигам освещенности - суточные ритмы, температуры – сезонные ритмы, давления и т.д.).
Наслаиваясь во времени на естественные и патологически измененные колебания биологических процессов в организме, эффект лекарственных средств также приобретает определенную периодичность. Подобного рода фармакогенный ритм определяют два параметра - хронестезия и хронокинетика.
Хронестезия - колебание чувствительности к лекарственным веществам в различные периоды времени. Она может зависеть от временных колебаний на молекулярном, клеточном, тканевом, организменном уровнях. Хроночувствительность зависит от различных эндогенных и экзогенных факторов. Все они, в конечном счете, на молекулярном уровне меняют количество либо активность рецепторов, специфически реагирующих на лекарство.
Хронокинетика - периодические колебания во времени изменений происходящих с лекарственным веществом в организме (фармакокинетики). С различным периодом могут колебаться процессы, усвоения, резорбции, транспорта лекарств в организме, учитывая, например, околосуточные и сезонные особенности работы желудочно-кишечного тракта. Временные колебания функции сердечно-сосудистой системы, активности микросомального аппарата печени, мочёвыделительной системы, по-видимому обуславливают также динамику распределения биотрансформации, выделения фармакологических средств из организма.
Таким образом, хронестезия и хронокинетика могут в значительной степени определять колебательную природу фармакологического ответа.
Влияние лекарственных веществ на биоритмы, особенности их перестройки. Значение реорганизации биоритмов для специфического и побочного действия лекарств.
Любоезаболевание приводит к поломке биологических ритмов (дизритмии). Всякое лекарственное воздействие меняет ритм (его амплитудную, частотную и другие характеристики). Основной смысл действия лекарств с этих позиций - восстановить нормальную ритмику в организме (устранить дизритмию). Однако иногда сами лекарственные вещества могут вызвать дизритмию, которая служит источником их побочных свойств. Нормализация патологически измененных биоритмов по фазе и периоду лежит в основе лечебного эффекта фармакологических веществ, что позволяет откорректировать их дозу и время введения. Кроме того, самхарактер фармакологической перестройки биоритмов (фармакогенный ритм) правомерно использовать для предсказания чувствительности организма к лекарственному воздействию в целом.
Биологические ритмы -- ритмические изменения физиологических функций, присущие живым организмам. Ритмическая деятельность присуща любой сложной системе, состоящей из многих взаимодействующих элементов. Изменение биоритмов является сильной, стрессовой нагрузкой не только для больных, у которых приспособительные механизмы обычно ослаблены, но и для здоровых. В связи с этим необходимо принимать меры для ускорения хронофизиологической адаптации с учетом индивидуальных особенностей биоритмов человека.Медицина также использует знание биоритмов человеческого организма.
Так, идеальный немедикаментозный способ лечения нарушений сна состоит в следующем: человека полностью изолируют от источников получения информации о реальном времени суток, и постепенно «сдвигают» время отхода ко сну до тех пор, пока оно не приблизится к нормальному.
Показатели интенсивности дыхания максимальны между 13 и 16 часами. Поэтому, терапевтические мероприятия при бронхиальной астме рекомендуют проводить, когда эти показатели находятся в самой нижней части суточного цикла, который определяется индивидуально для каждого человека путем круглосуточного наблюдения за ним с регистрацией физиологических показателей.
Диуретические препараты окажут самое сильное действие, если их принимать в 10 часов. Пик гипогликемического действия инсулина отмечается в промежутке с 8 до 13 часов. Или, например, приступы аллергии подстерегают нас, как правило, в вечернее время потому что в это время (а точнее в 21-24 часа) максимальна концентрация гистамина -- главного медиатора аллергических реакций -- в базофилах и гранулах тучных клеток.
Суточные ритмы имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма является одной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику.
В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный их эффект отмечается в период максимальной активности (у людей - в дневное время, у ночных животных - в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня.
В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсичность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.
Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у человека происходит примерно в 12 ч дня. В течение суток меняется интенсивность метаболизма веществ (например, гексобарбитала). Существенно изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. Для фенамина показано, что у человека особенно большие его количества выделяются почками ранним утром (что, повидимому, связано с колебаниями рН мочи). Препараты лития при введении внутрь выделяются ночью в меньших количествах, чем в дневное время.
Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях.
В курортологии важное значение имеют сезонные ритмы. Их необходимо учитывать при направлении больных и отдыхающих на курорт в контрастные климатические регионы, при назначении лечебных процедур.
Сезонные ритмы определяются климатом данного региона. Например, в зимний период стимулируется симпатико-адреналовая система, повышается легочная вентиляция, основной обмен, изменяется его характер в виде усиления липидного обмена и т. д. В летнее время изменения часто носят противоположный характер.
УДК 615.03:612.017
ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ И ХРОНОТЕРАПИЯ
В. И. Петров
Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии
В лекции изложены основные положения хронофармакологии и базовые принципы применения хронотерапии в клинической практике врачей всех спецальностей.
Ключевые слова: хронофармакология, хронотерапия, биоритмы человека.
CHRONOPHARMACOLOGYAND CHRONOTHERAPY
The lecture highlights the main points of chronopharmacology and basic principles of administering chronotherapy in clinical practice of all specialties.
Key words: chronopharmacology, chronotherapy, huma
Хронофармакология - наука, предметом изучения которой является изменчивость фармакодинамических и фармакокинетических показателей лекарственных средств (ЛС) в зависимости от временных факторов его введения (периода суток, месяца, сезона года), а также оценка влияния лекарственных препаратов на биологические ритмы.
Использование полученных знаний для оптимизации лечебного процесса путем увеличения эффективности терапии и уменьшения риска побочных эффектов за счет учитывания временного фактора составляет сущность хронофармакотерапии.
Хронофармакология и хронотерапия сформировались на основе знаний о регуляции биологических ритмов человека, а также новых данных, свидетельствующих о временной зависимости чувствительности организма к внешним, в том числе фармакологическим, воздействиям.
Биологический ритм - это периодическое повторение некоторого события в биологической системе через более или менее регулярные промежутки времени. Биологические ритмы характеризуются периодом, частотой, фазой и амплитудой колебаний.
Амплитуда - размах колебаний между двумя предельными уровнями ритмически изменяющейся величины, то есть степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от среднего значения.
Акрофаза - точка времени в периоде, соответствующая максимальному значению исследуемого показателя.
В зависимости от частоты повторяемости ритмического процесса выделяют:
Микроритмы (период повторения менее 0,5 ч), к которым относятся ритмы электроэнцефалографии (ЭЭГ), электрокардиографии (ЭКГ), дыхательных движений, перистальтики кишечника и т.д.
Мезоритмы (период повторения 0,5 ч - 1 недели): цикл «сон-бодрствование», температура тела, изменение артериального давления (АД), синтез гормонов и т. д.
Макроритмы (период повторения более 1 недели): менструальный цикл, сезонные обострения хронических заболеваний, сезонные эпидемии и т.д.
Более распространенной является следующая классификация биоритмов человека:
Ультрадианные (период меньше суток);
Циркадианные (околосуточные);
Инфрадианные (период больше суток);
Месячные (лунные);
Цирканнуальные (окологодовые, сезонные) биоритмы.
Регуляция циркадианных (суточных) ритмов у человека. В основе временной организации деятельности систем живого организма лежит циркадианная ритмичность, поскольку естественная смена дня и ночи бесспорно является неотъемлемой частью регуляции большинства жизненных процессов.
Главное отличие циркадианных ритмов - исключительная стабильность периода, постоянство фазы. В этом смысле циркадианные ритмы являются по сути биологическими часами. Большинство других биоритмов, напротив, не относятся к биологическим часам, поскольку вариации их периодов соизмеримы с величиной самого периода, вследствие чего фаза оказывается неопределенной.
Выпуск 4 (44). 2012
Важнейшим физическим датчиком времени, влияющим на ритмы живых организмов, является фотопериодичность. Свет является первичным стимулом, инициирующим подстройку циркадианных биологических часов.
Известно, что существует два механизма фотопериодической регуляции биологических ритмов. Первый механизм связан с участием органов зрения, второй - с экстраокулярной циркадианной фоторецепцией. Наличие последней у человека не является достоверно подтвержденной (рис. 1).
Рис. 1. Иерархическая система циркадных осцилляторов
Синхронизация эндогенных циркадианных ритмов со сменой внешнего освещения осуществляется иерархической системой центральных и периферических (вторичных, субординационных) осцилляторов («часов»).
Трансформированный световой импульс с сетчатки глаз попадает в гипоталамус, точнее, в парные суп-рахиазматические ядра (СХЯ), состоящие из порядка 20 тысяч специализированных «нейронов-часов», которые поддерживают эндогенный ритм частоты разрядов и сообща вовлекают остальные функции организма в циркадианную ритмичность.
Среди афферентных проекций СХЯ на первом месте по функциональной значимости стоит ретиногипоталамический тракт, передающий к ядрам основной поток зрительной информации.
Этот путь представлен коллатералями ганглиозных клеток сетчатки, которые на уровне перекреста (хиазмы) отходят от зрительного тракта и направляются преимущественно к вентролатеральной зоне СХЯ.
Его повреждение, как никакого другого афферентного входа в СХЯ, сказывается на динамике циркадианных ритмов. Отсутствие или значительное ослабление ретиногипоталамической импульсации у незрячих лиц изменяет деятельность СХЯ, что объясняет появление отличий биоритмов у лиц с нормальным и утраченным зрением (рис. 2).
Не располагая собственными выходами к исполнительным органам, СХЯ «вынуждены» прибегать к
помощи структур-посредников, которые и сами обладают вполне определенной ритмичностью.
Центральные циркадианные осцилляторы: СХЯ и эпифиз
Расположены в переднем гипоталамусе нейтральнее 3-го желудочка в виде небольших парных образований, лежащих над зрительной хиазмой.
Расположен в Борозде между передними Буграми четверохолмия на границе большого мозга и мозжечка, тесно связан с 3-им желудочком.
Рис. 2 Расположение центральных циркадных осцилляторов
В отношении моторики и эмоционально-мотивационного поведения в качестве таких субординационных образований выступают базальные ганглии и ядра лимбической системы, для эндокринных желез и вегетативных функций - ядра гипоталамуса.
При этом основная задача СХЯ сводится не столько к возбуждению строго определенных колебаний, сколько к согласованию (синхронизации) по частоте и фазе субординационных ритмов между собой и с циклом «свет-темнота».
Грубые нарушения этой синхронизирующей роли в случае функциональной слабости или органической несостоятельности аппарата управления служат возможным источником десинхроноза, вследствие перехода вторичных осцилляторных структур на свой собственный, не согласованный с другими режим работы.
Контакты между подсистемами обеспечиваются не только при участии нервных путей, но и гумо-рально, в том числе посредством эндокринных факторов (мелатонина, глюкокортикоидов, ТФР и др.), однако вклад каждого из них до сих не является точно установленным.
Вторым непременным участником в проведении фотопериодического воздействия является эпифиз (шишковидная железа).
Считается, что основная функция эпифиза состоит в передаче информации о световом режиме в окружающей среде, а также ритмах, генерируемых СХЯ, во внутреннюю среду организма. Реализуется данная функция за счет секреции гормона мелатонина, продуцируемого из аминокислоты триптофана.
Около 80 % циркулирующего в крови мелатонина имеет эпифизарное происхождение. Кроме того, его синтез осуществляется сетчаткой, цилиарным телом глаза, энтерохромафинными клетками слизистой кишечника, лимфоцитами, костным мозгом.
Подавляют ночную секрецию р1-адреноблокато-ры, клонидин,нестероидные противовоспалительные
Выпуск 4 (44). 2012
средства, алкоголь, бензодиазепины, а также физическая нагрузка. Продукция мелатонина повышается при введении препаратов, увеличивающих содержание катехоламинов (ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты).
Исследования последних лет свидетельствуют о возможном участии в регуляции функции эпифиза и других нервных структур, использующих в качестве медиаторов нонапептиды, вазоактивный интестинальный пептид (VIP), cубстанцию P, серотонин и ацетилхолин.
Любые изменения продукции мелатонина, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой (внутренний десинхроноз), так и к рассогласованию ритмов организма с ритмами окружающей среды (внешний десинхроноз). Ярким примером подобных десинхронозов является ухудшение самочувствия при сменной работе и перелетах через несколько часовых поясов.
Снижение продукции мелатонина отмечается у пожилых людей, при уменьшении в пищевом рационе продуктов, содержащих триптофан, у пациентов, страдающих бессонницей и депрессией, диабетической полинейропатией, ревматоидным артритом, некоторыми онкологическими заболеваниями (рис. 3).
Рис. 3. Плейотропные физиологические эффекты мелатонина
Помимо циркадианного, для мелатонина зарегистрирован сезонный ритм секреции, обусловленный изменением продолжительности светового дня и соответствующей перестройкой эндогенных ритмов организма. Установлено, что интенсивность ночной продукции мелатонина напрямую коррелирует с продолжительностью темного времени суток.
Данная закомерность подтверждает справедливость так называемого правила Ашоффа: с увеличением продолжительности светового дня физиологическая активность возрастает.
У человека в общей сложности изучено более 900 физиологических показателей, обладающих цирка-
Рис. 4. Циркадные ритмы основных физиологических показателей
Супрахиазматические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса являются не только ведущими специфическими ритмоводителями, но и главными центрами регуляции адренокортикальной функции. Они являются источником кортиколиберина, ритм секреции которого задает темп деятельности всей гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.
Ночью, за несколько часов до пробуждения, она активизируется в виде последовательного, каскадного усиления выработки рилизинг-гормонов гипоталамуса, а затем и тропных гормонов гипофиза.
Выработка АКТГ аденогипофизом, совпадая по времени с деятельностью гипоталамических ядер, имеет акрофазу циркадианного ритма активности в 6-8 часов, сдвинутую на несколько часов раньше по отношению к пику плазменной концентрации кортикостероидов.
Циркадианные изменения глюкокортикоидной функции надпочечников тесно связаны с циклом сонбодрствование, фотопериодизмом, пищевым режимом, но не зависят от пола человека, фаз сна и положения тела.
Максимум образования глюкокортикоидов надпочечниками происходит в ранние утренние часы (с 5 до 9 ч) с последующим прогрессивным спадом на протяжении дня. Иногда появляется второй пик, следующий за дневным приемом пищи, отмечается в 13-16 часов и исчезает при голодании.
Среднесуточный уровень кортизола повышается на 20-50 % между 20 и 80 годами жизни, преимущественно за счет повышения минимального уровня гормона в вечерние часы, что приводит к снижению амплитуды циркадианного ритма кортизола и может являться одной из причин нарушений сна у пожилых людей.
Разработка лекарственных препаратов, способных к нормализации патологически измененных биологических ритмов - перспективное направление фармакологии ХХ! века (рис. 5).
дианной ритмичностью (рис. 4).
Выпуск 4 (44). 2012 == = 5
Рис. 5. Принципы хронофармакологии и хронотерапии
В концепции хронофармакологии (Р М. Заславская, 2000) выделяют 2 категории факторов. К первой относятся внешнесредовые факторы, включающие синхронизирующие факторы и хронометрию времени применения веществ (или приема пищи).
Хронокинетика-учет фактора времени в фармакокинетике препаратов.
Хронестезия - ритмические изменения чувствительности к лекарственным препаратам (рис. 6).
Рис. 6. Концепция хронофармакологии
Хронестезия может определяться временными колебаниями чувствительности к лекарственным препаратам на молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом, организменном уровнях.
Выраженность хронестезии зависит от различных эндогенных и экзогенных факторов. Все они в конечном счете меняют плотность либо активность рецепторов, специфически связывающих ЛС.
Среди эндогенных факторов наиболее значимыми представляются ритмические изменения интенсивности внутриклеточного метаболизма (изменения содержания макроэргических соединений, цАМФ, темпов синтеза белка), колебания нервного и гормонального контроля за состоянием рассматриваемого органа-мишени.
Хронофармакокинетика. Влияние циркадианных ритмов на фармакокинетику, в первую очередь опосредованное через гормональные системы организма, связано с влиянием на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов.
В течение суток изменяются:
Интенсивность всасывание лекарственных препаратов в тонком кишечнике*;
PH желудочного сока (которая могут быть обусловлена как естественным околосуточными колебаниями секреции, так и ритмом приема пищи);
Связывающая способность белков крови;
Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества**;
Интенсивность почечного и печеночного кровотока.
К примеру, установлен суточный ритм метаболизма пропранолола, определяемого в большей степени скоростью печеночного кровотока, с максимальным значением к 16-19 часам.
Методы хронотерапии. Хронотерапия базируется на результатах исследований в области трех смежных дисциплин-хронофизиологии, хронофармакологии и хронопатологии, изучающей временную динамику патологического процесса.
Хронотерапия включает следующие основные методологические приемы:
Превентивные,
Имитационные,
Метод «навязывания ритма».
Превентивные методы хронотерапии базируются
на положении, что максимальная эффективность лекарственных препаратов и минимум их отрицательного влияния совпадают с акрофазой исследуемой физиологической функции.
Данное утверждение основывается на математическом законе: «Любая функция может быть максимально изменена в период наибольшего отклонения от средних величин».
Оптимизация времени введения лекарств основывается преимущественно на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события.
Известно несколько методических подходов к разработке превентивных схем хронотерапии, основанных на:
*Зависящей в том числе от степени липофильности соединений - более липофильные вещества лучше всасываются в утренние часы.
**Циркадианные колебания зарегистрированы для активности ферментов как первой (цитохрома P450), так и второй фаз (например, глюкуронилтрансферазы) метаболизма ЛС.
Выпуск 4 (44). 2012
Результатах хронофармакологических исследований отдельных препаратов;
Выявлении повторяющихся процессов внешней среды, играющих определенную роль в формировании патологического процесса;
Мониторировании определенной функции в норме и ее изменений при патологии, определении околосуточного временного интервала, когда обострение заболевания является наиболее вероятным.
Частое наступление инфаркта миокарда в утренние часы может быть частично объяснено циркадианным ритмом фибринолитической активности (в частности изменением содержания ингибитора активатора плазминогена-1) (рис. 7).
Рис. 7. Циркадный характер обострения различных заболеваний
В связи с этим (а также в связи с увеличением вязкости крови) в утренние часы можно наблюдать сниженные эффективность антиагрегантов и фибринолити-ков в утренние часы.
В отношении мигрени: шутка «принимайте лекарство за 15 минут до начала головной боли» уже не кажется такой бессмысленной...
В норме изменение артериального давления у человека подвержено циркадианным ритмам. В ночные часы снижается активность симпатоадренало-вой системы, что обуславливает уменьшение периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса.
Наибольшее снижение артериального давления наблюдается примерно в 3 ч, затем к 6-7 часам утра артериальное давление постепенно повышается.
До 70 % пациентов с артериальной гипертензией также имеют циркадные ритмы изменения артериального давления, которые хорошо обнаруживаются при его суточном мониторировании.
Однако у больных гипертонической болезнью происходит смещение нормальных циркадных ритмов, из-за чего наиболее часто подъем артериального давле-
ния (вплоть до развития гипертонического криз) наблюдается в 16-24 часов.
Поэтому с позиции хронопатологии, более эффективной считается превентивная схема хронотерапии артериальной гипертензии, когда тот или иной гипотензивный препарат назначается до наступления акрофа-зы артериального давления.
Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы был также предложен метод совпадения акрофаз (времени максимального значения показателей - АД и ЧСС).
Предполагается, что совпадение акрофаз АД и ЧСС может служить дополнительнымм аргументом в пользу назначения бета-адреноблокаторов, а несовпадение акрофаз является поводом для назначения других антигипертензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ.
Превентивный метод хронотерапии в клинической практике:
Отказ от приема нитратов ночью, когда риск приступов стенокардии минимален, для уменьшения вероятности развития толерантности;
Прием аспирина утром, когда вязкость крови повышена, для усиления антиагрегантного эффекта;
Вторичный превентивный прием р1-адренобло-каторов, эффект которых максимален в утренние часы;
Новые лекарственные формы верапамила, созданные для контроля АД и ЧСС, принимаемые на ночь, около 22 часов;
Пролонгированные таблетированные формы тео-филлина, назначаемые в вечерние часы для предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы.
Прием статинов* в утренние часы, когда синтез холестерина печенью наиболее интенсивен;
Однократный прием антагонистов Н2-рецепторов гистамина в вечерние часы, прием ингибиторов протонной помпы в утренние часы;
Лекарственные формы токолитиков с программируемым во времени высвобождением для предотвращения преждевременных родов;
Разработка методов повышения эффективности** и снижения токсичности противоопухолевой химиотерапии на основании данных о циркадианном изменении чувствительности клеток к цитостатическим препаратам в зависимости от пролиферативной активности и фазы клеточного цикла*
Второй способ использования лекарственных препаратов по принципам хронотерапии основывается на уже установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерных для здорового индивидуума биоритмом.
*Относится к ловастатину и симвастатину (но не к атор-вастатину!).
"Терапевтический индекс изменяется в течение суток (в частности, для противоопухолевых препаратов). Направление, называемое хроноонкология.
Выпуск 4 (44). 2012
ШоетарСз [ЩсшПГКЩ
В этой связи этот способ обозначается как имитационный метод хронотерапии. Он успешно используется при заместительной гормональной терапии, в частности, назначении в утренние часы метилпреднизоло-на, тестостерона.
Третий метод хронотерапии основан на использовании лекарственных и нелекарственных воздействий для навязывания организму больного определенных ритмов, приближающихся к нормальным ритмам здоровых людей.
Этот метод является не только способом оптимизации введения препарата, но и принципиально новой формой лечения, способом нормализации нарушенных функций биосистем воздействиями, применяемыми с учетом закономерностей их временной организации. Метод лежит в основе пульс-терапии (введение через определенные интервалы времени высоких доз глюкокортикоидов, цитостатиков).
2. Хронофизиология, хронофармаология и хронотерапия: Монография / Н. А. Агаджанян, В. И. Петров, И. В. Радыш, С. И. Краюшин. - Волгоград: Издательство ВолгГМУ, 2005. - 336 с.
Контактная информация
Петров Владимир Иванович - заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, академик РАМН, д. м. н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, восстановительной терапии и курортологии ФУВ, ректор ВолгГМУ, e-mail: [email protected]
Хотим мы этого или нет, наш организм зависит от биологических ритмов. Он знает, что с утра надо вставать, а вечером готовиться ко сну. По этой же причине существуют сезонные обострения заболеваний. Но вот, что интересно, есть ли зависимость от биоритмов у каждого конкретного органа или системы? Оказывается, есть и немалая.
Если мы будем знать, в какое время повышается активность того или иного органа, то сможем влиять на эффективность приёма лекарств. То есть мы будем знать, когда лучше принимать лекарства, чтобы они усваивались организмом скорее. Кроме того, узнаем, как снизить побочности от медикаментозной терапии.
Существует целое направление в фармакологии (науке о лекарствах), посвящённое этим вопросам - хронофармакология. Возникло оно несколько десятилетий назад. Основателем является доктор медицинских наук, профессор Р.М. Заславская. Хотя ещё Авиценна говорил о годичных (сезонных) биоритмах и заболеваниях с этим связанных. Хронофармакология изучает биологические ритмы человека, влияющие на выраженность действия лекарств, а также действие препаратов на ритмические колебания организма.
Какие бывают биоритмы, влияющие на организм:
- Суточные (циркадные);
- Биоритмы месяца;
- Годичные (сезонные);
- Гормональные (менструальный цикл);
Именно от этих ритмов организм находится в наибольшей зависимости. Но на самом деле этих ритмов около 500. Они оказывают влияние на разные уровни организма - клеточный, тканевой, а также на органы и на организм в целом.
Периоды некоторых биологических ритмов приближены к привычным нам с вами интервалам времени, но не совпадают с ними. По этой причине в названиях таковых мы часто встречаем приставку «circa » (означает вокруг, около, приблизительно). Например, околосуточный ритм называют циркадианным («circa» — около, «dies» — день). Кстати, самым важным для организма является именно он, определяя активность и покой всех органов и систем, а также циклические процессы обмена веществ.
Здесь мы можем догадаться, почему врачи настаивают на соблюдении режима - встаём и ложимся спать в одно и то же время, принимаем пищу в определённые часы. Нарушение привычного распорядка может привести к серьёзным сдвигам в организме человека и даже к болезни.
Можно было бы продолжать развивать тему, рассказывая о том, какие бывают биоритмы, об их высоко-, средне- и низкочастотном действии на организм, но в этой статье мы преследуем совсем другие цели.
- Во-первых, нас интересует в основном изменение активности в разных областях организма человека в зависимости от времени суток.
- Во-вторых , в какие часы рациональнее всего принимать тот или иной фармакологический препарат.
Биоритмы организма
Приблизительная зависимость активности органов от времени суток представлена на следующей схеме.
Но зависимость эта может меняться достаточно широко под влиянием образа жизни, что порой приводит к десинхронозам — нарушениям нормальных функций организма в результате смещения околосуточных биоритмов. Таким образом, у каждого человека свои «биологические часы», но сильное их расхождение с естественными ритмами организма может серьезно навредить.
Зависимость приёма некоторых препаратов от биологических ритмов
Когда лучше пить лекарства, например, от гипертонии и от аллергии? Как правильно принимать витамины и препараты от бронхиальной астмы? На эти вопросы отвечают специалисты-хронотерапевты.
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НВПС) принимают при различных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, радикулитные боли, головные боли и т.п. С точки зрения хронотерапевтов НПВС наиболее эффективно принимать вечером после ужина. С одной стороны, это снижает выраженность побочных эффектов данных препаратов, таких как боли в желудке, раздражение кишечника. А с другой стороны, если рассматривать ревматоидный артрит, при котором боли усиливаются по утрам, то эффективность препаратов повышается. Хронофармакологи уверены, что приём НПВС за несколько часов (1,5-2 часа) до максимума болевых ощущений даёт увеличение действия в 2 раза.
- Похожая картина при лечении . Хронотерапия получила здесь наиболее широкое распространение. Организм каждого гипертоника индивидуален, поэтому для использования хронотерапии обязательно применяют суточный мониторинг артериального давления (АД), определяющий время, в которое наступают пики повышения АД. Применение средств для лечения гипертонии наиболее целесообразно за 1,5-2 часа до наступления максимума АД, обнаруженного при мониторинге. Это позволяет достичь снижения АД в более короткие сроки.
- Больные используют бронхорасширяющие препараты, в т.ч. пролонгированного (продлённого) действия. Ночью проходимость бронхов снижается, из-за чего приступы удушья при астме чаще всего случаются в предрассветные часы (около 4 часов утра). В данном случае бронхорасширяющие препараты рационально принимать вечером в 20-22 часа, а средства пролонгированного действия ещё раньше, т.к. пик их активности наступает через 12 часов после приёма.
- Препараты от аллергии (антигистаминные) хронотерапевты советуют принимать вечером или во второй половине дня, по причине максимальной активности гистамина в вечерние и ночные часы (содержание гистамины максимально в 21-24 часа). Т.е. мы снова придерживаемся принципа приёма препарата за несколько часов до наступления максимального проявления хронического заболевания.
- Приём витаминов также зависит от биологических ритмов, связанных с биохимическими процессами в организме. Известно, например, что витамин B6 (пиридоксин) часто вызывает аллергические реакции. Оказывается, это связано с тем, что в вечерние часы он способствует выделению гистамина. Однако при утреннем приёме он активирует фермент, разрушающий гистамин. Таким образом, данный препарат лучше принимать ранним утром. Подобные исследования проводились и с другими витаминами (В1, С, А, Е и др.). Вероятно, на основе этих данных и складывается мнение некоторых врачей о нецелесообразности приёма витаминно-минеральных комплексов, поскольку их отдельные составляющие необходимо принимать в разные часы суток.
Заключение
Одним из положительных аспектов применения хронофармакологии является уменьшение терапевтической, суточной и курсовой доз препаратов, т.к. их приём в определенные фазы активности организма повышается эффективность в 2 раза. Если снижается доза препарата, то соответственно уменьшаются побочные эффекты.
Но! Применение хронотерапии должно проходить под чётким руководством опытного специалиста-хронофармаколога. Он проанализирует индивидуальные особенности организма и даст рекомендации, в какое время лучше принимать лекарства.
Помимо этого, не ко всем заболеваниям и препаратам применимы принципы хронотерапии. К таким заболеваниям, например, относятся инфекционные. Антибиотики должны поступать в строго определенной концентрации и регулярно во избежание образования в вашем организме нечувствительных к ним штаммов микроорганизмов.