Химиолучевая терапия в Израиле представляет собой комбинацию лучевой и химиотерапии для . В составе химиотерапии иногда может включаться радиочувствительный агент. Некоторые химиотерапевтические препараты, такие как фторурацил (5FU), делают онкоклетки более чувствительным к радиотерапии. Химиолучевая терапия бывает одновременной или поступательной.
Химиолучевая терапия за рубежом установлена как стандартное . Показатели сохранения мочевого пузыря без инвазивного локального рецидива у некоторых больных составляют около 80%. Химиолучевая терапия — эффективный вариант органосохраняющего лечения для неоперабельных пациентов с локализованными опухолями пищевода и рака шейки матки. Статистика показала, что стандартная эзофагэктомия или химиолучевая терапия имеют аналогичную эффективность при .
Одновременная химиолучевая терапия все чаще используется для лечения рецидивирующего рака головы и шеи, а также плоскоклеточной карциномы пищевода, значительно улучшая выживаемость по сравнению с только одним облучением. Это стандартный подход при местно распространенным, неоперабельным онкозаболеванием. Его использование в качестве альтернативы онкохирургии иногда релевантно даже для пациентов с резектабельной плоскоклеточной карциномой.
Одновременная химиолучевая терапия в Израиле все чаще используется для . Учитывая превосходство химиолучевой терапии первичного рака носоглотки, эта стратегия распространяется и на рецидивирующие случаи назофарингеальной карциномы.
Химиотерапия 5-ФУ + Митомицин и одновременная радиотерапия в дозе от 45 до 59,4 Гр остается стандартной практикой лечения рака анального канала на II и III стадии. Многие пациенты, получающие химиолучевую терапию для рака анального канала, имеют адекватные результаты, а использование IMRT помогло снизить уровень побочных эффектов и осложнений.
Людей всегда интересует вопрос: сколько стоит химиолучевая терапия в Израиле. Однозначно ответить на этот вопрос невозможно. Цена насчитывается для каждого пациента индивидуально в зависимости от протокола облучения и стоимости химиотерапевтических препаратов.
Запрос на химиолучевую терапию в Израиле
Заполните контактную форму, поля * — обязательны.
В структуре злокачественных опухолей человека около 6% занимает рак головы и шеи. Около 60% случаев составляет рак верхних дыхательных путей в III- IV стадиях. Заброшенные стадии рака, которые проявляются при первичном обращении больных, трудно лечатся, а выживаемость больных при этом низкая.
В большинстве подобных случаев хирургическое удаление опухоли невозможно или связано со значительным удалением тканей головы и шеи, что приводит к инвалидизации больного. Одним из основных методов лечения при распространенных опухолях такой локализации является химиолучевая терапия. Лечение этих больных одним противоопухолевым методом (хирургическим или лучевым) дает худшие результаты, чем комбинированная терапия.
Залогом значительного улучшения качества лечения больных раком стало применение современных противоопухолевых препаратов. Химиотерапия (ХТ), согласно протоколам лечения, назначается в таких режимах:
- неоадъювантная ХТ с последующей операцией или лучевой терапией;Объединенная ХТ (проводится одновременно с лучевым лечением);
Адъювантная ХТ (после оперативного вмешательства или лучевой терапии).
Неоадъювантная ХТ дает уменьшение массы опухоли и таким образом позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства, способствует более эффективному регрессу опухоли при следующем облучении. При этом можно выявить чувствительность опухоли к химиопрепаратам и при удовлетворительном результате их можно назначать после операции и лучевой терапии в адъювантном режиме. Неоадъювантная ХТ назначается от 2 до 6 циклов с интервалом в 3-4 недели.
Одновременное (сочетанное) применение ХТ и лучевой терапии способствует снижению частоты развития локальных рецидивов и метастазов.
Назначение химиопрепаратов при лучевой терапии усиливает лечебное действие и, по мнению некоторых авторов, может считаться альтернативой хирургическому вмешательству. Кроме того, проведение химиолучевой терапии при нерезектабельных опухолях способствует регрессии опухолевой ткани. В таких случаях становится возможным ее хирургическое удаление.
Контроль и улучшение качества лечения возможны при определении морфологических изменений в опухолях, которые происходят под влиянием противоопухолевой терапии (лечебного патоморфоза), что дает возможность выявить эффективность проведенного и необходимость дальнейшего лечения.
Итак, лечение больных раком верхних дыхательных путей III-IV стадии с применением химиолучевой терапии, как в форме неоадъювантной ХТ с телегамматерапией (ТГТ), так и при сочетанной ХТ с ТГТ является достаточно эффективным. Обе схемы химиолучевого лечения этих больных дают хороший объективный ответ опухоли на терапию, а процент полного регресса опухоли наблюдается почти у половины больных. Однако проведение сочетанной ХТ с ТГТ имеет меньшее влияние на качество жизни больных, а их общая трехлетняя выживаемость была значительно выше.
С.А. Тюляндин, Л.А. Марьина. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Основную роль в лечении больных раком шейки матки (РШМ) играют хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Хирургическое лечение является основным на ранних стадиях заболевания (IA-IB), в то время как лучевая терапия, сама по себе или в сочетании с оперативным вмешательством, широко используются при лечении местно-распространенного РШМ (IВ2-IVA). 5-летняя выживаемость при использовании лучевой терапии достигает 65% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса . Прогрессирование процесса в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных распространенным РШМ. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы. Кроме этого, лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в параортальные забрюшинные лимфоузлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом, и не влияет на рост отдаленных метастазов.
Все это явилось предпосылкой совместного применения лучевой терапии и химиотерапии при лечении больных РШМ. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований . Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии. Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и региональных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных РШМ.
Применение химиотерапии и лучевой терапии может носить последовательный характер, когда сначала используется один метод, а потом другой, или одновременно назначаются два метода. Последовательное применение лучевой терапии на первом этапе и лекарственной терапии на втором этапе представляется малоперспективным ввиду выраженных фиброзных изменений в зоне облучения и механическом затруднении попадания противоопухолевых препаратов в зону опухолевого роста. Наиболее часто используется другая последовательность, при которой на первом этапе проводится химиотерапия (неоадъювантная), а затем - лучевая терапия. Кроме выше перечисленных теоретических предпосылок, проведение химиотерапии на первом этапе должно сократить размеры первичной опухоли и облегчить проведение лучевой терапии.
В 9 рандомизированных исследованиях проведение неоадъювантной химиотерапии не привело к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лучевой терапии (табл. 1). Наоборот, в 8 из 9 результаты совместного применения неоадъювантной химиотерапии и лучевой терапии были хуже, чем только лучевой терапии, а в 2 исследованиях это ухудшение достоверно уменьшило продолжительность жизни больных. Как можно объяснить полученные результаты? Проведение химиотерапии на первом этапе приводит к элиминации чувствительных клеточных клонов и появлению клеток, резистентных как к химиотерапии, так и к последующей лучевой терапии. Именно селекция в результате химиотерапии резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток может объяснить неудачу последней.
О правильности этого предположения говорят результаты европейского исследования, продемонстрировавшие преимущество неоадъювантной химиотерапия с последующей операцией по сравнению с лучевой терапией у больных IB-IIB стадиями РМШ . Проведение химиотерапии на первом этапе, кроме влияния на отдаленные метастазы, уменьшило размеры первичной опухоли и повысило шанс выполнения радикальной операции. В данном случае негативное влияние химиотерапии по селекции резистентных клонов было компенсировано их радикальным хирургическим удалением. Таким образом, сегодня проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей лучевой терапией представляется нецелесообразным. У больных с потенциально операбельным РШМ более оправданным выглядит проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей операций и лучевой или химиолучевой терапией.
Одновременное применение химиотерапии и лучевой терапии может быть использовано в качестве самостоятельного метода лечения или как дополнение проведенному ранее оперативному вмешательству. В доступной литературе приводятся результаты 6 рандомизированных исследований по применению химиолучевой терапии.
В исследование SWOG были включены 243 больных РШМ в стадии IA2, IB, IIA, которым на первом этапе была выполнена радикальная гистерэктомия и тазовая лимфаденэктомия . Назначение лучевой или химиолучевой терапии объяснялось наличием метастазов в регионарных лимфоузлах, распространением опухоли в параметральную клетчатку или наличием опухолевых клеток по краю резекции. Все больные получали стандартную лучевую терапию в СОД 49,3 Гр (РОД 1,7 Гр, 29 фракций) в течение 5 недель. В группе химиолучевой терапии больные получали цисплатин в дозе 70 мг/м2 1 день и инфузию 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м2 в течение 4 суток каждые 3 недели 4 курса, причем 1 и 2 курсы проводились на фоне лучевой терапии. Проведение химиотерапии достоверно улучшило отдаленные результаты лучевой терапии (4-летняя безрецидивная выживаемость составила 80% для химиолучевой терапии и 63% для лучевой, 4-летняя общая выживаемость 81% и 71% соответственно) за счет снижения частоты как рецидивов, так и отдаленных метастазов. Больные с плоскоклеточным раком и аденокарциномой в равной степени выигрывали от назначения химиотерапии. Показано, что улучшение отдаленных результатов наблюдается у больных, получивших не менее 3 курсов химиотерапии. Авторы сделали вывод, что химиолучевая терапия значительно улучшает результаты гистерэктомии и тазовой лимфаденэктомии у больных ранними стадиями РШМ.
Еще в одном исследовании у больных ранними стадиями РШМ проведение химиолучевой терапии предшествовало последующему хирургическому вмешательству. В исследовании GOG-123 больные раком шейки матки IB стадии с минимальным диаметром первичной опухоли 4 см и более (при наличии подозрения на увеличенные региональные лимфоузлы по данным компьютерной томографии требовалась пункционная биопсия) на первом этапе получали либо лучевую терапию, либо лучевую терапию совместно с цисплатином . Суммарная доза облучения на параметрий составляла 75 Гр, и на стенки таза - 55 Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м2 вводили еженедельно в течение 6 недель, в течение которых проводилась лучевая терапия. Через 3-6 недель после окончания лечения всем больным выполняли гистерэктомию. В исследование были включены 183 больных, которые получали химиолучевое лечение, и 186 пациенток, которым проводили только облучение. Совместное назначение лучевой терапии и цитостатиков обладало хорошей переносимостью и не привело к увеличению продолжительности лечения, которое составило 50 дней в обеих группах. Однако химиолучевое лечение значительно уменьшило частоту местного прогрессирования (9% по сравнению с 21% в группе лучевой терапии), что привело к значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости составили 83% и 74% в группе химиолучевого лечения и лучевой терапии соответственно (р.=0.008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшили риск прогрессирования и смерти от рака шейки матки на 49% и 46% соответственно.
В 4 других исследованиях лучевая или химиолучевая терапия применялись в качестве самостоятельного метода лечения у больных с местно-распространенным РШМ. В исследование RTOG были включены 386 больных раком шейки матки в стадии IB-IIA (при диаметре первичной опухоли 5 см и более) и IIB-IVA или при наличии морфологически подтвержденных метастазов в регионарные лимфоузлы. Больные получали дистанционную лучевую терапию на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр (разовая 1,8 Гр), и через 2 недели после ее окончания - брахитерапию радиоактивным цезием или радием так, что общая доза облучения на шейку матки (точка А) составила 85 Гр. . Лучевая терапия была проведена 193 больным, еще 193 пациентки одновременно получали химиотерапию цисплатином в дозе 75 мг/м2 1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 г/м2 постоянная в/в инфузия с 1 по 5 дни, подобный курс повторяли на 22 день, и затем еще один - одновременно с проведением брахитерапии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группе лучевой и комбинированной терапии соответственно, 5-летняя общая выживаемость 58% и 73% соответственно (р.=0.004). Проведение химиотерапии значительно уменьшило частоту развития отдаленных метастазов (13% по сравнению с 33% в группе лучевой терапии) и риск смерти больных раком шейки матки на 41% по сравнению с лучевой терапией. Токсичность сочетания двух лечебных методов была умеренной.
В исследовании GOG-120 526 больным IIB, III, IVВ стадиями РШМ проводилась лучевая терапия с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа) 3 г/м2 2 раза в неделю внутрь 6 недель (1 группа) либо цисплатина в дозе 40 мг/м2 еженедельно 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50 мг/м2 1 и 29 дни, 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м2 в/в инфузия в течение 4 суток 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м2 внутрь 2 раза в неделю 6 недель (3 группа) . Дистанционная лучевая терапия проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр (24 фракции) или 51 Гр (30 фракций) с последующим проведением через 3 недели брахитерапии в дозе 40 Гр при стадии IIВ или 30 Гр при стадии III-IVA. Таким образом суммарная очаговая доза на шейку матки и параметрий составила 80,8 Гр (стадия IIB) или 81 Гр (стадия III-IVA) и на стенки таза 55 Гр и 60 Гр соответственно при общей продолжительности лечения 63 дня. 2-летняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группах больных, получавших цисплатин (67% и 64%), по сравнению с группой, получавшей гидроксимочевину (47%). Относительный риск смерти больных, получавших цисплатин в монотерапии или в комбинации, составил 0,61 и 0,58 соответственно (риск смерти в группе гидроксимочевины был принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (табл. 1). Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатина по сравнению с комбинацией цисплатина, 5-фторурацила и гидроксимочевины, следует считать предпочтительным назначение цисплатина совместно с облучением.
В исследовании GOG-85 368 больных РШМ IIB-IVA стадий получали либо лучевую терапию с одновременным приемом Гидреа либо лучевую терапию с комбинацией цисплатина в дозе 50 мг/м2 1 и 29 дни и 5-фторурацил инфузионно в суточной дозе 1000 мг/м2 в течение 4 суток начиная с 1 и 29 дни . До начала терапии всем больным выполняли удаление забрюшинных параортальных лимфоузлов. Больные с метастазами в параортальные лимфоузлы, брюшину или наличием опухолевых клеток в смывах с брюшины в исследование не включались. Проведение химиолучевой терапии достоверно улучшило как безрецидивную, так и общую выживаемость. Показатели 9-летней выживаемости составили 55% для химиолучевой терапии с включением цисплатина и 5-фторурацила и 43% - для Гидреа.
Существует единственное исследование (NCIC), где не было получено убедительных свидетельств о преимуществе химиолучевой терапии . В этом исследовании 259 больных РШМ IB-IVA стадий с наличием первичной опухоли более 5 см или морфологически подтвержденными метастазами в регионарные лимфоузлы получали стандартную лучевую терапию отдельно или в комбинации с цисплатином в дозе 40 мг/м2 в 1, 8, 15, 22, 29 и 35 дни. Показатели 3- и 5-летней общей выживаемости в двух группах существенно не отличались (69% и 62% для химиолучевой терапии и 66% и 58% для лучевой терапии только). Риск смерти от РШМ при проведении химиолучевой терапии был уменьшен на 10%.
Итак, в 6 исследованиях более 1800 больных РШМ получали химиолучевую терапию. В 5 исследованиях отмечено уменьшение риска смерти от РШМ при использовании химиолучевой терапии на 30-50% по сравнению с лучевой терапией или лучевой терапией в комбинации с Гидреа. Даже в исследовании NCIC отмечено, хотя и недостоверное, но снижение риска смерти на 10% в группе химиолучевой терапии. Суммация результатов лечения всех 1800 больных в 6 исследованиях свидетельствует о достоверном снижении риска смерти от РШМ на 36% в группе химиолучевой терапии .
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какой режим химиотерапии должен быть рекомендован. Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступает цисплатину и комбинациям на его основе в потенцировании эффекта облучения. В отсутствии рандомизированных исследований о преимуществе какой-либо комбинации у этой группы больных может быть рекомендован режим еженедельного введения цисплатина в дозе 40-50 мг/м2 как наименее токсичный. Следует продолжить поиск хорошо сочетающихся с лучевой терапией эффективных и малотоксичных комбинаций цитостатиков, в том числе с включением таких препаратов как ифосфамид, блеомицин, таксаны и т.д.
Вероятно, при разных стадиях заболевания добавление химиотерапии должно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапия в первую очередь должна потенцировать местный эффект лучевой терапии, то при более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапии преследует цель подавления отдаленного метастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивности проведения химиотерапии. Предстоит еще много сделать, чтобы оптимизировать комбинацию этих двух лечебных подходов как с точки зрения эффективности при различных стадиях заболевания, так и переносимости лечения.
Лучевая и химиолучевая терапия как самостоятельный метод не имеет преимуществ перед оперативным лечением. Долговременная выживаемость при I–II стадиях может быть достигнута лишь у 25–30% пациентов с полной резорбцией опухоли. Положительным моментом является возможность избежать риска послеоперационной летальности и сохранить пищевод. Однако следует отметить, что постлучевые осложнения (эзофагит, язва, стриктура, фистула) развиваются в 30–40% случаев и, как правило, требуют хирургического лечения.
Методика лучевой терапии.
Дистанционная лучевая терапия проводится по методике конвенциального (стандартного) или конформного облучения РОД 1,8-2,0-2,5Гр 5 фракций в неделю до СОД 60-70Гр в самостоятельном режиме, СОД 40-50Гр в предоперационном или послеоперационном режиме. Используется непрерывный или расщепленный курс лучевой терапии. Облучение проводится на гамматерапевтических аппаратах или линейных ускорителях.
Первичный очаг облучается либо только дистанционной лучевой терапией, либо (при относительно небольшой первичной опухоли и возможности введения эндостатов) – с помощью контактной лучевой терапии после дозы дистанционной лучевой терапии 46–50Гр до СОД, изоэквивалентной 70 Гр. Применение сочетанной лучевой терапии позволяет более чем в 2 раза увеличить частоту полной резорбции опухоли по сравнению с одной дистанционной лучевой терапией.
Планируемый объем облучения включает первичную опухоль плюс 5 см нормальных тканей вверх и вниз от границ опухоли и по 2 см латерально. Регионарные лимфатические узлы первого барьера (N 1) облучаются в той же дозе, что и опухоль.
При локализации опухоли в шейном отделе облучению подвергают шейный и верхнегрудной сегменты и все прилежащие лимфатические узлы, включая надключичные.
При локализации опухоли в верхне- и/или среднегрудном отделах облучению подвергают весь грудной сегмент до уровня диафрагмы и медиастинальные лимфатические узлы.
При локализации опухоли в нижнегрудном отделе облучению подвергают грудной и абдоминальный сегменты ниже уровня диафрагмы, медиастинальные и перигастральные лимфатические узлы.
Высота полей облучения варьирует от 11 до 22см, ширина полей составляет 5–6см. Всего применяется 4 поля облучения.
Химиолучевое лечение включает проведение дистанционной лучевой терапии с величиной суммарной поглощенной дозы до 50Гр непрерывным курсом (субоптимальная доза) при фракционировании по 1,8–2Гр. В начале и сразу по завершении лучевой терапии проводятся курсы полихимиотерапии по схеме «цисплатин + 5-фторурацил», в дальнейшем с интервалом 28 дней проводится еще 1–2 курса полихимиотерапии.
Противопоказаниями к проведению дистанционной лучевой терапии являются: наличие или угроза развития пищеводных фистул; распад опухоли с признаками кровотечения; прорастание всей стенки трахеи, главных бронхов и аорты; декомпенсированные сопутствующие заболевания.
При отказе больного от хирургического лечения либо при наличии противопоказаний к операции показан курс сочетанной лучевой терапии:
I этап – дистанционная лучевая терапия в субоптимальной дозе 50Гр по 2Гр 5 раз в неделю непрерывным курсом в течение 5 недель.
II этап – брахитерапия через 3 недели после дистанционной лучевой терапии в 3 сеанса по 5Гр с интервалом 7 дней. Точка расчета (опорная точка) на 1см от центра радиоактивного источника.
При планировании паллиативного курса лучевой терапии при выраженном опухолевом стенозе курс сочетанной лучевой терапии можно начинать с сеансов брахитерапии.
Для улучшения эффекта применяется полихимиотерапия
– цисплатин 75 мг/м 2 , внутривенно, в 1-й день;
– фторурацил 1000 мг/м 2 (750 мг/м 2), внутривенно; в 1, 2, 3, 4-й дни.
Общая схема лечения:
Противопоказания к проведению брахитерапии:
48. Протяженность опухоли по пищеводу более 10см.
49. Наличие отдаленных метастазов.
50. Распространение опухоли на трахею и главные бронхи.
51. Локализация опухоли в шейном отделе пищевода.
52. Выраженное сужение пищевода, через которое невозможно провести эндоскоп.
Лечение рака пищевода в зависимости от локализации и стадии опухолевого процесса
Для цитирования:
Илларионова Н.А., Денисенко А.Н., Кузнецов С.С., Оноприенко О.В., Качалина О.В., Ермолаева А.М., Гребенкина Е.В., Зиновьев С.В. Предоперационная химиолучевая терапия рака шейки матки с включением тегафура (предварительные данные) // РМЖ. 2011. №2. С. 50
Резюме. Рак шейки матки занимает 3-е место в структуре заболеваемости женщин России злокачественными новообразованиями (после рака молочной железы и рака эндометрия). Около 50% больных в связи с выявлением распространенной болезни на момент диагноза погибнут в течение первого года. Стандартом лечения в запущенных стадиях является химиолучевая терапия. В рамках пилотного исследования авторы изучили непосредственные результаты предоперационной химиолучевой терапии с включением тегафура у больных с местнораспространенным раком шейки матки. Предварительные данные продемонстрировали хорошую переносимость режима и его высокую эффективность с достижением лечебного патоморфоза IV ст. у 25% больных. Показано отсутствие негативного влияния химиолучевой терапии на возможность выполнения хирургического этапа и значимых осложнений в послеоперационном периоде.
Ключевые слова: рак шейки матки, тегафур, цисплатин, химиолучевая терапия, патоморфоз.
Рак шейки матки (РШМ) занимает 3-е место в структуре заболеваемости женщин России злокачественными новообразованиями (после рака молочной железы и эндометрия) и 1-е место в структуре смертности от онкогинекологической патологии у женщин в возрасте от 20 до 40 лет, достигая 60%.
Четко прослеживается рост заболеваемости РШМ среди молодых женщин в возрастной группе до 40 лет. Особенно заметен прирост заболеваемости у женщин до 29 лет, составляющий около 7% в год . Почти половина женщин умирают в течение первого года, как следствие выявления болезни в III-IV стадиях .
Лучевая терапия и хирургический метод считаются стандартными для лечения местнораспространенных форм РШМ. Но их результаты остаются неудовлетворительными.
В последние три десятилетия ведущие онкологические центры мира активно накапливают клинический опыт химиолучевой терапии рака шейки матки у первично неоперабельных больных. Кроме того, имеет место тенденция отказа от ультрарадикальных операций в связи с отсутствием увеличения продолжительности жизни больных, высокой частотой серьезных осложнений .
Применение цитостатической терапии усиливает лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в те фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию. Кроме того, цитостатики (в частности, производные платины) способствуют девитализации резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток, находящихся в гипоксии .
По данным В.В. Кузнецова с соавт. (2002) и J.D. Bloss et al (1995), применение цисплатина в дозе 100 мг/м2 и лучевой терапии позволяет достигать полной регрессии первичной опухоли и патоморфоза IV степени не менее чем у 30%, регрессии более 50% и патоморфоза III степени - у 50% больных. Регрессия менее 50% при патоморфозе I-II степени достигается примерно в 20% случаев .
Исследования отечественных авторов (1998) также подтвердили достоверность значительного эффекта химиолучевой терапии по сравнению только с лучевым методом. Показатели 3-летней выживаемости составили 84% в группе химиолучевой терапии и 68% - при проведении только лучевой терапии (р=0,008). Отмечено также снижение риска смерти от РШМ на 46% при комплексном лечении.
Безрецидивная 5-летняя выживаемость у больных 1В-IV стадии, получивших одновременно с дистанционной лучевой терапией введение цисплатина и длительные инфузии 5-фторурацила, составила 67%; в контрольной группе, где проводилась только лучевая терапия - 40%. Общая 5-летняя выживаемость составила соответственно 73 и 58% (р=0,004). Частота развития отдаленных метастазов в группе получавших химиолучевое лечение была почти в 3 раза меньше по сравнению с контрольной группой (13 и 33% соответственно), что привело к снижению риска смерти больных раком шейки матки на 48% по сравнению с лучевой терапией.
По данным И.А. Косенко (2000), химиолучевая терапия РШМ с применением 5-фторурацила и цисплатина обуславливает частичную регрессию опухоли у всех больных на 20-45% от исходного объема .
Увеличение продолжительности жизни больных РШМ при химиолучевой терапии достигается за счет снижения частоты локорегионарных рецидивов (в 3 раза) и отдаленных метастазов (в 5 раз) по сравнению с традиционной лучевой терапией .
Наиболее частой причиной смерти больных распространенным РШМ является прогрессирование процесса в области малого таза, развитие почечной недостаточности, как следствие опухолевой обструкции и сдавления мочеточников; примерно у 4,4% больных определяются отдаленные метастазы в легких, селезенке, в головном мозге.
Таким образом, результаты лечения местнораспространенного РШМ улучшаются при применении химиолучевой терапии, однако в целом остаются неудовлетворительными.
В данном исследовании оценивалась безопасность и эффективность нового режима химиотерапии с еженедельным введением цисплатина и ежедневным приемом тегафура. Данная комбинация основана на известных данных о синергизме препаратов платины и тегафура как между собой, так и с лучевой терапией (оба препарата применяются как радиомодификаторы).
Тегафур [Фторафур®, Grindex (Латвия)] - производное 5-фторурацила (5-ФУ) для приема внутрь.
После приема превращение неактивного Фторафура в активный метаболит осуществляется двумя путями. Первый реализуется в печени путем окисления при участии цитохрома Р450. Второй - непосредственно в опухолевой ткани за счет гидролиза под действием тимидинфосфорилазы (ТФ) и уридинфосфорилазы . Известно, что концентрация ТФ в опухоли существенно выше, чем в неизмененной ткани. Поэтому образование активного метаболита 5-ФУ происходит в значительно больших концентрациях именно в опухолевых клетках. Это определяет низкую системную токсичность и высокую противоопухолевую активность Фторафура®. Образовавшийся 5-ФУ превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу, лежащую в основе противоопухолевого эффекта. Фармакокинетика Фторафура® обеспечивает наличие постоянной невысокой концентрации 5-ФУ подобно таковой при длительной инфузии 5-ФУ, .
Цель исследования: улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения РШМ IB2-III ст. за счет применения новых режимов химиолучевой терапии (ХЛТ) в сочетании с оперативным лечением.
Задачи исследования: определение частоты местного прогрессирования, длительности безрецидивного периода и 1, 2, и 3-летней безрецидивной и общей выживаемости; побочные эффекты нового предоперационного химиолучевого режима, его влияние на осложнения в послеоперационном периоде.
Проведена сравнительная оценка морфологической структуры опухоли до начала лечения и после химиолучевой терапии, оценка лечебного патоморфоза.
Материалы и методы
С марта по октябрь 2011 года на базе Нижегородского онкологического диспансера в пилотное исследование включена 21 больная плоскоклеточным раком шейки матки Т1В2-T3N0-1M0, IВ2-III стадий.
На первом этапе проводили химиолучевую терапию, включающую еженедельное введение цисплатина (20 мг/м2) внутривенно в 1, 8,15-й дни и ежедневный прием тегафура 1200 мг/сут внутрь, дни 1-21-й. Одновременно выполняли дистанционную лучевую терапию РОД 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю, до суммарной дозы 30 Гр. (рис. 1).
По завершении химиолучевого этапа проводили комплексную оценку эффективности проводимого лечения, у больных с положительной динамикой - радикальную гистерэктомию с двухсторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вертгейма-Мейгса, ревизию поясничных лимфатических узлов, удаление увеличенных поясничных узлов. К настоящему времени прооперировано 18 больных. Последующая тактика обсуждалась индивидуально.
Критерии включения в исследование:
. больные раком шейки матки T1В2-T3NM0, IВ2-III стадий;
. устное согласие больной на любой из планируемых методов лечения;
. гистологическое подтверждение диагноза;
. возраст больных - от 18 до 70 лет;
. предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 мес.;
. общее состояние больного по шкале ВОЗ - не более 2;
. больные, ранее не получавшие специфического лечения;
. количество нейтрофилов - более 2 000, тромбоцитов - более 150 000 в 1 мм3 крови;
. биохимические показатели: креатинин - не более 1,5 норм;
. АЛТ или АСТ не более 3 верхней границы нормы;
. общий билирубин не более 1,5 верхней границы нормы.
Критерии исключения из исследования:
. специфическое лечение по поводу рака шейки матки в прошлом;
. первично-множественные метахронные или синхронные злокачественные опухоли;
. выраженный воспалительный процесс в малом тазу;
. общее тяжелое состояние больной, обусловленное сопутствующими заболеваниями печени, почек, сердечно-сосудистой системы, нервно-психическими расстройствами и т.д.;
. язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки (в фазе обострения), не корригируемый сахарный диабет;
. любые интеллектуальные или другие нарушения, влияющие на способность следовать процедурам, предусмотренным протоколом;
. постоянный прием кортикостероидов или иммуносупресантов;
. беременность;
. различные неврологические заболевания (полиневрит и др.);
. кахексия;
. отдаленность места жительства больной, препятствующая регулярному наблюдению;
. аллергия к используемым лекарственным препаратам.
Клинический эффект оценивается по критериям RECIST. Оценка токсичности проводилась по критериям NCI-CTC (версия 4.03) .
Для оценки лечебного патоморфоза использованы количественные морфологические методики. Основу морфометрических исследований составили количественные способы методами «точечного» счета и «полей», разработанные Г.Г. Автандиловым. Количественной оценке подвергались площади зон некроза и участков с сохранившейся и неизмененной структурой, опухолевые клетки с наличием необратимых форм дистрофий и изменений ядра, раковые элементы, которые находились в состоянии митоза (при этом отдельно в данной группе определялось содержание патологических митозов). Использовались гистологические препараты ступенчатых и серийных срезов с операционного материала, подсчет проводился в 10 полях зрения с вычислением средних арифметических. Результат выражался в процентах. Полученные числовые данные подвергались статистической обработке согласно правилам медицинской статистики . Полученные данные позволили объективизировать оценку патоморфоза в рамках традиционных степеней, предложенных Г.А. Лавниковой с соавт. .
Результаты
Для определения переносимости предоперационной химиолучевой терапии с использованием тегафура нами проведен анализ частоты осложнений во время лечения. К осложнениям относились дополнительные жалобы и патологические изменения, возникшие на первом этапе лечения. Все осложнения носили преходящий характер и хорошо поддавались симптоматическому лечению.
Наиболее частыми проявлениями были: диарея (I-II ст.) - 2 больных (10%), тошнота (I ст.) - 6 (29%), головокружение (I ст.) - 3 (14%), головная боль (I ст.) - 2 (10%) - как следствие приема тегафура; циститы - 7 больных (33%), иректиты - 5 (24%) - как осложнения лучевой терапии.
Распределение гематологической токсичности после проведения этапа ХЛТ отражено в таблице 1. Чаще всего отмечалась лейкопения (I-II ст.) - 9 больных, анемия (I ст.) - 5 больных. Проявлений III-IV степени токсичности не наблюдалось.
Не отмечено выраженного негативного влияния предоперационного курса химиолучевой терапии на ход и технические сложности оперативного вмешательства. При этом из субъективных особенностей оперативного компонента следует остановиться на отечности, повышенной «ранимости» и кровоточивости тканей в зоне лучевого воздействия, а также незначительном снижении дифференцировки «слоев» разделяемых тканей. Осложнений в послеоперационном периоде не наблюдалось.
Таким образом, по нашим данным, проведение предоперационного курса химиолучевой терапии с включением тегафура следует признать хорошо переносимым и безопасным.
Согласно RECIST критериям у 5 пациенток (24%) зафиксирован полный клинический эффект. Во всех этих случаях имел место ороговевающий рак. У 13 пациенток (62%) - частичный клинический эффект, из них у 10 был ороговевающий рак, у 3 - неороговевающий. У 3 пациенток (14%) отмечена стабилизация процесса, в 2 случаях ороговевающий рак, в 1 - неороговевающий.
При гистологическом изучении операционного материала выявлены нижеследующие изменения. В первую очередь следует отметить мозаичность распределения альтернативных изменений, т.е. чередование участков глубокого необратимого повреждения с более поверхностной дезорганизацией. Тем не менее это не мешает установить степень лечебного патоморфоза в рамках традиционных схем.
Оценивая полученные результаты, можно отметить, что патоморфоз в наших случаях отличался выявлением достаточно больших участков тотального некроза опухоли с потерей изначальной гистологической структуры, занимающих до 99% площади новообразования (т.е. IV степень патоморфоза) в 25% наблюдений. У этих больных был установлен полный клинический эффект.
У 14 больных (77,8%) формировались масштабные зоны некроза ткани опухоли, более выраженные в ороговевающих карциномах. Так, для ороговевающего рака (10 случаев) объемная площадь некроза составила 91,6±1,4%, в неороговевающем (4 наблюдения) - 89,8±3,5% (различия статистически достоверны, р<0,05).
В части случаев отмечалось некоторое количество сохранившихся опухолевых элементов, однако изменения в них носили необратимый характер, а именно гиалиново-капельная и гидропическая дистрофия, кариопикноз, кариорексис, нежизнеспособные формы деления (рис. 2-5).
Таким образом, морфологические изменения позволяют сделать вывод о высокой повреждающей способности рассматриваемого метода лечения.
В качестве иллюстрации приводим описание случая эффективной предоперационной химиолучевой терапии РШМ.
Больная 50 лет, обратилась с жалобами на контактные кровянистые выделения из половых путей.
При осмотре в зеркалах: из шейки матки исходит экзофит около 3 см, при контакте кровоточит. При ректовагинальном исследовании: определяется опухоль, исходящая из шейки матки, инфильтрирующая клетчатку параметриев. Тело матки и придатки не увеличены. Стенки таза свободные. Кольпоскопия представлена на рисунке 6.
При УЗИ органов малого таза: шейка матки - размеры увеличены 40х34х42 мм, ближе к телу матки лоцируется бугристое образование пониженной эхогенности, 32х36 мм, контуры нечеткие, неровные, с обильным кровотоком.
Произведена биопсия образования. Данные гистологического исследования: умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак с тенденцией к ороговению с инфильтративным ростом на всю толщу биоптата. Таким образом установлена стадия T2bN0M0 (рис. 7).
Пациентке проведен предоперационный курс химиолучевой терапии: СОД 30 Гр, РОД 2 Гр - 5 раз в неделю. Один раз в неделю, еженедельно цисплатин 35 мг в 1, 8 и 15-й дни, тегафур 1200 мг с 1 по 21-й день ежедневно.
При оценке эффективности лечения через 2 недели установлена полная резорбция первичной опухоли. Результаты повторной кольпоскопии представлены на рисунке 8.
УЗИ органов малого таза: шейка с четкими неровными контурами 32х26 мм. Хорошо прослеживается внешний контур, стенки однородные, местами с единичными сигналами. Эндоцервикс местами гипоэхогенный, достаточно ровный. Кровоток не усилен.
Через 2 недели, по завершении химиолучевой терапии, проведено оперативное лечение в объеме радикальной гистерэктомии с двухсторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вертгейма-Мейгса, ревизией поясничных лимфатических узлов.
Морфологическое исследование операционного материала показало: плоскоклеточный рак шейки матки с ороговением с проявлениями терапевтического патоморфоза III-IV ст. Инвазия менее 1 мм. В 9 исследованных лимфоузлах метастазов не обнаружено.
В послеоперационном периоде осложнений не было. Больная выписана на 10-е сутки после операции.
С начала лечения прошло 8 месяцев, признаки рецидива болезни отсутствуют.
Обсуждение и выводы
Несмотря на визуальную локализацию, наличие сформировавшихся классических подходов к профилактике, диагностике и лечению, рак шейки матки остается одной из самых актуальных проблем современной онкогинекологии. Стандартные методы лечения (хирургический и лучевой) исчерпали свои возможности, в связи с тем возникает необходимость разработки новых, более совершенных методов комбинированного и комплексного лечения этой патологии.
Преимущества применяемого нами метода следующие:
- проведение предоперационного курса химиолучевой терапии с тегафуром позволило провести на II этапе радикальную операцию 18 (87%) больным. Радикальная операция дает возможность адекватного стадирования, что, в свою очередь, позволяет планировать адекватно адъювантную терапию (как лучевую, так и химиотерапию), улучшает качество жизни больных;
- отсутствие отрицательного влияния на качество жизни больных. Токсичности III-IV ст. не наблюдалось. В наших наблюдениях не было лучевых реакций III-IV ст. Отмечена высокая приверженность больных к лечению тегафуром, связанная с удобством и хорошей переносимостью.
Полученные нами морфологические изменения (25% - патоморфоз IV ст.), оценка клинического эффекта (24% - полный, 62% - частичный) позволяют сделать вывод о высокой лечебной эффективности рассматриваемого метода лечения и прогнозировать положительные отдаленные результаты.
За время применения нового режима (8 месяцев) рецидивов не зарегистрировано.
Данный этап работы позволяет нам сделать лишь предварительные выводы. Тем не менее, уже первый опыт показал оправданность использования предоперационной химиолучевой терапии с включением тегафура.
Литература
1. Онкология: национальное руководство под ред. В.И.Чиссова, М.И.Давыдова. -М.: ГЭОТАР-Медиа,2008, 820 с.
2. Муллагалиева А.М, Хасанов Р.Ш., Шакирова Э.Ж.. Комплексное лечение больных раком шейки матки с высоким риском прогрессирования и применением неоадъювантной химиолучевой терапии. Практическая медицина.. 4(36) июнь 2009г. с.67-70.
3. Бардычев М.С. Лучевые повреждения. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. Под редакцией проф. Киселевой Е.С., М.: «Медицина», 1996, с.437-457.
4. Piver G., Rutlege F., Smith J. Five classes extended hysterectomy for women with cervical cancer. Obstet. Gynecol. 1974,44, p. 265
5. Yuan C., Wang P., Lai C. et al. Recurrence E analyses of 1115 cervical cancer patients treated with radical In Gynecol. Obstet. Invest., 2003,52 (2), p. 127-132
6. Максимов С.А., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки. Журнал «Практическая онкология», 2002. т.З, №3, с.200-210
7. Лушников Е.Ф. Морфологический метод изучения лучевого патоморфоза опухолей человека. Сб. научных трудов «Современные методы оценки эффективности лучевой терапии». Обнинск, 1988, с.52-56.
8. Buskley S.L., Tritz D.M., Van Le L., Higgins R., Servin B.V. et al. Lymph node metastases and prognosis in patients with stage 1 -II cervical cancer. Gynecol. Oncology, 1996,63, P. 4-9
9. Crentzberg C., Althol V., de Hoog M. et al. Quality control study of the accuracy of patient positioning in irradiation of pelvic fields. Int.J.Radiation Oncol.Biol.Phys., 1996, Vol.34, No3, p. 697-708.
9. Косников А.Г., Бахидзе Е.В., Максимов С.Я. Патогенетическая неоднородность рака шейки матки. Вопросы онкологии 1996, № 5,45-52..
10. Костромина К.Н. Современная стратегия лучевого лечения больных раком шейки матки. Матер, научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск, 2-3 апреля 2002, с. 107-110.
11. Inoue T. Prognostic sinificance of the depth of invasion relating to nodal metastases, parametrial extension and cell types. A study of628 cases with stage IB, IIA and 11B cervical carcinoma. Cancer, 1994,54, p. 3035-3042
12. Au J.L., and SadeeW. The pharmacology of ftorafur (R,S-1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil).Recent Res.Cancer Res.1981,76:100-114,.
13. Au J.L, WuA.T., Friedman M.A. and Sadee W. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in man. Cancer Treat.Rep.,1979,63:343-350.
14. Antilla MI, SotaniemiE.A., KairaluomaM.I,et all .Pharmacokinetics of ftorafur after intravenous and oral administration. Cancer Chemother Pharmocal (1983)10:150-153.
15. Гуторов С.Л. Фторафур - перспективы применения в современной клинической онкологии. Клиническая онкология. Том 9, N1, 2007
16. Автандилов Г.Г. Медицинская морфология. М.: Медицина, 1990. - 382 с.
17. Лавникова Г.А. Гистологические методы количественной оценки степени терапевтического повреждения опухоли/Методические рекомендации. - Москва, 1979. - С.1-13.
18. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Published: May 28, 2009 (v 4.03: June 14, 2010). (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf)
19. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком. Изд.: Практическая медицина, 2007.