Препарат 'ПегИнтрон' – инструкция по применению, описание и отзывы. Пегинтрон: инструкция по применению Пегинтрон дозировка

ПегИнтрон: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: PegIntron

Код ATX: L03AB10

Действующее вещество: Пэгинтерферон альфа-2b (Peginterferon alfa-2b)

Производитель: Schering-Plough Brinny Company (Ирландия)

Актуализация описания и фото: 02.10.2019

ПегИнтрон – противовирусный, иммуностимулирующий, иммуномодулирующий препарат пегинтерферона альфа-2b.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма ПегИнтрон – лиофилизат для приготовления раствора для подкожного (п/к) введения: порошок почти белого или белого цвета без посторонних включений в комплекте с растворителем: вода для инъекций – прозрачная бесцветная жидкость, не содержащая видимых частиц (по 0,05; 0,08; 0,10 или 0,12 мг в стеклянных флаконах объемом 2 мл, в комплекте с 0,7 мл растворителя в ампуле объемом 2 мл, 1 комплект в упаковке; по 0,05; 0,08; 0,10; 0,12 или 0,15 мг с 0,7 мл растворителя в двухкамерных шприц-ручках, в комплекте с иглой для п/к инъекций и 2 салфетками для обработки кожи и мембраны шприц-ручки в месте введения, 1 комплект в упаковке).

Избыточное количество растворителя необходимо для компенсации потерь в процессе растворения лиофилизата и при введении готового раствора.

Действующее вещество – пегинтерферон альфа-2b:

• Флакон: в 0,5 мл готового раствора – 0,05; 0,08; 0,10 или 0,12 мг;
• Шприц-ручка: в 0,5 мл готового раствора – 0,05; 0,08; 0,10; 0,12 или 0,15 мг.

Вспомогательные компоненты: натрия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат, полисорбат 80, сахароза.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Рекомбинантный интерферон альфа-2b выделяют из клона Escherichia coli, содержащего плазмидный гибрид, который кодирует интерферон альфа-2b лейкоцитов человека. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что биологическая активность препарата обусловлена интерфероном альфа-2b. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности клеток. В исследованиях других интерферонов была продемонстрирована их видоспецифичность, которая, однако, проявляется не всегда. Например, некоторые виды обезьян (макаки-резус) чувствительны к человеческим интерферонам 1 типа. Интерферон связывается с клеточной оболочкой и инициирует ряд внутриклеточных реакций, включающих в себя процесс запуска синтеза некоторых ферментов. Предполагается, что этот процесс вызывает различные клеточные эффекты интерферонов, в том числе замедление пролиферации клеток, подавление размножения вирусов в инфицированных клетках, а также усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов и фагоцитарной активности лимфоцитов. Любые из перечисленных эффектов способны опосредовать терапевтический эффект интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2b также подавлял размножение вирусов в экспериментах in vivo и in vitro. Несмотря на то, что точный механизм действия интерферона не известен, предполагают, что он изменяет метаболизм клеток в организме, что приводит к подавлению размножения вируса. Если репликация все же происходит, то вновь образующиеся вирионы не могут выйти из клетки.

Фармакодинамика препарата в возрастающих дозах была изучена при однократном применении ПегИнтрона у здоровых добровольцев. Оценивались следующие показатели: изменение температуры в ротовой полости, число нейтрофилов и лейкоцитов, а также концентрация 2"5"-олигоаденилатсинтетазы и сывороточного неоптерина. У лиц, получавших препарат, наблюдалось небольшое повышение температуры тела, зависимое от дозы. Однократное введение ПегИнтрона в дозе 0,25–2 мкг/кг массы тела в неделю приводило к дозозависимому увеличению концентрации неоптерина в сыворотке. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов к концу четвертой недели было взаимосвязано с дозой препарата.

Фармакокинетика

ПегИнтрон является производным интерферона альфа-2b, соединенным с полиэтиленгликолем (пегилированный интерферон альфа-2b), и состоит в основном из монопегилированных молекул. Период полувыведения (T 1/2) препарата превышает период полувыведения непегилированного интерферона альфа-2b. При депегилировании ПегИнтрона высвобождается интерферон альфа-2b. Биоактивность препарата в качественном отношении сходна с биологической активностью свободного интерферона альфа-2b, но является более слабой.

После подкожного введения максимальная концентрация в сыворотке достигается через 15–44 часа и сохраняется на протяжении 48–72 часов. Суммарная (AUC) и максимальная (C max) концентрации ПегИнтрона увеличиваются пропорционально введенной дозе. Явный объем распределения препарата составляет около 0,99 л/кг. При повторном введении происходит накопление иммунореактивных интерферонов, но биологическая активность препарата меняется незначительно. Период полувыведения ПегИнтрона колеблется в диапазоне 27–33 часа, явный клиренс составляет 22 мл/ч/кг. Полного описания механизмов клиренса интерферонов нет, однако установлено, что доля почечного клиренса ПегИнтрона составляет примерно 30% от общего клиренса.

При однократном введении препарата в дозе 1 мкг/кг у пациентов с нарушением функции почек T 1/2 , AUC и C max увеличивались пропорционально степени имеющейся почечной недостаточности. При применении в течение одного месяца (по 1 инъекции в неделю) отмечалось снижение клиренса препарата на 17% у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин) и на 44% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (при клиренсе креатинина 10–29 мл/мин). При этом клиренс креатинина был одинаковым у больных на гемодиализе и у пациентов без гемодиализа. При проведении монотерапии требуется снижение дозы препарата у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью.

Фармакокинетика ПегИнтрона у детей и подростков до 18 лет и пациентов с нарушениями функции печени специально не изучалась.

При однократном подкожном введении в дозе 1 мкг/кг фармакокинетика препарата не зависела от возраста, поэтому пожилым пациентам ПегИнтрон назначают в тех же дозах, что и более молодым пациентам.

В клинических исследованиях были проанализированы нейтрализующие антитела к интерферону, подавляющие противовирусную активность ПегИнтрона. Частота их обнаружения у пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг, составила около 1,1%.

Показания к применению

ПегИнтрон применяют для терапии хронических гепатитов B и C у пациентов старше 18 лет, при отсутствии у них заболеваний печени в стадии декомпенсации.

В медицинской практике принято считать оптимальным лечение хронического гепатита С комбинацией рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b, в т. ч. пегинтерферона альфа-2b. При такой комбинированной терапии следует также соблюдать рекомендации по применению рибавирина.

Противопоказания

• Аутоиммунные заболевание в анамнезе, в т.ч. аутоиммунный гепатит;
• Тяжелые психические заболевания или выраженные психические расстройства в анамнезе, в т.ч. суицидальные мысли либо попытки и тяжелая депрессия;
• Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, нестабильные или неконтролируемые на протяжении предыдущих полугода;
• Нарушения функции щитовидной железы, при которых не удается нормализовать ее работу с помощью медикаментозной терапии;
• Нарушения функции почек с клиренсом креатинина (КК) ≤50 мл/мин (для применения в сочетании с рибавирином);
• Заболевания печени в стадии декомпенсации;
• Эпилепсия, нарушения функции центральной нервной системы (ЦНС);
• Беременность, включая таковую у женщины, мужчине-партнеру которой предстоит комбинированная терапия ПегИнтроном с рибавирином;
• Период грудного вскармливания (лактации);
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (ввиду отсутствия опыта применения);
• Гиперчувствительность к любым интерферонам, в т.ч. к пегинтерферону альфа-2b, и к другим компонентам препарата.

С осторожностью применяют ПегИнтрон при заболеваниях с повышенным риском инвалидизации: болезни легких, в т.ч. хронические обструктивные патологии; сахарный диабет со склонностью к развитию кетоацидоза; нарушение свертываемости крови (тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии); выраженная миелосупрессия.

Инструкция по применению ПегИнтрона: способ и дозировка

Лечение ПегИнтроном должен начинать врач, имеющий опыт работы с больными гепатитом В и C, дальнейшая терапия также должна проводиться под его контролем.

Препарат вводят подкожно, каждый раз выбирая новое место для инъекции.

Доза выбирается индивидуально и зависит от безопасности применения и прогнозируемой эффективности пегинтерферона альфа-2b. В процессе лечения дозу корректируют, если наблюдаются нежелательные реакции или изменяются данные лабораторных показателей; в случае сохранения нежелательных эффектов или их повторного появления после проведения коррекции дозы, терапию прекращают.

Для лечения хронического гепатита В доза ПегИнтрон определяется из расчета 0,001-0,0015 мг/кг массы тела, инъекции делают 1 раз в 7 дней на протяжении от полугода до года. При трудно поддающемся лечению хроническом гепатите В, вызванном вирусом генотипа С или D, чтобы достичь необходимого терапевтического эффекта может потребоваться использовать более высокие дозы и/или более продолжительный курс.

Для лечения хронического гепатита С (монотерапия) доза препарата определяется из расчета 0,0005 или 0,001 мг/кг массы тела, инъекции делают 1 раз в 7 дней на протяжении, как минимум, полугода. Если после первых полугода лечения РНК вирус из сыворотки элиминирует, то курс необходимо продолжить еще на полгода, что в целом составит 1 год. Когда же спустя полгода РНК вирус все еще будет определяться в сыворотке, терапию следует прекратить.

При комбинированной терапии хронического гепатита С пегинтерфероном альфа-2b с рибавирином доза ПегИнтрона определяется из расчета 0,0015 мг/кг массы тела, инъекции делают 1 раз в 7 дней.

Рибавирин (капсулы 200 мг) принимают внутрь ежедневно, одновременно с приемом пищи, в суточной дозе, рассчитанной в зависимости от массы тела:

• До 65 кг: 800 мг (4 капсулы) – 2 шт. утром и 2 шт. вечером;
• От 65 до 85 кг: 1000 мг (5 капсул) – 2 шт. утром и 3 шт. вечером;
• Более 85 кг: 1200 мг (6 капсул) – 3 шт. утром и 3 шт. вечером.

Режим дозирования ПегИнтрона и рибавирина при комбинированной терапии хронического гепатита С, рассчитанный в зависимости от массы тела; дозировка шприц-ручки/флакона (мг/0,5 мл)/доза для введения пегинтерферона альфа-2b 1 раз в неделю (мл)/суточная доза рибавирина (мг)/количество капсул 200 мг (шт.):

• До 40 кг: 0,05/0,5/800/4 (2 утром + 2 вечером);
• От 40 до 50 кг: 0,08/0,4/800/4 (2 утром + 2 вечером);
• От 51 до 64 кг: 0,08/0,5/800/4 (2 утром + 2 вечером);
• От 65 до 75 кг: 0,1/0,5/1000/5 (2 утром + 3 вечером);
• От 76 до 85 кг: 0,12/0,5/1000/5 (2 утром + 3 вечером);
• Более 85 кг: 0,15 (только шприц-ручки)/0,5/1200/6 (3 утром + 3 вечером).

• Вирус генотипа 1: если после 3 месяцев лечения элиминация РНК вируса из сыворотки крови не отмечается, то при продолжении терапии весьма маловероятно появление стойкого вирусологического ответа. Пациентам с вирусологическим ответом после 3 месяцев лечения следует продолжать курс еще на протяжении 9 месяцев (общая продолжительность терапии около 12 месяцев). При низкой концентрации вируса (не более 2 млн. копий/мл), если после месячной терапии произошла элиминация РНК вируса, и она не выявлялась в последующем периоде, то после 6 месяцев терапия может быть прекращена (продолжительность курса – 6 месяцев) или продолжена еще на 6 месяцев (продолжительность курса – 12 месяцев); но необходимо учитывать, что риск рецидива после курса общей продолжительностью 6 месяцев выше, чем после 12-месячного курса;
• Вирус генотипа 2 или 3: для всех пациентов этой группы рекомендуется продолжительность курса терапии – 6 месяцев;
• Вирус генотипа 4: отмечается, что больные этой группы с трудом поддаются лечению; по данным клинических наблюдений за группой из 66 пациентов выявлено, что для лечения вируса генотипа 4 возможно применять тактику терапии вируса генотипа 1.

В случае возникновения значимых нежелательных реакций или отклонений данных лабораторных показателей при монотерапии пегинтерфероном альфа-2b или в ходе комплексного лечения пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином требуется коррекция дозирования или отмена приема препаратов до прекращения нежелательных эффектов.

При монотерапии дозу пегинтерферона альфа-2b снижают до половины терапевтической, если показатели числа нейтрофилов менее 750/мкл, а тромбоцитов менее 50 000/мкл; инъекции препарата прекращают, когда показатели числа нейтрофилов менее 500/мкл, а тромбоцитов менее 25 000/мкл.

Коррекцию доз при комбинированной терапии пегинтерферона альфа-2b с рибавирином должен проводить врач. Если после изменения доз переносимость лечения не улучшается, применение ПегИнтрона и/или рибавирина требуется прекратить.

Монотерапия при почечной недостаточности, коррекция дозы:

• Почечная недостаточность средней степени тяжести, при КК 30-50 мл/мин – начальная доза пегинтерферона альфа-2b снижается на 25%;
• Почечная недостаточность тяжелой степени, при КК 10-29 мл/мин (в т.ч. пациенты на гемодиализе) – начальная доза пегинтерферона альфа-2b снижается на 50%.

При повышении содержания креатинина в сыворотке более 2 мг/дл курс необходимо прервать.

Терапия ПегИнтроном и рибавирином у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности, при КК ≥ 50 мл/мин может вызвать развитие анемии; у пациентов при КК ≤ 50 мл/мин комбинированная терапия проводиться не должна.

Лиофилизат и растворитель находящиеся в шприц-ручке смешиваются непосредственно перед введением по методике, описанной в прилагаемом листке-вкладыше.

ПегИнтрон во флаконах следует разводить только растворителем, прилагаемым в комплекте: стерильным шприцом 0,7 мл воды для инъекций необходимо ввести во флакон с лиофилизатом, который надо осторожно встряхивать до полного растворения порошка; время растворения лиофилизата – не более 10 минут (обычно быстрее); в стерильный шприц набирают требуемую дозу (до 0,5 мл) раствора; нельзя смешивать пегинтерферон альфа-2b с другими медицинскими веществами/препаратами.

Перед введением готовый раствор необходимо осмотреть: он должен быть бесцветным, прозрачным, не содержать видимых частиц. При изменении цвета или появлении видимых включений использовать раствор не следует. Готовый препарат рекомендуется ввести немедленно, а при отсутствии такой возможности хранить при температуре 2-8 °С не более 24 часов. Оставшийся после инъекции раствор не подлежит применению в дальнейшем, его следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Побочные действия

Побочные эффекты вследствие монотерапии ПегИнтроном в основном легкие или умеренно выраженные, прекращения терапии не требуют:

• Чаще всего (более 10%): боль и воспаление в месте введения, головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, бессонница, раздражительность, лихорадка, озноб, депрессия, чувство тревоги, тошнота, алопеция, гриппоподобные симптомы, боль в суставах, мышечно-скелетные боли, боль в животе, диарея, астения, фарингит, анорексия, снижение массы тела, нарушение концентрации внимания;
• Менее часто (от 2% до 10%): сухость кожи, зуд, общее недомогание, потливость, сыпь, боль в правом подреберье, апатия, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, возбуждение, нервозность, вирусные инфекции, кашель, одышка, сонливость, боль в груди, изменения щитовидной железы, диспепсия, парестезии, гипертония, гиперестезия, гипестезия, нейтропения, затуманивание зрения, вздутие живота, снижение либидо, эритема, неустойчивый стул, запор, сухость во рту, рвота, боль в глазу, конъюнктивит, заложенность носа, синусит, меноррагия, приливы, менструальные нарушения;
• Редко: серьезные проблемы со стороны ЦНС (включая суицидальные мысли и попытки), психоз (включая галлюцинации), агрессивное поведение, иногда нацеленное на окружающих; а также периферическая невропатия, припадки, гипертриглицеридемия, панкреатит, аритмия, диабет.

Кроме того, у 4% пациентов, получавших ПегИнтрон в дозе 0,0005 мг/кг и 7% больных, получавших 0,001 мг/кг, наблюдалась гранулоцитопения (<750/мкл), а у 1% и 3% (соответственно) – тромбоцитопения (<70 000/мкл).

Побочные эффекты на фоне комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2b с рибавирином:

• Чаще всего (от 5% до 10%): ринит, извращение вкуса, тахикардия;
• Менее часто (от 2% до 5%): поражение слезной железы, жажда, обморок, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, агрессивное поведение, сердцебиение, тремор, глоссит, стоматит, кровоточивость десен, язвенный стоматит, шум в ушах, нарушение/потеря слуха, средний отит, экзема, грибковая инфекция, респираторные нарушения, бронхит, ринорея, реакции гиперчувствительности к солнечному свету, простатит, лимфоаденопатия, повышенная ломкость волос;
• Очень редко: апластическая анемия.

Как при монотерапии, так и при комбинированном лечении пегинтерфероном альфа-2b с рибавирином могут наблюдаться:

• Редко: офтальмологические патологии, включая ретинопатии (в т.ч. отек диска зрительного нерва), закупорка вен либо артерий сетчатки, кровоизлияния в сетчатку, очаговые изменения, ограничение полей или снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва; сердечно-сосудистые нарушения, включая аритмии (предположительно связанные с предшествующим заболеваниями и с терапией средствами с кардиотоксическим действием, проводившейся ранее); кардиомиопатия у пациентов, не имевших данных о заболеваниях сердечно-сосудистой системы в анамнезе, может быть обратимой после завершения терапии интерфероном альфа;
• Очень редко: рабдомиолиз, почечная недостаточность, нарушение функции почек, миозит, инфаркт миокарда, ишемия сердца, ишемия мозга, мозговое кровоизлияние, язвенный или ишемический колит, энцефалопатия, саркоидоз (обострение саркоидоза), синдром Стивенса-Джонсона, многоформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз, некроз (омертвление тканей) в месте введения.

Вследствие применения интерферонов альфа отмечались различные аутоиммунные патологии, а также нарушения, опосредованные иммунной системой, в т.ч. идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Передозировка

В проведенных клинических исследованиях были отмечены случаи непреднамеренной передозировки ПегИнтрона. В отмеченных случаях рекомендуемая терапевтическая доза была превышена не более чем в два раза. Серьезные побочные эффекты не зарегистрированы. Возникавшие нежелательные реакции проходили самостоятельно, отмена препарата не требовалась.

Особые указания

При тяжелых психических нарушениях (включая данные в анамнезе) лечение может быть начато исключительно после тщательного персонального обследования и прохождения соответствующего лечения психического расстройства.

В некоторых случаях наблюдаются тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в т.ч. при признаках депрессии, во время терапии ПегИнтроном, особенно у пациентов пожилого возраста, принимавших высокие дозы препарата. Учитывая потенциальную сложность подобных нежелательных эффектов рекомендуется обеспечить постоянный мониторинг больных во время терапии и на протяжении 6 месяцев после ее окончания. В основном эти явления обратимы, но для полного восстановления некоторым пациентам может понадобиться до 3 недель после прекращения приема пегинтерферона альфа-2b. В случае сохранения или нарастания симптомов в процессе лечения, особенно суицидальных намерений, депрессии, агрессивного поведения, требуется прервать курс и обеспечить своевременное обращение к психиатру.

Пациентам с сердечной недостаточностью, аритмиями, инфарктом миокарда (включая данные в анамнезе) необходимо находиться под постоянным врачебным наблюдением; до начала и во время терапии рекомендуется сделать электрокардиограмму (ЭКГ). При аритмиях (в основном наджелудочковых), как правило, достаточно их обычного лечения, но в исключительных случаях может потребоваться отмена ПегИнтрона.

При аллергических реакциях немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) ПегИнтрон следует отменить и незамедлительно назначить адекватное симптоматическое лечение; отмены терапии не требуют преходящие сыпи.

До начала терапии рекомендуется исследовать функцию почек у всех пациентов, за больными с почечной недостаточностью в ходе терапии требуется вести тщательное наблюдение, в случае необходимости корректировать дозу ПегИнтрона на уменьшение.

При первых признаках декомпенсации заболеваний печени следует прервать терапию.

Лихорадка может быть сопутствующим проявлением гриппоподобного синдрома, частого побочного эффекта на фоне лечения интерфероном, но при стойком лихорадочном состоянии требуется исключить другие причины ее появления.

Необходима адекватная гидратация пациента, чтобы избежать гипотензии, связанной с уменьшением в организме объема жидкости; возможно будет необходимо заместительное введение жидкости.

В редких случаях на фоне терапии ПегИнтроном в легких отмечалось образование инфильтратов неясной этиологии, пневмонитов или пневмоний, в т.ч. с летальным исходом. Поэтому в случаях появления кашля, лихорадки, одышки, прочих респираторных симптомов пациентам следует делать рентгенографию грудной клетки. Если на рентгенограмме легких видны инфильтраты или признаки легочной недостаточности требуется обеспечить их мониторинг, а в случае необходимости – отменить препарат. Подобные реакции более характерны для получавших интерферон альфа пациентов с хроническим гепатитом С, но также их регистрировали при терапии онкологических больных. Незамедлительная отмена ПегИнтрона и терапия глюкокортикостероидами (ГКС) приводят к излечению побочных эффектов со стороны легких.

Появление аутоантител и клинические проявления аутоиммунных патологий чаще возникают, вероятно, при терапии интерфероном пациентов, предрасположенных к аутоиммунным нарушениям.

При жалобах больного на ограничение полей зрения либо снижение остроты зрения требуется провести тщательное офтальмологическое обследование. Чаще подобные нежелательные эффекты возникают в случае сопутствующих заболеваний, поэтому при сахарном диабете или артериальной гипертензии до начала терапии ПегИнтроном следует пройти обследование у офтальмолога.

Регистрировались патологические изменения околозубных тканей и зубов у пациентов в ходе комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Их длительное совместное применение вызывает сухость во рту, что может способствовать разрушению зубов и повреждению слизистой полости рта. В ходе терапии необходимо чистить зубы дважды в день и регулярно проходить санацию. После рвоты следует тщательно полоскать рот.

При терапии хронического гепатита С отмечались случаи (2,8%) нарушения функции щитовидной железы – гипертиреоз или гипотиреоз, которые контролировались с помощью стандартного лечения. Механизм влияния пегинтерферона альфа-2b на функцию щитовидной железы достоверно неизвестен. Рекомендуется до начала терапии определить у пациентов уровень тиреотропного гормона в сыворотке, и в случае любых нарушений работы щитовидной железы использовать стандартную терапию. Не следует применять ПегИнтрон, если такая терапия не поддерживает на нормальном уровне активность тиреотропного гормона.

Имеются описания эпизодов обострения саркоидоза и псориаза при терапии интерфероном альфа-2b, поэтому применять препарат у больных с саркоидозом или псориазом рекомендуется только если ожидаемая польза от терапии значительно выше возможного риска осложнений.

Не до конца изучены безопасность и эффективность использования ПегИнтрона, как при монотерапии, так и в комбинации с рибавирином, у реципиентов при пересадке органов. По результатам предварительных данных отмечено учащение эпизодов отторжения пересаженной почки, есть также сообщения об отторжении трансплантированной печени, но не установлена достоверная причинно-следственная связь между отторжением пересаженных органов и приемом интерферона альфа.

Всем пациентам до начала терапии и в процессе лечения рекомендуется делать общий и биохимический анализы крови, допустимы следующие значения показателей: нейтрофилы >1500/мкл, тромбоциты >100 000/мкл. Кроме того, следует наблюдать за уровнем липидов в крови, поскольку при применении интерферона альфа-2b отмечались случаи гипертриглицеридемии и рост триглицеридов в плазме крови, иногда выраженный.

В случае появления на фоне применения ПегИнтрона таких побочных реакций, как сонливость, утомляемость, спутанность сознания управлять сложной техникой или автотранспортом не рекомендуется.

Применение при беременности и лактации

Исследования на приматах показали, что интерферон альфа-2b оказывает абортивное действие. Предполагается, что ПегИнтрон производит аналогичный эффект, поэтому его не следует применять у беременных женщин.

Препарат разрешено применять у женщин фертильного возраста только в том случае, если в течение всего периода лечения они используют эффективные контрацептивные средства.

Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Женщины, кормящие грудью, должны прекратить лечение или грудное вскармливание, взвесив ожидаемую пользу для матери и потенциальный риск для ребенка.

В период беременности противопоказано комбинированное лечение ПегИнтроном и рибавирином, так как последний обладает выраженным эмбриотоксическим и тератогенным действием даже при применении в дозах, составляющих 1/20 от рекомендуемой терапевтической дозы.

Лечение ПегИнтроном и рибавирином можно начинать только после проведения теста на беременность и его отрицательного результата.

Женщины репродуктивного возраста, получающие рибавирин и ПегИнтрон, а также их партнеры-мужчины должны обязательно пользоваться надежными методами контрацепции на протяжении всего периода терапии и в течение полугода после его окончания, поскольку рибавирин способен накапливаться внутри клеток и крайне медленно выводится из организма. В течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо каждый месяц проводить повторный тест на беременность.

При нарушениях функции почек

При монотерапии ПегИнтроном у больных с нарушениями функции почек средней степени тяжести начальная доза препарата должна быть уменьшена на 25%.

При тяжелой почечной недостаточности, а также у пациентов на гемодиализе необходимо снизить начальную дозу на 50%. При повышении уровня креатинина в сыворотке выше 2 мг/дл дальнейшее лечение ПегИнтроном не рекомендуется.

Комбинированную терапию с рибавирином можно проводить только в том случае, если клиренс креатинина составляет 50 мл/мин и более (почечная недостаточность легкой степени). Лечение проводят с осторожностью, так как возможно развитие анемии.

Пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью комбинированная терапия с рибавирином противопоказана.

При нарушениях функции печени

Согласно инструкции, ПегИнтрон не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, так как эффективность и безопасность препарата в данной группе не изучалась.

Лекарственное взаимодействие

Многократное совместное применение ПегИнтрона и рибавирина не выявило между ними признаков фармакокинетического взаимодействия.

Аналоги

Аналогом ПегИнтрона является ПегАльтевир.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре 2-8 °С.

Срок годности – 3 года.

во флаконах, в упаковке контурной ячейковой 1 флакон, в комплекте с растворителем (вода для инъекций) в ампулах по 0,7 мл; в пачке картонной 1 комплект.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций	1 шприц-ручка
пегинтерферон альфа-2b (в виде лиофилизированного порошка)	50 мкг
	80 мкг
	100 мкг
	120 мкг
	150 мкг
вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат; натрия дигидрофосфат; сахароза; полисорбат 80

в двухкамерных шприц-ручках в комплекте с растворителем (вода для инъекций — 0,7 мл), со стерильной иглой и 2 салфетками; в пачке картонной 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат белого или почти белого цвета, не содержащий посторонних включений.

Растворитель (вода для инъекций) — прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Характеристика

Пегинтерферон альфа-2b — это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 Да.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — иммуномодулирующее .

Фармакодинамика

Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона E. coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона ® обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вирусов in vitro и in vivo . Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамику ПегИнтрона ® в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций таких эффекторных белков, как сывороточный неоптерин и 2"5"-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон ® , наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона ® в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона ® .

Фармакокинетика

ПегИнтрон ® является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. T 1/2 ПегИнтрона ® из плазмы превышает T 1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. ПегИнтрон ® может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения C max в сыворотке достигает пика через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. C max и AUC ПегИнтрона ® увеличиваются пропорционально дозе. Явный объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов, однако биологическая активность увеличивается незначительно. T 1/2 ПегИнтрона ® составляет в среднем около 30,7 ч (от 27 до 33 ч), явный клиренс — 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса ПегИнтрона ® .

При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C max , AUC и T 1/2 — пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в той же дозе (1,0 мкг/кг) в течение 4 нед (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса ПегИнтрона ® на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В группе больных с тяжелой почечной недостаточностью клиренс креатинина был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона ® у больных, страдающих почечной недостаточностью средней степени и тяжелой тяжести (см. Рекомендации по коррекции дозы).

Фармакокинетика ПегИнтрона ® у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика ПегИнтрона ® при однократном п/к применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакокинетика ПегИнтрона ® у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась.

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон ® в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон ® в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.

Показания препарата ПегИнтрон ®

хронический гепатит В. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени;

хронический гепатит С. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Противопоказания

повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;

повышенная чувствительность к любому интерферону;

аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;

тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки;

тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 мес;

нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;

нарушение функции почек — Cl креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином);

декомпенсированное заболевание печени;

эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;

беременность (в т.ч. у партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином).

грудное вскармливание.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Скорее всего, ПегИнтрон ® также обладает таким действием. Поэтому ПегИнтрон ® не следует применять во время беременности.

ПегИнтрон ® можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции. Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, следует прекратить лечение ПегИнтроном ® или грудное вскармливание, с учетом ожидаемой пользы от лечения для матери и потенциального риска для младенца.

В связи с выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием рибавирина, приводящим к врожденным уродствам и гибели плода у животных при применении в дозе, составляющей 1/20 от рекомендуемой терапевтической дозы, комбинированная терапия ПегИнтроном ® и рибавирином во время беременности противопоказана. Терапия ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином должна начинаться только после получения отрицательного теста на беременность.

Женщины детородного возраста, получающие лечение ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином, и их партнеры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время всего периода лечения и в течение, как минимум, 6 мес после его окончания, т.к. рибавирин накапливается в клетках и выводится из организма чрезвычайно медленно. В течение всего этого времени необходимо ежемесячно повторять тест на беременность.

Следует предпринять все возможные меры по предохранению от беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение ПегИнтроном ® и рибавирином. Для этого необходимо, чтобы каждый из них пользовался эффективным контрацептивным средством.

Побочные действия

Монотерапия. В основном, нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥10% больных) были: головная боль, боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетные боли, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, чувство тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакции в месте инъекции.

Менее частыми нежелательными явлениями (≥2%, <10% больных) были: зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, изменения щитовидной железы, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, гипертония, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазу, апатия, гипестезия, неустойчивый стул, конъюнктивит, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.

Редко отмечались серьезные нарушения со стороны ЦНС , в т.ч. суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации.

Кроме того, у 4 и 7% больных, получавших ПегИнтрон ® в дозах 0,5 и 1,0 мкг/кг соответственно наблюдалась гранулоцитопения (<0,75·10 9 /л), а у 1 и 3% больных — тромбоцитопения (<70·10 9 /л). Редкими нежелательными явлениями, отмеченными при терапии интерфероном альфа-2b, были припадки, панкреатит, гипертриглицеридемия, аритмия, диабет и периферическая нейропатия.

Помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при монотерапии ПегИнтроном ® , при комбинированной терапии были также отмечены следующие нежелательные явления: тахикардия, ринит, извращение вкуса (эти нежелательные явления встречались с частотой от 5 до 10% случаев), гипотензия, обморок, гипертензия, поражение слезной железы, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, реакции повышенной чувствительности к солнечному свету и лимфаденопатия (эти нежелательные явления встречались с частотой от 2 до 5% случаев). Очень редко комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b может ассоциироваться с апластической анемией.

Монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином. Редко — офтальмологические нарушения, в т.ч. ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияния в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, скорее всего связаны с предшествующим заболеванием сердечно-сосудистой системы и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.

Очень редко отмечались: рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ишемия сердца, инфаркт миокарда, ишемия мозга, мозговое кровоизлияние, энцефалопатия, язвенный или ишемический колит, саркоидоз (или обострение саркоидоза), мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.

При применении альфа-интерферонов отмечался широкий спектр аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Взаимодействие

При неоднократном совместном применении ПегИнтрона ® и Ребетола (рибавирина) признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

У больных ВИЧ , получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития молочно-кислого ацидоза. Поэтому при добавлении комбинации ПегИнтрон ® + рибавирин к ВААРТ следует соблюдать осторожность.

В исследовании применения повторных доз ПегИнтрона ® (по 1,5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 нед) подавления активности цитохромов CYP1A2 , CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы не выявлено, при этом отмечено увеличение активности цитохромов CYP2C8 /C9 и CYP2D6 . Поэтому требуется соблюдать осторожность при назначении ПегИнтрона ® совместно с ЛС , в метаболизме которых участвуют CYP2C8 /C9 или CYP2D6 .

Способ применения и дозы

П/к. Терапия ПегИнтроном ® должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В и С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Хронический гепатит B

ПегИнтрон ® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 нед . Дозу выбирают с учетом предполагаемых эффективности и безопасности. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения.

Хронический гепатит C

Монотерапия. ПегИнтрон ® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК-вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года); если элиминации РНК-вируса не происходит, лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, дозу ПегИнтрона ® корректируют (см. Рекомендации по коррекции дозы); при сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном ® прекращают.

Применение при нарушении функции почек. — см. Рекомендации по коррекции дозы.

Применение при нарушении функции печени . Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном ® у таких больных не изучались, поэтому применять ПегИнтрон ® не следует.

Применение у больных пожилого возраста (65 лет и старше). Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона ® от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного п/к введения ПегИнтрона ® свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

Применение у больных в возрасте до 18 лет. ПегИнтрон ® не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. опыт применения препарата у таких пациентов отсутствует.

Комбинированная терапия с рибавирином. Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b (включая пегинтерферон альфа-2b) и рибавирином. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина. При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон ® назначается в виде п/к инъекции в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела (табл. 1):

Таблица 1

а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.

Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона ® и рибавирина (табл. 2):

Таблица 2

Масса тела, кг	ПегИнтрон		Рибавирин
	Дозировка шприц-ручки или флакона, мкг/0,5 мл	Доза для введения 1 раз в неделю, мл	Суточная доза, мг	Количество капсул по 200 мг, шт.
		0,5	800	4 а
65-75	100	0,5	1000	5 б
76-85	120	0,5	1000	5 б
>85	150 *	0,5	1200	6 в

* Эта дозировка — только для шприц-ручки;
а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1: у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 нед лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно. Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 нед лечения, терапию следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения — 48 нед). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2000000 копий/мл), у которых после 4 нед лечения произошла элиминация РНК-вируса и РНК-вирус не выявлялся в последующий период, — до 24 нед лечения, терапия после 24-й нед может быть прекращена (общая продолжительность курса — 24 нед) или продолжена еще на 24 нед (общая продолжительность курса — 48 нед). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы — 24 нед .

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4: в целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона ® или ПегИнтрона ® и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.

Монотерапия (табл. 3)

Таблица 3

Комбинированная терапия (табл. 4)

Таблица 4

Лабораторные показатели	Снижение только дозы рибавирина до 600 мг/день*, если	Снижение только дозы пегинтерферона альфа-2 b до половины терапевтической дозы, если	Прекращение приема рибавирина и пегинтерферона альфа-2b, если
Содержание гемоглобина	<10 г/дл	-	<8,5 г/дл
Содержание гемоглобина у больных с заболеваниями сердца в стадии компенсации	Уровень гемоглобина снизился на ≥2 г/дл в течение любых 4 нед в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы)		<12 г/дл через 4 нед после снижения дозы
Число лейкоцитов	-	<1,5·10 9 /л	<1,0·10 9 /л
Число нейтрофилов	-	<0,75·10 9 /л	<0,5·10 9 /л
Число тромбоцитов	-	<50·10 9 /л	<25·10 9 /л
Содержание связанного билирубина	-	-	2,5 × ВПН**
Содержание свободного билирубина	>5 мг/дл	-	>4 мг/дл (более 4 нед)
Содержание креатинина	-	-	>2 мг/дл
Аланинаминотрансфераза/	-	-	2 × (базовое значение)
Аспартатаминотрансфераза			>10 × ВПН**

* Пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/день, должны принимать 1 капс. утром и 2 капс. вечером.
** Верхний предел нормальных значений.

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона ® и/или рибавирина следует прекратить.

Коррекция дозы при почечной недостаточности. При монотерапии у пациентов, страдающих почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-50 мл/мин), начальная доза ПегИнтрона ® должна быть снижена на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина — 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона ® должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается более 2 мг/дл, терапию ПегИнтроном ® следует прекратить.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном ® и рибавирином пациентам с Cl креатинина не ниже 50 мл/мин следует соблюдать осторожность в отношении возможного развития анемии.

Комбинированная терапия ПегИнтроном ® и рибавирином пациентам с Cl креатинина ниже 50 мл/мин проводиться не должна.

Инструкция по приготовлению раствора для инъекций

ПегИнтрон ® в шприц-ручках. Лиофилизированный порошок и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением.

ПегИнтрон ® во флаконах. Лиофилизированный порошок ПегИнтрона ® следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон ® нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами.

С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном ® . Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин (обычно порошок растворяется быстрее). Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора. Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2-8 °C. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Передозировка

В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи непреднамеренной передозировки препарата. Во всех отмеченных случаях принятая доза превышала рекомендуемую терапевтическую не более чем в 2 раза. Серьезных реакций не было. Нежелательные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии ПегИнтроном ® .

Меры предосторожности

Психическая сфера и ЦНС . При необходимости назначения ПегИнтрона ® пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в т.ч. пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе), лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном ® наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС , в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. При лечении интерфероном альфа встречались также другие нарушения со стороны ЦНС , в т.ч. агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, спутанность сознания и другие изменения психического состояния. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, принимавших повышенные дозы интерферона альфа-2b, отмечались заметное снижение болевой чувствительности, кома, энцефалопатия. Хотя эти явления в основном обратимы, у некоторых пациентов для полного восстановления может потребоваться до 3 нед . При появлении психических изменений или нарушений ЦНС , в т.ч. признаков депрессии, рекомендуется обеспечить постоянное наблюдение за такими больными во время лечения и в течение 6 мес после его окончания, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов, особенно депрессии, суицидальных намерений или агрессивного поведения, следует отменить лечение ПегИнтроном ® и обеспечить своевременное вмешательство психиатра.

Сердечно-сосудистая система. При лечении ПегИнтроном ® , как и интерфероном альфа-2b, больные, страдающие или страдавшие сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями, должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены ПегИнтрона ® .

Повышенная чувствительность немедленного типа. В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций на фоне введения ПегИнтрона ® следует отменить ПегИнтрон ® и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Преходящие сыпи не требуют прекращения лечения.

Функция почек. Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном ® . Во время лечения больных с нарушением функции почек за ними следует вести тщательное наблюдение. При необходимости дозу ПегИнтрона ® уменьшают (см. Рекомендации по коррекции дозы).

Функция печени. При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение ПегИнтроном ® .

Лихорадка. Хотя лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.

Гидратация. У больных, получающих терапию ПегИнтроном ® , необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, т.к. у некоторых пациентов наблюдалась гипотония, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.

Заболевания, приводящие к инвалидизации. ПегИнтрон ® следует применять с осторожностью при таких заболеваниях, приводящих к инвалидизации, как заболевания легких (например, ХОБЛ) или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо также соблюдать осторожность у больных с нарушением свертываемости крови (например при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или выраженной миелосупрессией.

Изменения в легких. В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в т.ч. с фатальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Хотя подобные реакции чаще встречались у больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, тем не менее, их также регистрировали при лечении этим препаратом больных с онкологическими заболеваниями. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение ГКС приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные заболевания. При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений.

Изменения органа зрения. Любому пациенту, жалующемуся на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, следует провести офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертонией перед началом лечения ПегИнтроном ® рекомендуется провести обследование глаз.

Изменения со стороны зубов и периодонта. У пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополаскивать рот.

Изменения щитовидной железы. У больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b, иногда развивались нарушения функции щитовидной железы — гипотиреоз или гипертиреоз. В клинических исследованиях интерферона альфа-2b в целом частота нарушений функции щитовидной железы составила 2,8%. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. До начала лечения ПегИнтроном ® у больных следует определить сывороточные уровни тиреотропного гормона. При наличии любых нарушений функции щитовидной железы рекомендуется назначить обычную в таких случаях терапию. ПегИнтрон ® не следует назначать, если такая терапия не позволяет поддерживать активность тиреотропного гормона на нормальном уровне. Уровни тиреотропного гормона следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном ® можно продолжить, если содержание тиреотропного гормона удается поддерживать на нормальном уровне путем обычной терапии.

Псориаз и саркоидоз. Учитывая имеющиеся описания случаев обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа-2b, применять ПегИнтрон ® у больных псориазом или саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Пересадка органов. Эффективность и безопасность применения ПегИнтрона ® (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) у реципиентов при пересадке органов изучены не до конца. Предварительные данные показывают учащение случаев отторжения пересаженной почки. Сообщалось также об отторжении пересаженной печени, однако причинно-следственной связи с приемом интерферона альфа не установлено.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала и во время лечения ПегИнтроном ® рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: тромбоциты — ≥100000 в мм 3 , нейтрофилы — ≥1500 в мм 3 , тиреотропный гормон — в пределах нормы. Наблюдались случаи гипертриглицеридемии, а также увеличения триглицеридемии, иногда выраженного. В связи с этим всем больным рекомендуется проводить мониторирование уровня липидов в крови.

Влияние на способность вождения автомобиля и пользования сложной техникой. При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном ® не рекомендуется управлять автомобилем или сложной техникой.

Производитель

Шеринг-Плау (Бринни) Компани, Каунти Кок, Ирландия.

Условия хранения препарата ПегИнтрон ®

При температуре 2-8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата ПегИнтрон ®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом
	Хронический вирусный гепатит В
	Хронический гепатит В HВеAg-позитивный
B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента	Хронические вирусные гепатиты В
	Хронический активный гепатит B
	Хронический вирусный гепатит B
	Хронический гепатит B
	Хронический гепатит В HВeAg-негативный
B18.2 Хронический вирусный гепатит C	Гепатит С
	Рецидив хронического гепатита C
	Хронический активный гепатит С
	Хронический вирусный гепатит C
	Хронический гепатит C
	Хронический гепатит С без цирроза
	Хронический гепатит С с компенсированным циррозом

Пегинтрон - препарат, содержащий пегинтерферон альфа-2b. От интерферонов основное действующее вещество лекарства отличается молекулярной структурой. Сам интерферон связывают с производным терапевтически индифферентного полиэтиленгликоля. Для синтеза используют соединения, полученные по генно-инженерной технологии.

Таким образом получают лекарство, которому присущи все свойства прочих содержащих интерферон средств, но обладающее неоспоримым преимуществом - пролонгированным действием. Сокращенно активный компонент лекарства именуют ПЕГ-ИФН. Вместо частых инъекций на протяжении всего курса лечения, достаточно делать один подкожный укол в неделю. Благодаря удобству использования (медикамент доступен в виде шприц-ручек, применение которых не требует медицинских навыков), Пегинтрон нередко назначается при гепатите С как у взрослых, так и в педиатрической практике в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными препаратами.

На современном фармацевтическом рынке существует огромный выбор интерферонов, но заменителей Пегинтрона, обладающих таким же сочетанием терапевтического эффекта и продолжительности действия, единицы. Несмотря на многочисленные преимущества, лекарству присущи и определенные недостатки. Выполнение инъекций нередко сопровождается выраженными побочными реакциями, особенно при использовании в тандеме с рибавирином. В медицинской литературе описаны случаи прерывания курса лечения из-за возникновения тяжелых симптомов непереносимости.

Производитель

История производителя медикамента под торговым названием PegIntron (в России лицензирован под наименованием Пегинтрон) насчитывает порядка 40 лет. Средство выпускается одной из крупнейших фармацевтических корпораций Merck & Co. Иногда компания обозначается аббревиатурой MSD - Merck, Sharp and Dohme. Ассортимент MSD представлен оригинальными иммунобиологическими препаратами для лечения аутоиммунных заболеваний, онкологии.

Корпорация также занимается производством антибиотиков, антигипертензивных средств, вакцин. Merck стала одной из первых фармацевтических корпораций, инициировавших введение в клиническую практику статинов (гипохолестеринемических медикаментов). Помимо лекарств MSD выпускает руководства для врачей, медсестер и лаборантов, описывающие основные стадии диагностики (в том числе и лабораторной) наиболее распространенных заболеваний.

Инструкция по применению

Ниже приведена максимально полная инструкция по применению препарата Пегинтрон. Аннотация содержит подробную информацию обо всех аспектах использования лекарства в любой форме выпуска. Указаны результаты клинических исследований, стоимость, возможные аналоги.

Лекарственная форма

Основная форма выпуска медикамента - порошок (лиофилизат). Непосредственно перед применением субстанция разводится и используется для подкожных уколов. Лиофилизат расфасован во флаконы с различной концентрацией терапевтически активного вещества либо в шприц-ручки, которые также отличаются по массовому содержанию основного ингредиента). Последние более удобны для самостоятельного использования пациентом.

Описание и состав

Основной действующий ингредиент препарата - пегинтерферон альфа-2b, комбинация интерферона с одним из производных полиэтиленгликоля. Во флаконах массовое содержание ПЕГ-ИФН составляет 50, 80, 120 и 100 мкг, в шприц-ручках доступна дополнительная дозировка в 150 мкг. Данное количество приведено из расчета на 1шт. После добавления растворителя объем полученного раствора составляет 0,5 мл. Перечень вспомогательных ингредиентов представлен соединениями натрия, сахарозой и полисорбатом.

Фармакодинамика

По механизму действия ПЕГ-ИФН является индуктором (стимулятором) собственного иммунного ответа за счет активизации определенных интерфероновых рецепторов первого типа.

Таким образом реализуются основные терапевтические эффекты препарата:

• замедление процессов репликации возбудителя гепатита С;
• регуляция жизненного цикла клетки (нормализация апоптоза и торможение пролиферации);
• повышение активности всех иммунокомпетентных клеток и вырабатываемых с участием иммунной системы веществ.

При этом препарат не оказывает необратимого влияния на продукцию собственного ИФН. Терапевтический эффект реализуется только на протяжении курса лечения и сохраняется некоторое время после его окончания.

Противовирусная активность в отношении HCV колеблется в диапазоне 1-10 МЕ/мл. Устойчивость к действию Пегинтрона может быть вызвана множеством причин, не связанных с генетическими изменениями. Перекрестной резистентности с рибавирином не отмечается.

Фармакокинетика

На основании данных многочисленных клинических исследований получены следующие результаты.

Абсорбция

В среднем для достижения пиковой концентрации требуется от 0,5 до 2 суток. Содержание активного вещества Пегинтрона в кровотоке постепенно повышается по мере продолжения лечения. Аналогично возрастает и процент биодоступности. Уже к 4 неделе терапии эти показатели превышают начальные в 2,5-3 раза и более.

Распределение

Активный компонент препарата циркулирует в сыворотке, обнаруживается в тканях.

Биотрансформация

В ходе метаболических реакций от ПЕГ-ИФН отщепляется молекула полиэтиленгликоля с высвобождением ИФН α-2b.

Элиминация

Период полувыведения в среднем превышает 3 суток. Степень кумуляции активного компонента коррелирует с продолжительностью терапии.

Фармакологические характеристики для отдельных категорий пациентов

Поражения почек . Клиренс Пегинтрона снижается почти на 20% у больных с заболеваниями мочевыделительной системы умеренной степени тяжести и почти вдвое на фоне выраженных поражений почек (данный показатель одинаков вне зависимости от необходимости в проведении гемодиализа). Подобные состояния требуют обязательной коррекции дозы препарата.

Пол . Не влияет на фармакокинетику средства.

Возраст . У пожилых пациентов старше 65 лет все измеряемые фармакологические свойства не отличались от таковых у больных 18-65 лет. Что касается применения в педиатрической практике, за рубежом был проведен ряд клинических испытаний, в ходе которых детям старше 3 лет препарат вводили из расчета 0,06 мг/м2 (площадь тела рассчитывается по специально разработанной формуле). Было отмечено увеличение степени распределения почти на 40%.

Поражения печени . Данные не представлены. Однако препарат применяют для лечения вирусных гепатитов у больных с компенсированной формой цирроза печени.

О действующем веществе

Международное непатентованное название активного компонента - pegintron alfa-2b. МНН образовано слиянием наименований основных структурных единиц действующего вещества - интерферона α-2b , синтезированного путем генно-рекомбинантных методик, и соединения на основе полиэтиленгликоля. В виде лиофилизата во флаконах и шприц-ручках представляет собой порошок белого цвета кристаллической структуры. Хорошо растворим в воде.

Показания к применению

• в комбинации с рибавирином для терапии II-IV разновидностей HCV;
• в сочетании с рибавирином и ингибитором протеаз NS3/4А для лечения первого генотипа HCV;
• в режиме монотерапии при непереносимости рибавирина или наличии противопоказаний к его приему, но при обязательном условии отсутствия предшествующей терапии.

Зарубежные специалисты допускают применение Пегинтрона и в педиатрической практике для лечения всех разновидностей гепатита С (в возрасте старше 3 лет). Но препарат назначается только в комбинации с рибавирином. Дозирование медикаментов осуществляется по весу ребенка.

Отечественные гепатологи прописывают Пегинтрон и для лечения гепатита В у взрослых старше 18 лет. Но терапию начинают только в том случае, если присутствуют объективные лабораторные признаки прогрессирования инфекции и поражения печени.

Противопоказания

Перечень противопоказаний к применению Пегинтрона включает следующие заболевания и состояния:

• известные аллергические реакции на любой ингредиент препарата, включая крапивницу, анафилаксию, отек, бронхоспазм, эпидермальные реакции и т.д.;
• аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные заболевания;
• декомпенсированная форма цирроза;
• беременность;
• тяжелые поражения почек (клиренс креатинина 50 мл/мин. и менее);
• период грудного вскармливания.

Использование медикамента также ограничено при нарушениях секреторной активности щитовидной железы, тяжелыми органическими и психоэмоциональными поражениями центральной нервной системы. Средство в составе комбинированной терапии также не назначают представителям сильного пола, чьи партнерши беременны из-за потенциально опасного влияния продуктов метаболизма рибавирина на плод и организм беременной женщины.

Способ применения и дозы

Назначением и контролем хода терапии должен заниматься только профильный специалист, обладающий опытом и необходимыми знаниями об особенностях применения Пегинтрона.

Режим дозирования подбирают в зависимости от диагноза и прочих факторов:

• при HBV-инфекции дозировка препарата составляет 1-1,5 мкг/кг, вводят лекарство с интервалом 7 дней, продолжительность лечения - как минимум год;
• при HCV-инфекции стандартная доза - 1,5 мкг/кг в неделю, длительность терапии подбирают в индивидуальном порядке, но не менее 24 недель (как правило, 48 недель).

Доза рибавирина и других препаратов, входящих в протокол терапии, определяется в индивидуальном порядке.

Схема лечения

Масса тела пациента	Применяемая начальная доза Пегинтрона, мкг в неделю, (впоследствии может корректироваться в меньшую сторону)
До 40 кг (но старше 3 лет)	50
41-50 кг	64 (0,4 мл из флакона или шприца-ручки, содержащих 0,08 мг ПЕГ-ИФН)
51-60 кг	80
61-75 кг	96 (0,4 мл из упаковки, содержащей 0,12 мг активного компонента)
81-85 кг	120
85 кг и более	150

Как пользоваться шприц-ручкой: пошаговая инструкция

Шприц-ручка состоит из двух емкостей. Одна содержит лиофилизированный порошок с активным компонентом, другая - универсальный, подходящий для ИФН растворитель - стерильную воду.

Непосредственно перед применением:

1. Повернуть устройство так, чтобы кнопка, регулирующая введение средства, была внизу.
2. Соединить две части шприц-ручки вместе.
3. Аккуратно сделать несколько вращательных движения для смешивания содержимого двух емкостей. Шприц-ручку нельзя резко встряхивать.
4. Проверить раствор на наличие посторонних включений и осадка. Готовое к использованию средство должно быть прозрачным без примесей.
5. Присоединить к шприц-ручке одноразовую иглу.
6. При помощи кнопки дозирования выставить необходимый для введения объем лекарственного раствора.
7. Выполнить инъекцию.

Укол делается подкожно в область передней поверхности бедра или живота. Но следует избегать зоны пупка, очагов повреждения кожи, сыпи и т.д.

Важно

Шприц-ручка предназначен для одноразового использования. Даже если в емкости остался раствор, его утилизируют.

При использовании лекарства в виде флаконов необходимо также предварительно смешать лиофилизат с прилагаемым растворителем, дождаться растворения и набрать нужный объем средства в шприц. Оставшийся во флаконе препарат не подлежит повторному использованию.

Побочные эффекты

Побочные действия на фоне применения Пегинтрона возникают достаточно часто. Пациента предупреждают о возможности:

• локальных реакций в области укола;
• гормональных расстройств;
• головных болей;
• астении;
• повышения температуры;
• болевого синдрома;
• расстройств пищеварения;
• психических расстройств;
• реакций со стороны кожного и волосяного покрова;
• снижения уровня гемоглобина.

Высока вероятность частых вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Возможны изменения уровня лейкоцитов и других форменных элементов крови.

Взаимодействие

Осторожности требует комбинация с Метадоном, Фенитоином и Варфарином.

Совместимость с алкоголем

Употребление спиртных напитков противопоказано.

Беременность и лактация

Пегинтрон обладает доказанным негативным влиянием на течение беременности (абортивное действие). Рибавирин оказывает тератогенный и эмбриотоксический эффект. Применение препаратов у женщин детородного возраста возможно после отрицательного анализа на ХГЧ и соблюдения мер контрацепции. Лечение требует обязательного прекращения грудного вскармливания.

Меры предосторожности

Показаниями к снижению дозы Пегинтрона и рибавирина служат:

• психоэмоциональные расстройства;
• нарушения системы кроветворения;
• стремительное ухудшение самочувствия пациента.

Уменьшение количества препарата проводят в 2 этапа. Каждый раз вводимый объем Пегинтрона снижают на треть от начальной дозы. При отсутствии результата от второго понижения дозировки лечение отменяют.

Для коррекции осложнений на ранних сроках необходимы:

• регулярные общеклинические исследования;
• анализы на содержание гормонов щитовидной железы;
• мониторинг липидного профиля.

Учитывая возможные побочные эффекты, пациенты, проходящие лечение ПЕГ-ИФН, должны регулярно обследоваться у кардиолога, эндокринолога, невролога, офтальмолога, психиатра.

У пациентов с коинфекцией ВИЧ применение Пегинтрона и рибавирина повышает риск развития тяжелого поражения печени.

Передозировка

Информации о случаях передозировки немного. В клинических исследованиях подобная ситуация не моделировалась. Но при превышении предписанной дозы больному показана госпитализация и симптоматическое лечение.

Условия и срок хранения

Хранят препарат в холодильнике. Извлекают за 30-40 минут до использования. Срок годности - не более 3 лет с момента даты производства.

Прекращение терапии

Применение Пегинтрона прекращают по истечении курса лечения, развитии тяжелых побочных реакций либо при переходе цирроза в декомпенсированную форму.

Аналоги

ИФН пролонгированного действия содержат и другие препараты. Неполными структурными аналогами Пегинтрона являются:

• Пегасис (Pegasys), производство Roche, Франция;
• Альгерон (Algeron), выпускается компанией Биокад, Россия.

Остальные интерфероны обладают таким же действием, но терапевтический эффект сохраняется только на протяжении 1-2 суток.

Цена и где купить

Пегинтрон в виде ампул и шприцов-ручек есть в свободной продаже, так как препарат зарегистрирован в России. Но из-за высокой стоимости, средство можно купить далеко не в каждой аптеке. Поэтому перед тем, как покупать препарат, рекомендуют убедиться в наличии либо оформить предварительный заказ.

В Москве цена за 1 шприц-ручку колеблется в пределах 2500-9000 рублей в зависимости от дозировки. Но при применении требуется покупка и других назначаемых препаратов (например, рибавирина, софосбувира).

Фармакологическое действие

Интерферон. Иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Еscherichia coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например, макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере, частично опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфичной цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамику ПегИнтрона в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2"5"-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозе от 0.25 до 2 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона.

Фармакокинетика

Пегинтерферон альфа-2b является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. Т 1/2 пегинтерферона альфа-2b из плазмы превышает Т 1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. Пегинтерферон альфа-2b может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b . Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения C max достигается через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. С max и AUC пегинтерферона альфа-2b увеличиваются пропорционально дозе. Явный V d составляет в среднем 0.99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако биологическая активность увеличивается незначительно.

Выведение

Т 1/2 пегинтерферона альфа-2b составляет в среднем около 30.7 ч (от 27 до 33 ч), клиренс - 22 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При однократном применении в дозе 1 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C max , AUC и Т 1/2 пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в той же дозе (1 мкг/кг) в течение 4 недель (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса пегинтерферона альфа-2b на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В группе больных с почечной недостаточностью тяжелой степени КК был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона у больных c почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Фармакокинетика ПегИнтрона у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном п/к применении в дозе 1 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакокинетика ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась.

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0.5 мг/кг, составила 1.1%.

Показания

— хронический гепатит В (лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени);

— хронический гепатит С (лечение больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени).

Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b (включая пегинтерферон альфа-2b) и рибавирином. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Режим дозирования

Хронический гепатит В

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

ПегИнтрон назначают п/к в дозе от 1 до 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Хронический гепатит С

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Монотерапия

ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0.5 мг/кг или 1 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 мес лечения не происходит элиминации РНК вируса, то лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, то дозу ПегИнтрона корректируют. При сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают.

больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует.

Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (65 лет и старше) после однократного п/к введения ПегИнтрона свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон назначается в виде п/к инъекции в дозе 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю.

Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела:

Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона и рибавирина.

Масса тела (кг)	ПегИнтрон		Рибавирин
	Дозировка шприц-ручки или флакона (мкг/0.5 мл)	Доза для введения 1 раз в неделю (мл)	Суточная доза (мг)	Кол-во капсул 200 мг (шт.)
<40	50	0.5	800	4 (2 утром + 2 вечером)
40-50	80	0.4	800	4 (2 утром + 2 вечером)
51-64	80	0.5	800	4 (2 утром + 2 вечером)
65-75	100	0.5	1000	5 (2 утром + 3 вечером)
76-85	120	0.5	1000	5 (2 утром + 3 вечером)
>85	150*	0.5	1200	6 (3 утром + 3 вечером)

*эта дозировка - только шприц-ручки.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1

У пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 недель лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно.

Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2 млн. копий/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и РНК вируса не выявлялась в последующий период - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4

В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона или ПегИнтрона и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.

Монотерапия

Комбинированная терапия с рибавирином

Лабораторные показатели	Снижение дозы только рибавирина до 600 мг/сут*, если:	Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если:	Прекращение и рибавирина, и пегинтерферона альфа-2b , если:
Содержание гемоглобина	<10 г/дл	-	<8.5 г/дл
Содержание гемоглобина у больных с заболеванием сердца в стадии компенсации	Содержание гемоглобина снизилось на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы)		<12 г/дл через 4 недели после снижения дозы
Число лейкоцитов	-	<1500/мкл	<1000/мкл
Число нейтрофилов	-	<75 000/мкл	<500/мкл
Число тромбоцитов	-	<50 000/мкл	<25 000/мкл
Содержание связанного билирубина	-	-	2.5хВГН**
Содержание свободного билирубина	>5 мг/дл	-	>4 мг/дл (более 4 недель)
Содержание креатинина	-	-	>2 мг/дл
АЛТ/АСТ	-	-	2х(базовое значение) и >10хВГН**

*пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

**верхняя граница нормы.

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона и/или рибавирина следует прекратить.

Коррекция дозы при почечной недостаточности

При монотерапии у начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 25%.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном и рибавирином проводиться не должна.

Правила приготовления раствора для инъекций

ПегИнтрон в шприц-ручках

Лиофилизат и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением (методика описана в листке-вкладыше).

ПегИнтрон во флаконах

Лиофилизат ПегИнтрона следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0.7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном. Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0.5 мл раствора.

Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Побочное действие

Монотерапия

В основном нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Наиболее часто (≥10%) были головная боль, боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетные боли, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, чувство тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакции в месте инъекции.

Менее часто (≥2%, <10%) были зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, изменения щитовидной железы, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, гипертония, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазу, апатия, гипестезия, неустойчивый стул, конъюнктивит, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.

Редко отмечались серьезные нарушения со стороны ЦНС, в т.ч. суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации.

Кроме того, у 4% и 7% больных, получавших ПегИнтрон в дозах 0.5 мкг/кг и 1 мкг/кг соответственно наблюдалась гранулоцитопения (<750/мкл), а у 1% и 3% больных - тромбоцитопения (<70 000/мкл).

Редкими нежелательными явлениями, отмеченными при терапии интерфероном альфа-2b , были припадки, панкреатит, гипертриглицеридемия, аритмия, диабет и периферическая невропатия.

Комбинированная терапия с рибавирином

Помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при монотерапии ПегИнтроном, при комбинированной терапии были, также, отмечены следующие нежелательные явления: тахикардия, ринит, извращение вкуса (эти нежелательные явления встречались с частотой от 5% до 10% случаев), артериальная гипотензия, обморок, артериальная гипертензия, поражение слезной железы, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, реакции повышенной чувствительности к солнечному свету и лимфоаденопатия (эти нежелательные явления встречались с частотой от 2% до 5%случаев).

Очень редко комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b может ассоциироваться с апластической анемией.

Монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином

Редко отмечались офтальмологические нарушения, в т.ч. ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияния в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, скорее всего связаны с предшествующим заболеваниями и с ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием.

Редко у пациентов, не имевших заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.

Очень редко отмечались рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ишемия сердца, инфаркт миокарда, ишемия мозга, мозговое кровоизлияние, энцефалопатия, язвенный или ишемический колит, саркоидоз (или обострение саркоидоза), многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.

При применении интерферонов альфа отмечался широкий спектр аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Противопоказания к применению

— аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;

— тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки;

— тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 мес;

— нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;

— нарушение функции почек при КК менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином);

— декомпенсированное заболевание печени;

— эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;

— беременность (в т.ч. беременность у женщины - партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином);

— период лактации (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к любому интерферону;

— повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Скорее всего, ПегИнтрон также обладает таким действием. Поэтому ПегИнтрон не следует применять при беременности.

ПегИнтрон можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции.

Сведений о выделении компонентов препарата с грудным молоком нет. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, следует прекратить лечение ПегИнтроном или грудное вскармливание, с учетом ожидаемой пользы от лечения для матери и потенциального риска для младенца.

В связи с выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием рибавирина, приводящим к врожденным уродствам и гибели плода у животных при применении в дозе, составляющей 1/20 от рекомендуемой терапевтической дозы, комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином при беременности противопоказана.

Терапию ПегИнтроном в комбинации с рибавирином следует начинать только после получения отрицательного теста на беременность.

Женщины детородного возраста , получающие лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином, и их партнеры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время всего периода лечения и в течение, как минимум, 6 мес после его окончания, т.к. рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма чрезвычайно медленно. В течение всего этого времени необходимо ежемесячно повторять тест на беременность.

Следует предпринять все возможные меры по предохранению от беременности женщины - партнерши мужчины, получающего лечение ПегИнтроном и рибавирином. Для этого необходимо, чтобы каждый из них пользовался эффективным контрацептивным средством.

Назначение ПегИнтрона и рибавирина женщинам детородного возраста возможно лишь при условии использования ими в период лечения эффективного противозачаточного средства.

Передозировка

В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи непреднамеренной передозировки препарата. Во всех отмеченных случаях принятая доза превышала рекомендуемую терапевтическую не более, чем в 2 раза. Серьезных реакций не было. Нежелательные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии ПегИнтроном.

Лекарственное взаимодействие

При неоднократном совместном применении ПегИнтрона и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

У больных ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития молочнокислого ацидоза. Поэтому при добавлении комбинации ПегИнтрон+рибавирин к ВААРТ следует соблюдать осторожность.

В исследовании применения повторных доз ПегИнтрона (по 1.5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 недель) подавления активности изоферментов CYP1A2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы не выявлено, при этом отмечено увеличение активности изоферментов CYP2C8/C9 и CYP2D6. Поэтому требуется соблюдать осторожность при назначении ПегИнтрона совместно с лекарственными средствами, в метаболизме которых участвуют изоферменты CYP2C8/C9 или CYP2D6.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Применение при нарушениях функции печени

Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных препарат применять не следует.

Применение при нарушениях функции почек

При монотерапии у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) , начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 25%.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается выше 2 мг/дл терапию ПегИнтроном следует прекратить.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном и рибавирином пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК не ниже 50 мл/мин) следует проявлять осторожность в отношении возможного развития анемии. Комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином пациентам с КК ниже 50 мл/мин проводиться не должна

Особые указания

При необходимости назначения ПегИнтрона пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в т. ч. пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе) лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС (в частности, депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства). При лечении интерфероном альфа встречались также другие нарушения со стороны ЦНС, в т.ч. агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, спутанность сознания и другие изменения психического состояния. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, принимавших повышенные дозы интерферона альфа-2b, отмечались заметное снижение болевой чувствительности, кома, энцефалопатия. Хотя эти явления в основном обратимы, у некоторых пациентов для полного восстановления может потребоваться до 3 недель. При появлении психических изменений или нарушений ЦНС (в т.ч. признаков депрессии) рекомендуется обеспечить постоянное наблюдение за такими больными во время лечения и в течение 6 мес после его окончания, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов, особенно депрессии, суицидальных намерений или агрессивного поведения, следует отменить лечение ПегИнтроном и обеспечить своевременное вмешательство психиатра.

При лечении ПегИнтроном больные с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями (в т.ч. в анамнезе) должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены ПегИнтрона.

В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например, крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций на фоне введения ПегИнтрона следует отменить ПегИнтрон и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Преходящие сыпи не требуют прекращения лечения.

Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном. Во время лечения больных с нарушением функции почек за ними следует вести тщательное наблюдение. При необходимости дозу ПегИнтрона уменьшают.

При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение ПегИнтроном.

Хотя лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.

У больных, получающих терапию ПегИнтроном, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, т.к. у некоторых пациентов наблюдалась гипотензия, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.

ПегИнтрон следует применять с осторожностью при заболеваниях, приводящих к инвалидизации, таких как заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких) или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо также соблюдать осторожность у больных с нарушением свертываемости крови (например, при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или с выраженной миелосупрессией.

В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в т.ч. с фатальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Хотя подобные реакции чаще встречались у больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, тем не менее, их также регистрировали при лечении этим препаратом больных с онкологическими заболеваниями. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение ГКС приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.

При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений.

Любому пациенту с жалобами на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, следует провести офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертензией перед началом лечения ПегИнтроном рекомендуется провести обследование глаз.

У пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополаскивать рот.

У больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b , иногда развивались нарушения функции щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. В клинических исследованиях интерферона альфа-2b в целом частота нарушений функции щитовидной железы составила 2.8%. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. До начала лечения ПегИнтроном у больных следует определить сывороточные уровни тиреотропного гормона. При наличии любых нарушений функции щитовидной железы рекомендуется назначить обычную в таких случаях терапию. ПегИнтрон не следует назначать, если такая терапия не позволяет поддерживать активность тиреотропного гормона на нормальном уровне. Уровни тиреотропного гормона следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном можно продолжить, если содержание тиреотропного гормона удается поддерживать на нормальном уровне путем обычной терапии.

Учитывая имеющиеся описания случаев обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа-2b, применять ПегИнтрон у больных псориазом или саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Эффективность и безопасность применения ПегИнтрона (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) у реципиентов при пересадке органов изучены не до конца. Предварительные данные показывают учащение случаев отторжения пересаженной почки. Сообщалось также об отторжении пересаженной печени, однако причинно-следственной связи с приемом интерферона альфа не установлено.

Всем больным до начала и во время лечения ПегИнтроном рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: тромбоциты >100 000/мкл, нейтрофилы >1500/мкл, тиреотропный гормон в пределах нормы. Наблюдались случаи гипертриглицеридемии, а также увеличения триглицеридов в плазме крови, иногда выраженного. В связи с этим всем больным рекомендуется проводить мониторирование уровня липидов в крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном не рекомендуется управлять автомобилем или сложной техникой.

Состав

1 флакон препарата ПегИнтрон содержит:

активное вещество: пегинтерферон альфа-2Ь в виде порошка в количестве, достаточном для приготовления при растворении содержимого флакона (прилагаемым растворителем), 0,7 мл раствора с концентрацией пегинтерферона альфа-2Ь 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл или 150 мкг/0,5 мл, соответственно;

вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80;

Растворитель - вода для инъекций - 0,7 мл.

Описание

Белый или почти белый лиофилизированный порошок без посторонних включений; приготовленный раствор - прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц;

Фармакологическое действие

Рекомбинантный интерферон альфа-2Ь ковалентно связан с

монометоксиполиэтиленгликолем в средней степени замены 1 моль полимера/моль протеина. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 31 300 дальтон, из которых доля протеина составляет приблизительно 19 300.

Интерферон альфа-2Ъ.

In vitro и in vivo исследования указывают на то, что биологическая активность препарата ПегИнтрон обусловлена частью интерферона альфа-2Ь. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими мембранными рецепторами на поверхности клеток. Исследования с другими интерферонами продемонстрировали видовую специфичность. Однако определенные виды обезьян (например, макаки-резус) чувствительны к фармакодинамической стимуляции при воздействии человеческого интерферона 1-го типа.

Связываясь с клеточной мембраной, интерферон инициирует комплекс последовательных внутриклеточных реакций, в том числе индукцию некоторых энзимов. Предполагается, что этот процесс (по крайней мере, частично) опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая угнетение репликации вируса в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической токсичности лимфоцитов для целевых клеток. Этими и другими эффектами опосредована терапевтическая активность интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2Ь также ингибирует репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм антивирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2Ь не известен, предполагается, что препарат изменяет метаболизм в клетках хозяина. Этот эффект ингибирует репликацию вируса или, если произошла репликация, потомство вирионов не способно выйти из клетки.

ПегИнтрон

Фармакодинамика препарата ПегИнтрон оценивалась в исследовании возрастающих разовых доз при участии здоровых добровольцев путем определения изменения температуры в полости рта, концентрации эффекторных белков, таких как неоптерин в сыворотке крови и 2’5’- олигоаденилат синтетаза (2’5’-ОАС), а также количество лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших препарат ПегИнтрон, наблюдалось дозозависимое повышение температуры тела. После применения препарата ПегИнтрон в разовых дозах от 0,25 до 2,0 мкг/кг в неделю, концентрация неоптерина в сыворотке крови повышалась в зависимости от дозы. Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов к 4-й неделе коррелировало с дозой препарата ПегИнтрон.

Фармакокинетика

ПегИнтрон является хорошо изученным полиэтиленгликоль-модифицированным

(пегилированным) производным интерферона альфа-2Ь, которое состоит преимущественно из монопегилированных видов. Период полувыведения препарата ПегИнтрон из плазмы крови более длительный, чем непегилированного интерферона альфа-2Ь. ПегИнтрон имеет потенциал депегилировать до свободного интерферона альфа-2Ь. Биологическая активность пегилированных изомеров качественно схожа, но слабее чем интерферона альфа-2Ь.

После подкожного введения максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 15—44 часа и сохраняется на протяжении 48-72 часов после введения дозы.

Показатели Стах и AUC повышаются в зависимости от дозы. Средний видимый объем распределения составляет 0,99 л/кг.

При многократном применении наблюдается кумуляция иммунологически реактивных интерферонов. Однако вследствие этого, согласно биоанализу, наблюдается только небольшое повышение биологической активности.

Средний период полувыведения препарата ПегИнтрон составляет приблизительно 40 часов (13,3 часа) с видимым клиренсом 22,0 мл/час/кг. Механизмы клиренса интерферонов у человека полностью не изучены. Однако выведение почками может составлять меньшую часть (приблизительно 30 %) видимого клиренса препарата ПегИнтрон.

Функция почек

Почечный клиренс составляет 30 % от общего клиренса препарата ПегИнтрон. В исследовании разовой дозы (1,0 мкг/кг) у пациентов с нарушением функции почек показатели Стах, AUC и периода полувыведения повышались в зависимости от степени нарушения функции почек.

После многократного применения препарата ПегИнтрон (1,0 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю на протяжении 4 недель) клиренс препарата ПегИнтрон снижался в среднем на 17 % у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/минуту) и на 44 % у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 15-29 мл/минуту) по сравнению с показателями при нормальной функции почек. Исходя из данных применения разовой дозы, клиренс был схожим у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, которым не проводится диализ и которым проводят гемодиализ. При монотерапии дозу препарата ПегИнтрон следует снизить у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести. У пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/минуту нельзя применять препарат ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. По причине выраженных отличий фармакокинетики у пациентов, рекомендовано тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек во время лечения препаратом ПегИнтрон.

Функция печени

Фармакокинетика препарата ПегИнтрон не изучалась у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты в возрасте >65 лет

Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику препарата ПегИнтрон после подкожного введения в дозе 1,0 мкг/кг. Согласно этим данным, нет необходимости в коррекции дозы препарата ПегИнтрон в зависимости от возраста.

Фармакокинетика препарата ПегИнтрон и рибавирина (капсулы и раствор для перорального применения) у детей и подростков с хроническим гепатитом С оценивалась в ходе клинического исследования. У детей и подростков, получавших препарат ПегИнтрон в дозе 60 мкг/м 2 в неделю (доза в зависимости от площади поверхности тела), log- трансформированный коэффициент оценки экспозиции в период между применением доз был на 58 % (90 % ДИ: 141-177%) выше, чем наблюдавшийся у взрослых, получавших 1,5 мкг/кг в неделю.

Интерферон-нейтрализующие факторы

Тесты на интерферон-нейтрализующие факторы проводились на образцах сыворотки крови пациентов, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Интерферон- нейтрализующие факторы - это антитела, которые нейтрализуют антивирусную активность интерферона. В клинике, частота наличия нейтрализующих факторов у пациентов, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 мкг/кг, составляет 1,1 %.

Способность проникать в семенную жидкость

Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Показания к применению

Взрослые

ПегИнтрон показан для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, у которых тест на РНК вирус гепатита С (РНК-ВГС) является положительным, включая пациентов с компенсированным циррозом и/или сопутствующей ВИЧ-инфекцией с клинически стабильным течением.

При этом показании является оптимальным применение препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Данная комбинация показана пациентам, которые ранее не получали лечения, включая пациентов с клинически стабильной сопутствующей ВИЧ инфекцией, а также пациентам, у которых была неэффективной предшествующая терапия с использованием комбинации интерферона альфа (пегилированным или непегилированным) и рибавирина или монотерапия интерфероном альфа.

Монотерапия интерфероном, включая ПегИнтрон, показана преимущественно в случаях непереносимости рибавирина или при противопоказании к его применению.

Дети в возрасте 3 лет и старше

ПегИнтрон показан в комбинации с рибавирином для лечения детей в возрасте 3 лет и старше, а также подростков, с не леченным ранее хроническим гепатитом С без признаков декомпенсации функции печени и с положительным тестом на РНК вирус гепатита С.

При решении вопроса о проведении терапии пациентам, не достигшим зрелого возраста, важно учитывать, что применение комбинированной терапии замедляет рост ребенка, а обратимость процесса задержки роста не известна. Решение о применении препарата следует принимать в каждом случае индивидуально

При применении препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина (капсулы или раствор для перорального применения).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу, какому-либо интерферону или любому из вспомогательных веществ.

В анамнезе - тяжелое заболевание сердца, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в течение последних 6 месяцев.

Тяжелые инвалидизирующие заболевания.

Аутоиммунный гепатит или аутоиммунное заболевание в анамнезе.

Тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени.

Предшествующие заболевания щитовидной железы, за исключением заболеваний, контролирующихся проведением стандартной терапии.

Эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С и ВИЧ, с циррозом печени и показателем >6 по шкале Чайлд-Пью.

Комбинация препарата ПегИнтрон и телбивудина.

Существующее или в анамнезе тяжелое психическое заболевание, в частности - тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытка суицида.

Также необходимо ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина, если этот препарат будет использоваться в комбинации с препаратом ПегИнтрон для лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Беременность и период лактации

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Комбинированная терапия с рибавирином

Для предупреждения беременности, пациентки и женщины, партнеры которых получают препарат ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, должны применять чрезвычайно надежные меры контрацепции. Женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции на протяжении периода лечения и в течение 4 месяцев после окончания лечения. Пациенты мужского пола и их партнёрши должны использовать эффективные средства контрацепции на протяжении периода лечения и в течение 7 месяцев после окончания лечения (см. инструкцию по применению рибавирина).

Беременность.

Нет соответствующих данных о применении интерферона альфа-2Ь у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Интерферон альфа-2Ь приводил к абортам у приматов. Вероятно, что препарат ПегИнтрон обладает таким же действием.

Потенциальный риск у человека не известен. Препарат ПегИнтрон можно применять в период беременности только если потенциальные преимущества лечения оправдывают потенциальный риск для плода.

Комбинированная терапия с рибавирином

Рибавирин при применении в период беременности приводит к возникновению серьезной врожденной патологии. По этой причине рибавирин противопоказан беременным женщинам. Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли компоненты препарата в грудное молоко у человека. Поскольку существует возможность возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью следует прекратить до начала лечения.

Способ применения и дозы

Хронический гепатит В

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

ПегИнтрон назначают п/к в дозе от 1 до 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Хронический гепатит С

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Монотерапия

ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0.5 мг/кг или 1 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 мес лечения не происходит элиминации РНК вируса, то лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, то дозу ПегИнтрона корректируют. При сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают.

Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует.

Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (65 лет и старше) после однократного п/к введения ПегИнтрона свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

Комбинированная терапия с рибавирином

При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон назначается в виде п/к инъекции в дозе 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю.

Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела:Масса тела (кг) Суточная доза рибавирина (мг) Кол-во капсул 200 мг (шт.)
<65 800 4 (2 утром + 2 вечером)
65-85 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 1200 6 (3 утром + 3 вечером)

Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона и рибавирина.Масса тела
(кг) ПегИнтрон Рибавирин
Дозировка шприц-ручки или флакона
(мкг/0.5 мл) Доза для введения 1 раз в неделю (мл) Суточная доза (мг) Кол-во капсул 200 мг (шт.)
<40 50 0.5 800 4 (2 утром + 2 вечером)
40-50 80 0.4 800 4 (2 утром + 2 вечером)
51-64 80 0.5 800 4 (2 утром + 2 вечером)
65-75 100 0.5 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
76-85 120 0.5 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 150* 0.5 1200 6 (3 утром + 3 вечером)

*эта дозировка - только шприц-ручки.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1

У пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 недель лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно.

Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2 млн. копий/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и РНК вируса не выявлялась в последующий период - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4

В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона или ПегИнтрона и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.

МонотерапияЛабораторные показатели Снижение дозы пегинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если: Прекращение инъекций пегинтерферона альфа-2b, если:
Число нейтрофилов <750/мкл <500/мкл
Число тромбоцитов <50 000/мкл <25 000/мкл

Комбинированная терапия с рибавириномЛабораторные показатели Снижение дозы только рибавирина до 600 мг/сут*, если: Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если: Прекращение и рибавирина, и пегинтерферона альфа-2b , если:
Содержание гемоглобина <10 г/дл - <8.5 г/дл
Содержание гемоглобина у больных с заболеванием сердца в стадии компенсации Содержание гемоглобина снизилось на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы) <12 г/дл через 4 недели после снижения дозы
Число лейкоцитов - <1500/мкл <1000/мкл
Число нейтрофилов - <75 000/мкл <500/мкл
Число тромбоцитов - <50 000/мкл <25 000/мкл
Содержание связанного билирубина - - 2.5хВГН**
Содержание свободного билирубина >5 мг/дл - >4 мг/дл (более 4 недель)
Содержание креатинина - - >2 мг/дл
АЛТ/АСТ - - 2х(базовое значение) и >10хВГН**

*пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

**верхняя граница нормы.

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона и/или рибавирина следует прекратить.

Коррекция дозы при почечной недостаточности

При монотерапии у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 25%.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается выше 2 мг/дл терапию ПегИнтроном следует прекратить.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном и рибавирином пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК не ниже 50 мл/мин) следует проявлять осторожность в отношении возможного развития анемии. Комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином пациентам с КК ниже 50 мл/мин проводиться не должна.

Правила приготовления раствора для инъекций

ПегИнтрон в шприц-ручках

Лиофилизат и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением (методика описана в листке-вкладыше).

ПегИнтрон во флаконах

Лиофилизат ПегИнтрона следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0.7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном. Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0.5 мл раствора.

Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Побочное действие

Взрослые

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением, о которых сообщалось у взрослых в ходе клинических исследований препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, и которые наблюдались более чем у половины участников, были: усталость, головная боль и реакция в месте введения препарата. Дополнительными побочными реакциями, о которых сообщалось более чем у 25 % пациентов, были: тошнота, озноб, бессонница, анемия, лихорадка, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести, а также были контролируемыми без необходимости изменения доз или прекращения терапии. Усталость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница наблюдались значительно реже у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию.

Ниже перечислены побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа- 2Ь, включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин. Эти реакции указаны согласно классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2Ь. включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин.

Инфекции и инвазии: очень часто - вирусная инфекция*, фарингит*; часто - бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, инфекция респираторного тракта, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит; нечасто - инфекция в месте инъекции, инфекция нижних отделов респираторного тракта.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия; очень редко - апластическая анемия; неизвестно - истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - лекарственная гиперчувствительность; редко - саркоидоз; неизвестно - реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая ангионевротический отек, анафилаксию, а также анафилактические реакции, включая анафилактический шок, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка.

Нарушения со стороны эндокринной системы, часто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания", очень часто - анорексия; часто - гипокальциемия, гиперурикемия, дегидратация, усиление аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипертриглицеридемия; редко - диабетический кетоацидоз.

Нарушения со стороны психики: очень часто - депрессия, тревожность*, эмоциональная лабильность*, ухудшение концентрации внимания, бессонница; часто - агрессивность, ажитация, злость, изменение настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушение сна, ослабление либидо, апатия, патологические сны, плаксивость; нечасто - суицид, попытка суицида, суицидальное мышление, психоз, галлюцинации, паника; редко - биполярные нарушения; неизвестно - гомицидальные идеи, мания.

Нарушения со стороны нервной системы, очень часто - головная боль, головокружение; часто - амнезия, ухудшение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, спутанность сознания, невралгия, парестезия, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто - нейропатия, периферическая нейропатия; редко - конвульсии; очень редко - цереброваскулярное кровотечение, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия; неизвестно - паралич лицевого нерва, мононевропатия.

Нарушения со стороны органов зрения: часто - нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия, конъюнктивит, раздражение глаз, нарушение слезовыделения, боль в глазах, сухость глаз; нечасто - ретинальный экссудат; редко - снижение остроты зрения или сужение полей зрения, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия, окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, воспаление зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, макулярный отек, серозная отслойка сетчатки.

Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто - ухудшение/потеря слуха, звон в ушах, вертиго; нечасто - боль в ухе.

Нарушения со стороны сердца: часто - пальпитация, тахикардия; нечасто - инфаркт миокарда; редко - застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, перикардит; очень редко - ишемическая болезнь сердца; неизвестно - перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови; редко - васкулит.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - диспноэ*, кашель*; часто - дисфония, носовое кровотечение, респираторные нарушения, застойные явления в дыхательных путях, застойные явления в пазухах, заложенность носа, ринорея, увеличение количества секрета из верхних дыхательных путей, фаринголарингеальная боль; очень редко - интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны ЖКТ\ очень часто - рвота*, тошнота, абдоминальная боль, диарея, сухость во рту*; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, изъязвление в полости рта, глоссодиния, кровотечение из десен, запор, метеоризм, геморрой, хейлит, вздутие живота, гингивит, глоссит, заболевания зубов; нечасто - панкреатит, боль во рту; редко - ишемический колит; очень редко - язвенный колит.

Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта: часто - гипербилирубинемия,

гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, зуд*, сухость кожи*, сыпь*; часто - псориаз, реакции фоточувствительности, макуло-папулезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, экзема, ночная потливость, гипергидроз, акне, фурункул, эритема, крапивница, патология структуры волос, поражение ногтей; редко - кожный саркоидоз; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, мышечно-скелетная боль; часто - артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто - боль в костях, мышечная слабость; редко - рабдомиолиз, миозит, ревматоидный артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание, полиурия, изменения мочи; редко - почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - аменорея, боль в молочной железе, меноррагия, нарушение менструального цикла, овариальные нарушения, вагинальные нарушения, сексуальная дисфункция, простатит, эректильная дисфункция. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто - реакция в месте инъекции*, воспаление в месте инъекции, усталость, астения, раздражительность, зуд, пирексия, гриппоподобное заболевание, боль; часто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в месте инъекции, недомогание, отек лица, периферический отек, патологические ощущения, жажда; редко - некроз в месте инъекции. Другие показатели: очень часто - снижение массы тела.

*Эти реакции возникали часто (от >1/100 до <1/10) в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон.

В большинстве случаев нейтропения и тромбоцитопения были легкой степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации ВОЗ). Было несколько случаев более тяжелой нейтропении у пациентов, получавших препарат ПегИнтрон в рекомендованных дозах в комбинации с рибавирином (3-й степени по ВОЗ: 39 из 186 ; и 4-й степени по ВОЗ: 13 из 186 ).

В клиническом исследовании приблизительно у 1,2 % пациентов, получавших ПегИнтрон или интерферон альфа-2Ь в комбинации с рибавирином, сообщалось о возникновении в ходе лечения угрожающих жизни психических реакций. Эти реакции включали суицидальное мышление и попытку суицида.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, были взаимосвязаны, главным образом, с уже существующим сердечно-сосудистым заболеванием и предшествующей терапией кардиотоксическими препаратами. Редко сообщалось о кардиомиопатии, которая может быть обратимой после отмены интерферона альфа, у пациентов, ранее не имевших признаков заболевания сердца.

Нарушения со стороны зрения, о которых сообщалось редко при применении интерферонов альфа, включают ретинопатию (в том числе макулярный отек), кровоизлияние в сетчатку, окклюзию артерии или вены сетчатки, ретинальный экссудат, снижение остроты зрения или сужение полей зрения, воспаление зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Сообщалось о развитии различных аутоиммунных и иммуноопосредованных нарушений при применении интерферона альфа, включающих нарушения со стороны щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (возникновение или ухудшение), идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатию, включая мононевропатию и синдром Вогта-Коянаги-Гарада.

Пациенты с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ

У пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, в больших исследованиях сообщалось о других побочных реакциях (о которых не сообщалось у пациентов с моноинфекцией), наблюдавшихся с частотой >5 %: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение количества CD4 лимфоцитов (8 %), снижение аппетита (8 %), повышение уровня гамма-

глутамилтрансферазы (9 %), боль в спине (5 %), повышение уровня амилазы в крови (6 %), повышение уровня молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение уровня липазы (6 %) и боль в конечностях (6 %).

Митохондриальная токсичность

Сообщалось о возникновении митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ- позитивных пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию и рибавирин для лечения сопутствующего вирусного гепатита С.

Лабораторные показатели у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ Хотя гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) наблюдалась чаще у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, в большинстве случаев можно обойтись коррекцией дозировки, и в редких случаях необходимо прекращение терапии. Об изменениях гематологических показателей чаще сообщалось у пациентов, получавших

ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, чем у пациентов, получавших интерферон альфа- 2Ь в комбинации с рибавирином. В исследовании 1 у 4 % (8/194) пациентов отмечали снижение количества абсолютных нейтрофилов до уровня ниже 500 клеток/мм 3 и у 4 % (8/194) пациентов наблюдали снижение количества тромбоцитов до уровня ниже 50 000/мм 3 при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Об анемии (гемоглобин <9,4 г/дл) сообщалось у 12 % (23/194) пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.

Снижение количества лимфоцитов CD4.

Лечение препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином ассоциировано со снижением абсолютного количества CD4+ клеток на протяжении первых 4 недель без снижения процентного содержания CD4+ клеток. Снижение количества CD4+ клеток имело обратимый характер после снижения дозы или прекращения терапии. Применение препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином не оказывало видимого отрицательного влияния на контроль ВИЧ виремии во время лечения и периода последующего наблюдения. Данные о безопасности ограничены (N=25) относительно пациентов с коинфекцией и количеством CD4+ клеток < 200/мкл.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые используются одновременно при лечении вирусного гепатита С, для понимания и лечения токсичности, определенной для каждого препарата, и потенциала для перекрестной токсичности с препаратом ПегИнтрон и рибавирином.

В клини ческом исследовании при участии 107 детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), получавших лечение комбинацией препарата ПегИнтрон и рибавирина, у 25 % пациентов была необходимость коррекции дозы, чаще всего по причине анемии, нейтропении и снижения массы тела. В общем, профиль побочных реакций у детей и подростков был аналогичным профилю у взрослых, хотя у детей существует специфическая проблема, касающаяся задержки роста. В ходе комбинированного лечения на протяжении 48 недель препаратом ПегИнтрон и рибавирином наблюдалась задержка роста, обратимость которой маловероятна. Снижение массы тела и подавление роста наблюдались очень часто в ходе лечения (к окончанию лечения среднее снижение исходного перцентиля массы тела и роста составило 15 перцентиль и 8 перцентиль, соответственно), скорость роста была замедленной (< 3-го перцентиля у 70 % пациентов).

После лечения, к концу 24-й недели последующего наблюдения, средний показатель снижения (относительно исходного показателя) перцентиля массы тела и роста все еще составлял 3 перцентиль и 7 перцентиль, а у 20% детей сохранялась задержка роста (скорость роста <3-го перцентиля). По промежуточным данным длительной части последующего наблюдения в этом исследовании, у 22 % (16/74) перцентиль роста снизился на >15 перцентиль, из которых у 3 (4 %) детей было снижение >30 перцентиля при отсутствии лечения в течение более 1 года. В частности, снижение среднего перцентиля роста через 1 год длительного последующего наблюдения было более выражено у детей препубертатного возраста.

В этом исследовании наиболее частыми побочными реакциями у всех участников были пирексия (80 %), головная боль (62 %), нейтропения (33 %), усталость (30 %), анорексия (29 %) и эритема в месте инъекции (29 %). Только у 1 участника лечение было прекращено по причине развития побочной реакции (тромбоцитопения). Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в исследовании, были легкой или умеренной степени тяжести. О тяжелых побочных реакциях сообщалось у 7 % (8/107) пациентов, которые включают: боль в месте инъекции (1 %), боль в конечности (1 %), головная боль (1 %), нейтропения (1 %), пирексия (4 %). Важными побочными реакциями, которые были связаны с лечением и возникали в этой группе пациентов, были: нервозность (8 %), агрессивность (3 %), злость (2 %), депрессия/депрессивное настроение (4 %), гипотиреоз (3 %), а 5 пациентов получали левотироксин для лечения гипотиреоза/повышения уровня ТТГ.

Ниже указаны побочные реакции, связанные с лечением, о которых сообщалось в исследовании с участием детей и подростков при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Эти реакции указаны ниже по классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности. Побочные реакции, о которых сообщалось очень часто, часто и нечасто в клиническом исследовании при участии детей и подростков, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.

Инфекции и инвазии: часто - грибковая инфекция, грипп, оральный герпес, средний отит, стрептококковый фарингит, назофарингит, синусит; нечасто - пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, герпес зостер, целлюлит, инфекция мочевыводящего тракта, гастроэнтерит. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны эндокринной системы, часто - гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны психики: часто - суицидальное мышление 5 , попытка суицида 8 , депрессия, агрессивность, аффективная лабильность, злость, ажитация, тревожность, изменение настроения, беспокойство, нервозность, бессонница; нечасто - патологическое поведение, депрессивное настроение, эмоциональные нарушения, страх, ночные кошмары. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - дисгевзия, синкопе, нарушение внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто - невралгия, летаргия, парестезия, гипестезия, психомоторная гиперактивность, тремор. Нарушения со стороны органов зрения: часто - боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву, зуд в глазах, нечеткость зрения, фотофобия.

Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто - вертиго.

Нарушения со стороны сердца: часто - пальпитация, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - приливы крови; нечасто - артериальная гипотензия, бледность.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, носовое кровотечение, фаринголарингеальная боль; нечасто - хрипы, дискомфорт в полости рта, ринорея.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - абдоминальная боль, боль в верхней части живота, рвота, тошнота; часто - диарея, афтозный стоматит, хейлоз, изъязвления в полости рта, дискомфорт в полости рта, боль в полости рта; нечасто - диспепсия, гингивит.

Нарушения со стороны гепатобшиарного тракта: часто - гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, сухость кожи; часто - зуд, сыпь, эритематозная сыпь, экзема, акне, эритема; нечасто - реакции фоточувствительности, макуло-папулярная сыпь, эксфолиация кожи, нарушения пигментации, атопический дерматит, обесцвечивание кожи.

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия; часто - мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - скованность в мышцах, подергивание мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - протеинурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - дисменорея. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто - эритема в месте реакции, усталость, пирексия, оцепенение, гриппоподобное заболевание,

астения, боль, недомогание, раздражительность; часто - реакция в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость кожи в месте инъекции, боль в месте инъекции, чувство холода; нечасто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, лицевая боль.

Лабораторные показатели: очень часто - снижение скорости роста (рост и/или масса тела снижены для возраста); часто - повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови, повышение уровня тироглобулина; нечасто - положительный тест на антитела к щитовидной железе.

Травмы и отравления: закрытая травма.

§ - классовый эффект препаратов, содержащих интерферон-альфа - о нем сообщалось при проведении стандартной терапии интерфероном у взрослых и детей; при применении препарата ПегИнтрон - сообщалось у взрослых пациентов.

Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях препарата ПегИнтрон/рибавирина были легкими или умеренными. При снижении уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и при повышении уровня билирубина может требоваться снижение дозы или окончательное прекращение терапии. У некоторых пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином в клиническом исследовании, наблюдали изменения лабораторных показателей, на протяжении нескольких недель после окончания терапии показатели возвращались к исходным уровням.

Передозировка

Сообщалось о применении доз, в 10,5 раз превышавших предназначенную дозу. Сообщалось о применении максимальной суточной дозы 1 200 мкг на протяжении 1 дня. В общем, наблюдавшиеся побочные реакции при передозировке препарата ПегИнтрон сопоставимы с известным профилем безопасности препарата ПегИнтрон; однако тяжесть реакций может быть более высокой. Стандартные методы для усиления выведения лекарственных препаратов, например диализ, не продемонстрировали эффективности. Специфического антидота для препарата ПегИнтрон нет. Поэтому в случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и тщательное наблюдение состояния пациента. Если возможно, врачам рекомендовано консультироваться с токсикологическим центром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Результаты пробного исследования с многократным применением доз, в котором оценивались субстраты Р450 у пациентов с хроническим гепатитом С при применении препарата ПегИнтрон (1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю на протяжении 4 недель, указывают на повышение активности CYP2D6 и CYP2C8/9. Не наблюдалось изменения активности CYP1А2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы.

Следует с осторожностью применять пегинтерферон альфа-2Ь с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно с препаратами, имеющими узкое терапевтическое окно, такими как варфарин, фенитоин (CYP2C9) и флекаинид (CYP2D6).

Эти результаты могут частично быть связанными с улучшением метаболической способности из-за снижения воспаления печени у пациентов, получающих препарат ПегИнтрон. Поэтому рекомендовано соблюдать осторожность, если препарат ПегИнтрон начинают применять у пациентов с хроническим гепатитом, получающих препараты с узким терапевтическим окном, и с чувствительностью к незначительному ухудшению метаболизма в печени.

В фармакокинетическом исследовании многократного применения доз не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между препаратами ПегИнтрон и рибавирин.

Метадон.

У пациентов с хроническим гепатитом С, которые получали стабильную поддерживающую терапию метадоном и не получали пегинтерферон альфа-2Ь, при назначении дополнительно препарата ПегИнтрон (1,5 мкг/кг в неделю подкожно на протяжении 4 недель) наблюдали повышение показателя AUC R-метадона приблизительно на 15 % (95% ДИ для AUC составил 103-128%). Клиническое значение этих данных неизвестно; однако состояние пациентов следует контролировать относительно признаков и симптомов усиления седативного действия, а также угнетения дыхания. В частности, у пациентов, получающих метадон в высокой дозе, следует учитывать риск пролонгации интервала QTc.

Коинфекция вируса гепатита С и ВИЧ.

Нуклеозидные аналоги . Применение нуклеозидных аналогов (исключительно или в комбинации с другими нуклеозидами) приводило к развитию лактоацидоза. Фармакологически рибавирин повышает уровень фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Эта активность может повышать риск развития лактоацидоза, индуцированного пуриновыми нуклеозидными аналогами (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендовано. Сообщалось о случаях митохондриальной токсичности, в частности о лактоацидозе и панкреатите, иногда с фатальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина). Сообщалось об обострении анемии по причине применения рибавирина, когда зидовудин был включен в схему лечения вирусного гепатита С, хотя точный механизм этого явления не известен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендовано по причине повышенного риска развития анемии. Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина при комбинированной антиретровирусной терапии, если такова уже назначена. Это особенно касается пациентов с анемией, индуцированной зидовудином, в анамнезе. Клиническое исследование, в котором изучалась комбинация телбивудина (600 мг в сутки) с пегилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю подкожно), показало, что такая комбинация связана с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм таких реакций не известен (см. инструкцию по применению телбивудина). Более того, безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами для лечения хронического гепатита В не продемонстрирована. По этой причине комбинация препарата ПегИнтрон и телбивудина противопоказана.

Этот препарат следует восстанавливать только предоставленным растворителем. Поскольку исследования совместимости не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ

Препарат не применяют у детей в возрасте младше 3 лет.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Пациенты, у которых возникает усталость, сонливость или спутанность сознания в период лечения препаратом ПегИнтрон, не должны управлять автотранспортом и механизмами.

Меры предосторожности

Психика и центральная нервная система (ЦНС)

Тяжелые реакции со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальное мышление или попытка суицида, наблюдались у некоторых пациентов во время лечения препаратом ПегИнтрон, а также в течение 6 месяцев после лечения. Другие реакции со стороны ЦНС, включающие агрессивное поведение (иногда направленное против других как гомицидальные идеи), биполярные нарушения, манию, спутанность сознания и изменение ментального статуса, наблюдались при применении альфа интерферонов. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать относительно признаков и симптомов психических нарушений. При появлении таких симптомов лечащий врач должен помнить о потенциальной серьезности этих побочных реакций и рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Если симптомы со стороны психики сохраняются или ухудшаются, или наблюдается суицидальное мышление, рекомендовано прекратить применение препарата ПегИнтрон и наблюдать состояние пациента, а при необходимости провести соответствующее психиатрическое лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими состояниями в настоящее время или в анамнезе Если для пациента с тяжелым психическим состоянием (в настоящее время или в анамнезе) лечение пегинтерфероном альфа-2Ь является необходимым, его следует начинать только после обеспечения соответствующего индивидуального диагностического и терапевтического контроля психического состояния.

Применение препарата ПегИнтрон у детей и подростков с тяжелым психиатрическим состоянием (в настоящее время или в анамнезе) противопоказано. О суицидальном мышлении или попытках суицида сообщалось чаще у детей, получавших лечение комбинацией интерферона альфа-2Ь и рибавирина, чем у взрослых пациентов (2,4 % и 1 %) на протяжении лечения и 6-месячного периода наблюдения. У детей и подростков (как и у взрослых пациентов) также возникали другие побочные реакции со стороны психики (депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость).

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами У пациентов с вирусным гепатитом С, которые одновременно употребляют психоактивные вещества (алкоголь, марихуана, и др.), высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострения существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если у таких пациентов лечение интерфероном альфа является необходимым, следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и потенциал для применения других веществ и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психиатрических нарушений и применения психоактивных веществ.

Рост и развитие (дети и подростки)

На протяжении курса лечения длительностью 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались снижение массы тела и замедление роста.

Имеющиеся данные за более длительный период лечения детей комбинацией препаратов интерферон/рибавирин также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижение перцентиля роста на >15 перцентилей по сравнению с исходным показателем) у 21 % детей, даже если лечение завершилось более 5 лет назад.

Индивидуальная оценка преимущества/риска у детей.

Ожидаемую пользу при лечении следует тщательно сопоставить с данными по безопасности, полученными в клинических исследованиях при участии детей и подростков.

Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, а обратимость этого процесса не известна.

Риск следует сопоставить с такими характеристиками заболевания у ребенка, как факты прогрессирования заболевания (выраженный фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут отрицательно влиять на прогрессирование заболевания (например, сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также с прогностическими факторами относительно вирусологического ответа (генотип вируса гепатита С и вирусная нагрузка).

Если возможно, лечение ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста чтобы снизить риск задержки роста. Нет данных относительно отдаленного влияния на половое созревание.

Более значимые оглушение сознания и кома, включая случаи энцефалопатии, наблюдались у некоторых пациентов (чаще пожилого возраста), получавших высокие дозы препарата для лечения злокачественных заболеваний. Поскольку эти эффекты обычно обратимого характера, у нескольких пациентов полное выздоровление наступало через 3 недели. Очень редко при применении интерферона альфа в высоких дозах наблюдались судороги.

Всем пациентам в отдельных исследованиях хронического гепатита С проводили биопсию печени до включения в исследование, но в некоторых случаях (например, пациенты с генотипом 2 и 3) проведение лечения было возможным без гистологического подтверждения. Следует придерживаться действующих руководящих указаний при решении о вопроса о необходимости проведения биопсии печени перед началом лечения.

Гиперчувствительность немедленного типа. Реакции гиперчувствительности немедленного типа (такие как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) наблюдались редко в ходе терапии интерфероном альфа-2Ь. Если такие реакции возникают в период применения препарата ПегИнтрон, его следует немедленно отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Преходящая кожная сыпь не требует отмены препарата.

Сердечно-сосудистая система . Как и при применении интерферона альфа-2Ь, взрослые пациенты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, инфарктом миокарда и/или с нарушениями сердечного ритма в настоящее время или в анамнезе, получающие лечение препаратом ПегИнтрон, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с патологией со стороны сердца перед началом лечения и в ходе терапии рекомендовано проводить ЭКГ-обследования. Аритмии сердца (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются стандартной терапии, но может потребоваться отмена препарата ПегИнтрон. Нет данных относительно детей или подростков с заболеваниями сердца в анамнезе.

Функция печени . Как и при применении всех интерферонов, препарат ПегИнтрон следует отменить в случае увеличения времени свертывания крови, что может указывать на декомпенсацию функции печени.

Лихорадка . Поскольку лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, о котором часто сообщалось в ходе лечения интерфероном, другие причины персистирующей лихорадки должны быть исключены.

Гидратация . У пациентов, получающих терапию препаратом ПегИнтрон, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов при лечении альфа- интерферонами отмечали артериальную гипотензию, связанную с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может понадобиться проведение регидратации. Заболевания легких . Инфильтраты легких, пневмонит и пневмония, иногда с фатальным исходом, редко наблюдались у пациентов, получавших лечение интерфероном альфа. Всем пациентам, у которых возникает лихорадка, кашель, одышка или другие респираторные

симптомы, необходимо проводить рентгенографию грудной клетки. Если на рентгенограмме видны инфильтраты или есть признаки ухудшения функции легких, состояние пациента следует тщательно наблюдать и, если необходимо, отменить интерферон альфа. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению побочных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные заболевания . Сообщалось о возникновении аутоантител и аутоиммунных заболеваний во время лечения интерферонами альфа. Более высокий риск может быть у пациентов, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. Следует тщательно оценивать состояние пациентов с признаками или симптомами, свидетельствующими об аутоиммунных нарушениях, а также пересмотреть оценку польза-риск продолжения лечения интерфероном.

У пациентов, получающих лечение интерфероном при хроническом гепатите С, наблюдался синдром Вогта-Коянаги-Гарада. Этот синдром представляет собой гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее глаза, слуховую систему, мозговые оболочки и кожу. Если есть подозрения на синдром Вогта-Коянаги-Гарада, антивирусную терапию следует прекратить и рассмотреть вопрос о проведении кортикостероидной терапии.

Изменения со стороны зрения . Об офтальмологических нарушениях, кровоизлияния в клетчатку, хлопковые пятна, обструкцию артерий или вен сетчатки, отек зрительного нерва, серозную отслойку сетчатки редко сообщалось после лечения интерферонами альфа. У всех пациентов перед лечением следует проводить офтальмологическое обследование. Всем пациентам с симптомами со стороны глаз, включая снижение остроты зрения или сужение полей зрения, следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. В ходе лечения препаратом ПегИнтрон рекомендовано периодически проверять зрение, особенно у пациентов с нарушениями, которые могут быть связаны с ретинопатией, например, при сахарном диабете или артериальной гипертензии. Следует рассмотреть вопрос об отмене препарата ПегИнтрон у пациентов при появлении или ухудшении течения офтальмологического заболевания.

Изменения со стороны щитовидной железы . Нечасто у пациентов, получающих лечение интерфероном альфа при хроническом гепатите С, наблюдались нарушения со стороны щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. Приблизительно у 21% детей, получавших комбинированное лечение препаратами ПегИнтрон/рибавирин, наблюдалось повышение уровня тиреостимулирующего гормона, а приблизительно у 2% пациентов наблюдалось транзиторное снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения препарата ПегИнтрон следует определить уровни тиреостимулирующего гормона и при обнаружении какой-либо патологии со стороны щитовидной железы провести стандартное лечение. Следует определить уровни тиреостимулирующего гормона, если в ходе курса лечения у пациента возникают симптомы, указывающие на возможное нарушение функции щитовидной железы. При дисфункции щи товидн ой железы применение препарата ПегИнтрон можно продолжать при условии, что уровни тиреостимулирующего гормона могут сохраняться в пределах нормы при проведении медикаментозного лечения. Состояние детей и подростков следует контролировать каждые 3 месяца относительно признаков нарушения функции щитовидной железы (например, уровень тиреостимулирующего гормона).

Нарушения метаболизма . Наблюдалась гипертриглицеридемия и усиление выраженности триглицеридемии, иногда в тяжелой форме; по этой причине рекомендовано контролировать уровни липидов.

Коинфекция вируса гепатита С и ВИЧ Митохондриальная токсичность и лактоацидоз

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития лактоацидоза. Следует соблюдать меры предосторожности если препарат ПегИнтрон и рибавирин назначаются во время проведения высокоактивной антиретровирусной терапии (см. инструкцию на рибавирин).

Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ и прогрессирующим циррозом

У пациентов с коинфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную противовирусную терапию, может быть высоким риск декомпенсации функции печени и смертельного исхода. Дополнительное лечение только интерферонами альфа или в комбинации с рибавирином может повышать риск для этой группы пациентов. Другие исходные факторы у пациентов с коинфекцией, которые могут быть связаны с высоким риском декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Состояние коинфицированных пациентов, получающих антиретровирусную и антигепатитную терапию, следует тщательно контролировать, оценивая показатель по шкале Чайлд-Пью в ходе терапии. У пациентов с прогрессирующей декомпенсацией функции печени следует немедленно отменить антигепатитную терапию и пересмотреть антивирусную терапию.

Патологические изменения показателей крови у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ

У пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих лечение пегинтерфероном альфа-2Ь/рибавирином и высокоактивную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск патологических изменений показателей крови (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациентами, инфицированными только вирусом гепатита С. Хотя в большинстве случаев патологические изменения могут исчезать при снижении дозы, в этой группе пациентов следует проводить постоянный мониторинг показателей крови.

У пациентов, получающих комбинацию ПегИнтрон/рибавирин и зидовудин, повышен риск развития анемии. По этой причине одновременное применение этой комбинации и зидовудина не рекомендовано.

Пациенты с низким уровнем CD4 клеток.

Относительно пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ с уровнем CD4 клеток менее 200/мкл, данные по эффективности и безопасности терапии ограничены (N = 25), поэтому лечение пациентов с низким уровнем CD4+ клеток необходимо проводить с осторожностью.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые применяются одновременно при лечении вирусного гепатита С, для понимания и лечения токсичности, определенной для каждого препарата, и потенциала для перекрестной токсичности с препаратами ПегИнтрон и рибавирин.

Дентальные и периодонтальные нарушения . О дентальных и периодонтальных нарушениях, которые могут приводить к выпадению зубов, сообщалось у пациентов с гепатитом С, которые получают комбинированное лечение препаратами ПегИнтрон и рибавирином. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающее действие на зубы и слизистые оболочки полости рта при длительном лечении комбинацией препарата ПегИнтрон и рибавирина. Пациенты должны 2 раза в день тщательно чистить зубы и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме того, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего следует тщательно прополоскать ротовую полость.

Пациенты с трансплантированными органами . Безопасность и эффективность монотерапии препаратом ПегИнтрон или его комбинации с рибавирином для лечения гепатита С у пациентов с трансплантированной печенью или другим органом не изучались. Предварительные данные указывают на то, что лечение интерфероном альфа может быть связано с повышением частоты отторжения пересаженной почки. Также сообщалось об отторжении пересаженной печени.

Другое . Поскольку сообщалось, что интерферон альфа обостряет псориатические заболевания и саркоидоз, применение препарата ПегИнтрон у пациентов с псориазом и саркоидозом рекомендовано только в случае, если потенциальная польза такого лечения оправдывает потенциальный риск.

Лабораторные анализы Перед началом лечения у всех пациентов следует провести общий и биохимический анализ крови, а также исследовать функцию щитовидной железы. Для начала терапии препаратом ПегИнтрон приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови:

тромбоциты -> 100 000/мм 3 ;

нейтрофилы-> 1 500/ мм 3 ;

уровень ТТГ - должен быть в пределах нормы.

Лабораторные анализы следует проводить на 2 и 4 неделе лечения, и периодически в дальнейшем соответственно клиническим показаниям. Периодически в ходе лечения следует проверять уровни РНК-ВГС.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата ПегИнтрон . У пациентов с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахарозы-изомальтозы, не следует применять этот препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 0,7 мл, т.е. препарат практически не содержит натрия. В клиническом исследовании было продемонстрировано, что пегинтерферон альфа-2Ь в низкой дозе (0,5 мкг/кг/неделю) не эффективен как длительная поддерживающая монотерапия (при средней длительности 2,5 года) для предупреждения прогрессирования заболевания у пациентов с компенсированным циррозом без вирусологического ответа. Не наблюдалось статистически значащего влияния на период времени до развития первых клинических проявлений (декомпенсация функции печени, гепатоцеллюлярная карцинома, смерть и/или трансплантация печени) при сравнении с отсутствием терапии. По этой причине препарат ПегИнтрон не следует применять в качестве длительной поддерживающей монотерапии.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности.