Медицинский препарат Хлорамбуцил относится к противоопухолевым средствам, алкирующим соединениям. Применяется для терапии рака молочной железы, болезни Бехчета, ревматоидного артрита и злокачественных лимфом
Хлорамбуцил инструкция
Торговое наименование
Хлорамбуцил (Лейкеран)
Международное название
Латынь
Активное действующее вещество
Хлорамбуцил
Торговое название аналогов
Лейкеран ; Хлорбутин
Фармакологическая принадлежность
Препарат Хлорамбуцил относится к клинико-фармакологиеской группе противоопухолевых средств, алкирующих соединений, цитостатиков.
Характеристика препарата
Кристаллический порошок, имеющий белый цвет (или белый со слабым кремовым или розовым оттенком). Имеет качество легко растворяться в спирте, но практически не растворяется в воде.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые сложноструктурной оболочкой
Состав
Медицинский препарат Хлорамбуцил (Лейкеран купить ) имеет в своем составе активным веществом Хлорамбуцил и вспомогательными веществами равные пропорции талька и кукурузного крахмала, диоксида титана и магния стеарата в равных количествах, краситель E 133, целлюлозу.
Фармакология
Лекарственное средство, применяемое для разрушения злокачественных клеток. Основными терапевтическими свойствами активного действующего вещества Хлорамбуцил являются противоопухолевое, алкилирующее, иммунодепрессивное, цитостатическое.
Препарат относят к ароматическим веществам, образованным из иприта азотосодержащего. Медикаментозное средство Хлорамбуцил отличается хорошей всасываемостью в желудочно-кишечном тракте. Почти целиком связуется с белками плазмы. На абсорбцию активного вещества Хлорамбуцил и максимальной концентрации метаболитов в кровяной плазме уходит около одного - двух часов. Метаболизм в печени проходит быстро, после чего препарат на 15-60 % выводится с мочой. После абсорбции метаболизируется в печени на два основных метаболита, дигидрооксильные и моно производные. В чистом виде с мочой выводится около 1%.
Хлорамбуцил отлично связывается с комплексами нуклеиновых кислот клеточных ядер. Воздействует на цепочку ДНК введением молекул неорганических и органических соединений алкила. Что вызывает появление активных радикалов этиленимония, что, в свою очередь, вызывает разрыв или сшивку ДНК нитей и обрывает их редупликацию. Происходит незначительное изменение синтеза РНК. Оказывается вредоносное действие на делящиеся и неделящиеся клетки. Отрицательно воздействует на кроветворную и опухолевую ткань. Максимально допустимая доза препарата является 400 мг/м2. Данное вещество гидролизируется в воде. Препарат имеет легкую проходимость через плацентарный барьер, в связи с этим категорически противопоказан беременным.
Лечебное воздействие от применения препарата становится заметно уже в среднем на 21 день.
Хлорамбуцил, показания к применению
Медицинский препарат Хлорамбуцил применение предназначается для лечения таких заболеваний как хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз (или же болезнь Ходжкина), макроглобулинемия Вальденстрема, а также при наличии злокачественных лимфом. Активно применяется при лечении рака груди, рака яичника, хорионэпителомы матки. В основном применяется при лечении хронической лейкемии. Хлорамбуцил инструкция предписывает прием препарата индивидуально для каждого заболевания.
В последние годы доказана эффективность медикаментозного средства при болезни Бехчета в тяжелых формах.
Лекарственное средство принимается перорально (внутрь). Доза применения препарата подбирается индивидуально, это зависит от проявления структурных и функциональных нарушений печени и корректируется на основании лечебного эффекта. Чаще всего Лейкеран является компонентом комплексной терапии.
При проявлениях Неходжкинских лимфом или болезни Ходжкина препарат выписывают в виде монотерапии по 2 мг на 10 кг от веса/24 ч. Лечение длится чуть больше 4-х недель.
При хроническом лимфолейкозе первоначальной дозой считается примерно 1,5 мг на 10 кг веса человека, лечение длится до того времени, пока количество лейкоцитов не понизится до необходимого количества.
При болезни Вальденстрема изначально доза назначается около 6-12 мг /24ч, а потом (после развития лейкопении) переходят на терапию поддержания состояния. И продолжают принимать препарат по 2-8 мг /24ч.
Детям же, суточная доза должна назначаться не больше 1 мг на 10кг от массы ребенка.
При лечении от рака яичников или рака груди лечение подбирается индивидуально, но не больше чем 2мг /24ч и на срок менее чем 6 недель. После чего на протяжении еще 4 недель продолжают курс поддерживающей терапии.
Применение данного препарата возможно только лишь под наблюдением специалиста с опытом проведения процедур химиотерапии и опытом терапии цитостатиками. Для начала лечения необходимо провести множество необходимых анализов:
- определить уровень гемоглобина в крови;
- определить уровень лейкоцитов в крови;
- определить уровень тромбоцитов;
- определить активность щёлочной фосфатазы и лактатдегидрогеназа;
- определить активность трансаминазов АЛТ и АСТ;
- определить концентрацию мочевой кислоты.
При проявлении аллергической реакции на покровах кожи, либо негативного воздействия на легкие человека применение препарата отменяется, либо дозы препарата должны быть максимально низкими. После однократного применения высокой дозы препарата Хлорамбуцил восстановление количества тромбоцитов и лейкоцитов может быть заметно уже спустя пару недель. А при применении препарата малыми дозами миелодепрессия станет заметна лишь на 3-ю неделю лечения. С особой осторожностью применять данное лекарственное средство при возникновении тромбоцитопении. В связи с тем, что на кожных покровах (или слизистых оболочках), в местах выполнения инвазивных процедур, могут образоваться признаки кровоточивости. В таком случае необходимо отказаться от внутримышечных инъекций или же ограничить частоту венопункций. Также необходимо контролировать содержание крови в массах извержения человеческого организма.
При применении данного средства в дозах 20 мг и больше однократно могут возникнуть рвота и тошнота. Как правило, такое состояние длится не больше 24 часов, и затем приливы тошноты становятся все реже при продолжении лечения.
При лечении веществом Хлорамбуцил важно четко придерживаться назначенных доз. В случае пропуска одной из доз, доза не восполняется даже при удвоенном количестве принятой следующей дозы. Вакцинацию можно делать только через 12 недель, после проведенного курса химиотерапии. Лечение данным препаратом подразумевает собой отказ больным от вакцинации против полиомиелита.
Передозировка
Признаки передозировки - эпилептоидные припадки, повышенная возбудимость, атаксия. При проявлении признаков передозировки требуется немедленная госпитализация больного. Контроль за жизненно необходимыми функциями организма и их поддержание. Необходимо выполнение промывания желудка и назначения курса антибиотиков. Процедура диализ не эффективна.
Противопоказания
Противопоказаниями для препарата Хлорамбуцил (Лейкеран) является весь срок беременности и момент грудного вскармливания. Экспериментальные изучения вещества установили его эмбриотоксическое и тератогенное воздействия на организм. Так же противопоказанием является наличие чувствительности к одному из компонентов препарата и индивидуальная непереносимость.
В случае, если риски прогрессирования заболевания преобладают перед другими, следует перевести младенца на искусственное вскармливание.
С особой осторожностью применять при ветряной оспе (перенесенной недавно или имеющейся в настоящее время), тяжелых заболеваниях отдельных органов, эпилепсии . Важно сопоставить плюсы и минусы применения препарата. Особенно важным является переносимость вещества детьми и людьми пожилого возраста. Назначение данного средства детям возможно лишь при лечении болезни Ходжкина, а так же болезни неходжскинских лимфом.
ЖКТ : нарушения в работе кишечника, афтозный стоматит, также выявлены редкие проявления токсико-аллергического генеза, нарушения работы печени, желтуха.
Аллергические реакции : высыпания на коже, дерматит, редкие проявления ангионевротического отека, токсический эпидермальный некролиз.
Дыхательная система : пневмония и фиброз легких, одышка, кашель, пневмосклероз.
Нервная система : у детей - судороги (при нефротическом синдроме), выявлены крайне редкие проявления неуверенности при ходьбе, возбуждение и спутанность сознания, тревожность, слабость, галлюцинации, мышечные подергивания.
Мочевыделительная система : затруднительное мочеиспускание, боли при мочеиспускании, отеки, редко - асептический цистит.
Система кровотечения : лейкопения, лимфопения, резкое понижение уровня гемоглобина в крови, тромбоцитопения, нейтропения, также редко проявляется отрицательное давление на костный мозг.
Так же, могут проявляться такие отрицательные действия как, азооспермии, нарушение менструального цикла, вторичные малигнизация и аменорея. Во время применения препарата у пациента могут наблюдаться озноб, высокая температура тела, боли в суставах и спине. Чрезмерное применение данного лекарственного препарата приводит к повреждению костного мозга.
Взаимодействия с иными препаратами
Одновременное применение медицинского препарата Хлорамбуцил совместно с другими препаратами следует контролировать по каждому лекарству отдельно.
Связь с лекарственным средством Бусульфан (Милеран купить ) повышает риск появления веноокклюзионной болезни, а так же кровотечения. При применении данного препарата с медикаментами, угнетающими кровотечения, возможно усиление миелотоксичности.
Имеется риск появления различных инфекций и вторичных опухолей при применении одновременно с данным препаратом иммунодепрессивных средств, к таким средствам относится Меркаптопурин (цитостатический препарат). Так как происходит усиление иммунодепрессивного действия, одновременное применение с противоподагрическими препаратами, следует корректировка их доз применения.
Меры предосторожности
При контакте с инфекционными больными необходимо использовать специальные средства защиты (защитную маску). Препарат Хлорамбуцил является цитостатическим средством, поэтому требует особых правил обращения с ним. При контакте с препаратом необходимо тщательно промыть водой или мыльным раствором. Все время лечения должны сопутствовать соответствующие меры предохранения. Особыми указаниями для медицинского персонала при работе с препаратами, содержащими Хлорамбуцил, являются правила безопасности для токсических веществ, которые раздражают слизистую и кожу. Руководствоваться этим правилам обязательно.
Было так же установлено канцерогенное и мутагенное воздействие данного препарата на человеческий организм. Во время его применения не рекомендуется проводить какую либо дополнительную вакцинацию больного или членов его семьи.
Условия хранения
Препарат должен храниться при температуре не выше 8°С и не ниже 2°С. Хранить обязательно в недоступном детям месте!
Срок его хранения составляет 3 года. Препарат запрещается применять по истечению его срока годности.
Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Таблетки.
Общие характеристики. Состав:
Действующее вещество: 2 мг хлорамбуцила в 1 таблетке.
Препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое и иммунодепрессивное действие.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика. Связывается с нуклеопротеидами клеточных ядер. Воздействует на цепи ДНК путем алкилирования посредством образования высокоактивных радикалов этиленимония, вызывает сшивку или разрывы нитей ДНК и нарушает их репликацию. В меньшей степени изменяет синтез РНК. Оказывает токсическое влияние как на делящиеся, так и на неделящиеся клетки. Угнетающе влияет на опухолевую и кроветворную ткань. Более избирательно действует на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы. Клинический эффект проявляется через 3-4 нед.
У части пациентов при лечении в течение первых 2 лет нормализуется общее число лейкоцитов крови, относительное содержание лимфоцитов в костном мозге составляет 20%, устраняется и редуцируются увеличенные лимфатические узлы. Максимально переносимая доза — 400 мг/м
2 . Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении, а также при использовании в препубертатном возрасте) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию.
Длительное применение может вызывать развитие вторичных (отдаленный эффект). Оказывает тератогенное действие: в опытах на крысах отмечено формирование врожденных пороков мочеполовой системы (включая отсутствие почки). Вызывает хроматидные и хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo. В опытах на мышах проявлял канцерогенные свойства. У пациентов отмечалось развитие острого и формирование других миелодиспластических процессов.
Фармакокинетика. Быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Связывается с белками плазмы на 99%, преимущественно с альбумином. Распадается до фенилуксуснокислого иприта (основного метаболита), сохраняющего противоопухолевую активность и циркулирующего в крови в 1,6 раза дольше, чем хлорамбуцил. C
max достигается в течение 0,25-2 ч. T 1/2 составляет 1,5 ч (хлорамбуцил) и 2,5 ч (активный метаболит). Проходит гистогематические барьеры, включая плацентарный. Хлорамбуцил и его активный метаболит (AUC последнего превышает в 1,33 AUC хлорамбуцила) спонтанно практически полностью переходят в моно- и дигидроксильные производные и в незначительном количестве (менее 1%) экскретируются с мочой.Показания к применению:
Лимфогранулематоз, неходжкинские (лимфо- и ), миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь Леттерера-Сиве, яичника, молочной железы, хорионэпителиома матки, .
Важно! Ознакомься с лечением ,
Способ применения и дозы:
Внутрь. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и в зависимости от выраженности гематотоксического действия.
Особенности применения:
Применение при беременности и кормлении грудью. Противопоказано при беременности. Категория действия на плод по FDA — D. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время и после лечения (не менее 3 раз в неделю) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЩФ, концентрации мочевой кислоты. При развитии токсического действия на легкие или появлении выраженных кожных реакций препарат следует отменить.
Для предотвращения развития необратимой миелосупрессии дозу необходимо редуцировать при снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов и полностью отменить препарат при более выраженной панцитопении.
При исходно сниженном уровне лейкоцитов и тромбоцитов лечение должно проводится низкими дозами. После однократного приема в высокой дозе максимально низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов возможен в 1-2 нед лечения с последующим восстановлением в течение 2-3 нед; при коротком курсе может не отмечаться (до 3 нед).
При возникновении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками; следует проводить профилактику , избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных .
Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции . В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промывать водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).
При работе с препаратом медицинский персонал должен руководствоваться правилами безопасности, принятыми для токсических и раздражающих кожу веществ.
Побочные действия:
Со стороны органов ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, рвота, (некроз, цирроз), желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):миелодепрессия — , тромбоцитопения, острый лейкоз, кровотечения и кровоизлияния.
Со стороны респираторной системы: , пневмосклероз, .
Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, асептический , азооспермия.
Со стороны нервной системы и органов чувств: , мышечная дрожь, возбуждение, нарушение сознания, периферическая , вялые параличи, парциальные и/или системные эпилептические припадки (нейротоксическое действие).
Со стороны кожных покровов: многоформная эритема, токсический эпидермальный , синдром Стивенса — Джонсона, сыпь, и другие кожные аллергические реакции.
Прочие: (боль в спине, суставах), развитие инфекций, повышение температуры тела, вторичная малигнизация.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии.
На фоне приема трициклических антидепрессантов, галоперидола, мапротилина, ингибиторов МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), фенотиазинов или тиоксантенов повышается риск развития судорожных припадков (снижают судорожный порог).
Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.
При одновременном применении с другими иммунодепрессантами (азатиоприн, глюкокортикоиды, кортикотропин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин и др.) повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей.
При одновременном применении с ловастатином (при трансплантации сердца) возрастает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать развитие миелодепрессии (нейтропения, тромбоцитопения).
Совместим с другими цитостатическими препаратами в комбинированной химиотерапии (метотрексат, фторурацил), а также с преднизолоном.
Противопоказания:
Гиперчувствительность, в т.ч. к другим алкилирующим препаратам, гипоплазия костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения), тяжелые нарушения функции печени.
Ограничения к применению.
Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий и другие системные инфекции, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или (интервал должен составлять 4-6 нед), гиперурикемия, нарушение функции печени и почек, травма головы, судорожные расстройства (в т.ч. в анамнезе), детский и пожилой возраст.Передозировка:
Симптомы: панцитопения, нарушения функций ЦНС (от неадекватных поведенческих реакций в виде до больших эпиприпадков), усиление других побочных симптомов.
Лечение: госпитализация, мониторинг и поддержание жизненно важных функций, симптоматическая терапия, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодализ неэффективен.
Условия хранения:
Хранить при температуре 15-25 °C, в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Не употреблять после истечения срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска:
По рецепту
Упаковка:
Таблетки 2 мг, 20 таблеток в каждом блистере, по одному, два или три блистера вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.
Брутто-формула
C 14 H 19 Cl 2 NO 2Фармакологическая группа вещества Хлорамбуцил
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
305-03-3Характеристика вещества Хлорамбуцил
Ароматическое производное из группы азотсодержащего иприта, бифункционального алкилирующего типа, циклонеспецифического действия. Гидролизуется в воде. Белый или белый со слабо-розовым или кремовым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте.
Фармакология
Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее .Связывается с нуклеопротеидами клеточных ядер. Воздействует на цепи ДНК путем алкилирования посредством образования высокоактивных радикалов этиленимония, вызывает сшивку или разрывы нитей ДНК и нарушает их репликацию. В меньшей степени изменяет синтез РНК . Оказывает токсическое влияние как на делящиеся, так и на неделящиеся клетки. Угнетающе влияет на опухолевую и кроветворную ткань. Более избирательно действует на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы. Клинический эффект проявляется через 3-4 нед . У части пациентов при лечении в течение первых 2 лет нормализуется общее число лейкоцитов крови, относительное содержание лимфоцитов в костном мозге составляет 20%, устраняется спленомегалия и редуцируются увеличенные лимфатические узлы. Максимально переносимая доза — 400 мг/м 2 . Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении, а также при использовании в препубертатном возрасте) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект). Оказывает тератогенное действие: в опытах на крысах отмечено формирование врожденных пороков мочеполовой системы (включая отсутствие почки). Вызывает хроматидные и хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo . В опытах на мышах проявлял канцерогенные свойства. У пациентов отмечалось развитие острого лейкоза и формирование других миелодиспластических процессов.
Быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ . Связывается с белками плазмы на 99%, преимущественно с альбумином. Распадается до фенилуксуснокислого иприта (основного метаболита), сохраняющего противоопухолевую активность и циркулирующего в крови в 1,6 раза дольше, чем хлорамбуцил. C max достигается в течение 0,25-2 ч. T 1/2 составляет 1,5 ч (хлорамбуцил) и 2,5 ч (активный метаболит). Проходит гистогематические барьеры, включая плацентарный. Хлорамбуцил и его активный метаболит (AUC последнего превышает в 1,33 AUC хлорамбуцила) спонтанно практически полностью переходят в моно- и дигидроксильные производные и в незначительном количестве (менее 1%) экскретируются с мочой.
Применение вещества Хлорамбуцил
Лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы (лимфо- и ретикулосаркома), хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь Леттерера-Сиве, рак яичника, молочной железы, хорионэпителиома матки, нефротический синдром.
Противопоказания
Гиперчувствительность, в т.ч. к другим алкилирующим препаратам, гипоплазия костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения), эпилепсия, почечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени.
Ограничения к применению
Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (интервал должен составлять 4-6 нед), подагра, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, нарушение функции печени и почек, травма головы, судорожные расстройства (в т.ч. в анамнезе), детский и пожилой возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Хлорамбуцил
Со стороны органов ЖКТ : желудочно-кишечные кровотечения, афтозный стоматит, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (некроз, цирроз), желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия — лейкопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, острый лейкоз, кровотечения и кровоизлияния.
Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, пневмосклероз, интерстициальная пневмония.
Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, асептический цистит, отеки, аменорея, азооспермия.
Со стороны нервной системы и органов чувств: тремор, мышечная дрожь, возбуждение, нарушение сознания, атаксия, периферическая нейропатия, вялые параличи, галлюцинации, парциальные и/или системные эпилептические припадки (нейротоксическое действие).
Со стороны кожных покровов: многоформная эритема, токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса — Джонсона, сыпь, дерматит и другие кожные аллергические реакции.
Прочие: болевой синдром (боль в спине, суставах), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, вторичная малигнизация.
Взаимодействие
Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. На фоне приема трициклических антидепрессантов, галоперидола, мапротилина, ингибиторов МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), фенотиазинов или тиоксантенов повышается риск развития судорожных припадков (снижают судорожный порог). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. При одновременном применении с другими иммунодепрессантами (азатиоприн, глюкокортикоиды, кортикотропин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин и др.) повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей. При одновременном применении с ловастатином (при трансплантации сердца) возрастает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать развитие миелодепрессии (нейтропения, тромбоцитопения). Совместим с другими цитостатическими препаратами в комбинированной химиотерапии (метотрексат, фторурацил), а также с преднизолоном.
Передозировка
Симптомы: панцитопения, нарушения функций ЦНС (от неадекватных поведенческих реакций в виде ажитации до больших эпиприпадков), усиление других побочных симптомов.
Лечение: госпитализация, мониторинг и поддержание жизненно важных функций, промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Хлорамбуцил
Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время и после лечения (не менее 3 раз в неделю) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ , АЛТ , ЛДГ , ЩФ , концентрации мочевой кислоты. При развитии токсического действия на легкие или появлении выраженных кожных реакций препарат следует отменить. Для предотвращения развития необратимой миелосупрессии дозу необходимо редуцировать при снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов и полностью отменить препарат при более выраженной панцитопении. При исходно сниженном уровне лейкоцитов и тромбоцитов лечение должно проводится низкими дозами. После однократного приема в высокой дозе максимально низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов возможен в 1-2 нед лечения с последующим восстановлением в течение 2-3 нед; при коротком курсе миелодепрессия может не отмечаться (до 3 нед). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Тошнота и рвота возникают при однократном приеме (внутрь в дозах 20 мг и свыше), продолжаются менее 24 ч и становятся более редкими при дальнейшем лечении. У детей с нефротическим синдромом и у пациентов, получающих большие дозы в режиме пульстерапии, высок риск развития генерализованного судорожного синдрома. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес, до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промывать водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).
П№015965/01Торговое название: Лейкеран
Международное непатентованное название:
Хлорамбуцил (Chlorambucil)
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые оболочкой
Состав препарата
Каждая таблетка содержит
Активное вещество:
хлорамбуцил 2 мг.
Вспомогательные вещества:
лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный, кислота стеариновая; оболочка: опадрай коричневый YS-1-16655A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, железа оксид желтый, железа оксид красный).
Описание
Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, на одной стороне которых выгравирована надпись "L", а на другой стороне "GX EG3"
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.
Код ATX: L01AA02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий препарат. Алкилирование происходит посредством образования высокоактивных радикалов этиленимониума. Вероятно, происходит перекрестное связывание радикалов этиленимониума со спиралью ДНК и последующее нарушение процесса репликации ДНК.
Фармакокинетика
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные плазменные концентрации (492 + 160 нг/мл) достигаются через 0.25 -2ч после приема. Период полувыведения составляет в среднем 1.3 + 0.5 ч. Связь с белками плазмы - 99%.
После приема внутрь хлорамбуцила, меченого 14С, максимальная радиоактивность плазмы отмечается через 40 - 70 мин. Хлорамбуцил выводится из плазмы крови в среднем через 1,5 ч.
Быстро и полностью метаболизируется в печени (метаболизм связан с S-окислением боковой цепи масляной кислоты) до фармакологически активного метаболита фенилуксусного иприта (бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты). Выводится почками - 1560%. Период полувыведения составляет в среднем 1.8 ± 0.4 ч. Площадь под фармакокинетической кривой бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 раза превышает площадь под фармакокинетической кривой хлорамбуцила, что подтверждает алкилирующую активность метаболита. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проходит через плацентарный барьер.
Показания к применению
- Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
- злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома)
- хронический лимфолейкоз
- макроглобулинемии Вальденстрема
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата; беременность и период кормления грудью.
С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) - угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.
Способ применения и дозы
Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Лейкеран принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части. Болезнь Ходжкина
В виде монотерапии Лейкеран применяют обычно в дозе 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель.
Неходжкинские лимфомы
В виде монотерапии Лейкеран обычно применяют первоначально в дозе 0.1 - 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.
Хронический лимфолейкоз
Начальная доза Лейкерана составляет 0.15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0.1 мг/кг массы тела в сутки.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2 -8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени.
Дети:
Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза Лейкерана не должна превышать 0.1 мг/кг массы тела.
Побочное действие
Определение частоты:
очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до ≤1/10), иногда (от ≥1/1000 до ≤1/100) редко (от ≥1/10000 до ≤1 /1000), крайне редко (≤1/10000).
Со стороны системы кроветворения:
очень часто - лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко - необратимое угнетение функции костного мозга.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко - гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).
Со стороны дыхательной системы:
крайне редко - интерстициальный фиброз легких (при длительном приеме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония.
Аллергические реакции:
иногда - кожная сыпь; редко - уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек; крайне редко - мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны нервной системы:
часто - судороги у детей с нефротическим синдромом; редко - локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко - неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая нейропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации.
Со стороны мочевыделительной системы:
крайне редко - асептический цистит.
Прочие:
лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация.
Передозировка
Симптомы:
обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.
Лечебные мероприятия:
немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворения, возможно усиление миелотоксичности.
При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется корректировка доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови).
Трициклические антидепрессанты, а так же галоперидол, мапротилин, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, тиоксантены могут снижать порог судорожной активности и повышать риск возникновения судорожных припадков.
Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связи с белком).
С инактивированными вирусными вакцинами - снижение выработки антител в ответ на введение вакцины; с живыми вирусными вакцинами - интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител.
Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Особые указания
Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.
Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией.
При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости.
Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Условия хранения
Список А. При температуре 2 - 8° С в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Форма выпуска
Таблетки покрытые оболочкой по 2 мг. По 25 таблеток во флаконах темного стекла, запаянных мембраной и укупоренных навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми. По одному флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту.
Производитель
Экселла Гмбх, Германия / Excella GmbH Germany Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу:
121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт.
Инструкция к средству ХЛОРАМБУЦИЛ, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.
Международные непатентованные наименования (МНН) - активные вещества или действующие вещества лекарственных средствИнструкция по применению
Латинское название вещества
Фармакология
Противоопухолевое бифункциональное алкилирующее средство, производное ароматического азотистого иприта. Алкилирование клеток происходит посредством образования высокореактивного радикала этиленимониума между 2 нитями спирали ДНК, с последующим вмешательством в репликацию. В терапевтических дозах подавляет синтез лимфоцитов, оказывая при этом менее выраженное влияние на нейтрофилы, тромбоциты, эритроциты. Способен вызвать необратимую миелосупрессию. Клинические эффекты обычно проявляются через 3-4 нед.
После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C max в плазме достигается через 1 ч. Связывание с белками составляет 99%. Метаболизируется в печени с образованием основного активного метаболита фенилацетатного производного иприта. Не проникает через ГЭБ (в спинномозговой жидкости не обнаруживается). Проникает через плацентарный барьер.
T 1/2 хлорамбуцила составляет около 1.5 ч, активного метаболита - 2.5 ч. Выводится почками, менее 1% в виде неизмененного вещества или фенилацетатного производного иприта, остальная часть - в виде других метаболитов.
Противопоказания ХЛОРАМБУЦИЛ
Беременность, повышенная чувствительность к хлорамбуцилу.
Ограничения к применению
С осторожностью применяют у пациентов с угнетением функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия, в т.ч. связанные с развитием злокачественного процесса и на фоне предшествующей лучевой или химиотерапии), при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях ЖКТ, у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), другими инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), у больных с повышенным риском развития судорог, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками.
Во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови и дифференциальный подсчет лейкоцитов, определение количества тромбоцитов, гемоглобина; контроль картины периферической крови, активности трансаминаз печени, ЩФ, ЛДГ и концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
Пациентам, ранее получавшим цитостатики или подвергавшимся лучевой терапии, хлорамбуцил назначают не ранее чем через 1.5-2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Пациентам с нарушениями функции почек требуется строгое наблюдение, т.к. у них может возникать дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени хлорамбуцил следует применять в меньших дозах.
Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или при необходимости назначением аллопуринола. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, подщелачивающих мочу.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие хлорамбуцила.
Медперсонал при работе с хлорамбуцилом должен руководствоваться правилами безопасности, принятыми для токсичных и раздражающих кожу веществ.
Применение при беременности и лактации
Противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие хлорамбуцила.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение Hb.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).
Аллергические реакции: лихорадка, озноб, кожные реакции (в т.ч. эритематозные высыпания), многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возбуждение, спутанность сознания, периферическая невропатия, параличи, эпилептиформные припадки (у детей с нефротическим синдромом), мышечные подергивания, выраженная слабость, тревожность, неуверенность при ходьбе, галлюцинации.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, интерстициальный легочный фиброз.
Со стороны мочевыделительной системы: гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), асептический цистит.
Со стороны половой системы: нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия.
Прочие: вторичная малигнизация.
Взаимодействие
При одновременном применении хлорамбуцила с урикозурическими лекарственными средствами повышается риск развития нефропатии.
При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно взаимное усиление побочного действия.
Повышает токсичность средств, интенсивно связывающихся с белками плазмы за счет конкурентного взаимодействия.
При одновременном применении с иммунодепрессантами (ГКС, азатиоприн, АКТГ, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, меркаптопурин) повышается риск развития инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении хлорамбуцила с ловастатином у пациентов при трансплантации сердца повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
При одновременном применении хлорамбуцила с трициклическими антидепресантами, ингибиторами МАО, фенотиазинами и тиоксантенами понижается порог судорожной готовности и увеличивается риск развития судорожных припадков.
В экспериментальных исследованиях установлено, что при одновременном применении фенилбутазона и хлорамбуцила возможно усиление токсических эффектов последнего (это может потребовать снижения дозы).