Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других АМП , что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:
Классификация хинолонов
I поколение :
Налидиксовая кислота
Оксолиновая кислота
Пипемидовая (пипемидиевая) кислота
II поколение :
Ломефлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
III поколение:
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
IV поколение:
Моксифлоксацин
Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.
Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.
Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.
Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.
Механизм действия
Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.
Спектр активности
Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae
(Е.coli
, Enterobacter
spp., Proteus
spp., Klebsiella
spp., Shigella
spp., Salmonella
spp.), а также Haemophillus
spp. и Neisseria
spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus
и некоторых штаммов P.aeruginosa
, но это не имеет клинического значения.
Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis , быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами.
В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.
Фармакокинетика
Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность . Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.
Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.
При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.
Фторхинолоны , в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.
Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.
Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.
Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).
Норфлоксацин , с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях , инфекциях МВП и простатите.
Противопоказания
Для всех хинолонов
Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность.
Дополнительно для хинолонов I поколения
Тяжелые нарушения функции печени и почек.
Тяжелый церебральный атеросклероз.
Дополнительно для всех фторхинолонов
Детский возраст.
Кормление грудью.
Предупреждения
Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.
Беременность . Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.
Кормление грудью . Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.
Педиатрия . На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая - до 1 года, налидиксовая - до 3 мес.
Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не подтвердили риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).
Гериатрия . У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.
Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.
Нарушения функции почек и печени . Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.
Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.
Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.
Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.
Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана , поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.
Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.
Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.
При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.
При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.
При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.
Информация для пациентов
Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.
Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1,2-1,5 л/сут).
Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей во время применения препаратов и в течение не менее 3 дней после окончания лечения.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении боли в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.
Таблица. Препараты группы хинолонов/фторхинолонов.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | F (внутрь), % |
Т ½ , ч * | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|---|
| Хинолоны I поколения (нефторированные) | |||||
| Налидиксовая кислота | Капс. 0,5 г Табл. 0,5 г |
96 | 1-2,5 | Внутрь
Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6 ч Дети старше 3 мес: 55 мг/кг в сутки в 4 приема |
Активна только в отношении грамотрицательных бактерий. Не применяется при остром пиелонефрите из-за низких концентраций в ткани почек. При назначении более 2 нед дозу следует уменьшить в 2 раза, контролировать функцию почек, печени и картину крови |
| Оксолиновая (оксолиниевая) кислота | Табл. 0,25 г | НД | 6-7 | Внутрь
Взрослые: 0,5-0,75 г каждые 12 ч Дети старше 2 лет: 0,25 г каждые 12 ч |
- вариабельное всасывание в ЖКТ; - более длительный Т ½ ; - хуже переносится |
| Пипемидовая (пипемидиевая) кислота | Капс. 0,2 г; 0,4 г Табл. 0,4 г |
80-90 | 3-4 | Внутрь
Взрослые: 0,4 г каждые 12 ч Дети старше 1 года: 15 мг/кг/сут в 2 приема |
Отличия от налидиксовой кислоты:
- более широкий спектр; - более длительный Т ½ |
| Хинолоны II - IV поколений (фторхинолоны) | |||||
| Ципрофлоксацин | Табл. 0,25 г; 0,5 г; 0,75 г; 0,1 г Р-р д/инф. 0,1 и 0,2 г во флак. по 50 мл и 100 мл Конц. д/инф. 0,1 г в амп. по 10 мл Глаз./ушн. кап. 0,3 % Глаз. мазь 0,3 % |
70-80 | 4-6 | Внутрь
Взрослые: 0,25-0,75 г каждые 12 ч; в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,5 г однократно В/в Взрослые: 0,4-0,6 г каждые 12 ч Местно Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч, при тяжелом течении - каждый час до улучшения |
Наиболее активный фторхинолон в отношении большинства грамотрицательных бактерий Превосходит другие фторхинолоны по активности в отношении P.aeruginosa Применяется в комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза |
| Офлоксацин | Табл. 0,1 г; 0,2 г Р-р д/инф. 2 мг/мл во флак. Глаз./ушн. кап. 0,3 % Глаз. мазь 0,3 % |
95-100 | 4,5-7 | Внутрь
при остром цистите у женщин - 0,1 г каждые 12 ч в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,4 г однократно В/в Взрослые: 0,2-0,4 г/сут в 1-2 введения Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч Местно Ушн. кап. закапывают по 2-3 кап. в пораженное ухо 4-6 раз в сутки, при тяжелом течении - каждые 2-3 ч, постепенно урежая по мере улучшения Глаз. мазь закладывают за нижнее веко пораженногоглаза 3-5 раз в сутки |
Наиболее активный фторхинолон II поколения в отношении хламидий и пневмококков. Мало влияет на метаболизм метилксантинов и непрямых антикоагулянтов. Применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза |
| Пефлоксацин | Табл. 0,2 г; 0,4 г Р-р д/ин. 0,4 г в амп. по 5 мл Р-р д/ин. в/в 4 мг/мл во флак. по 100 мл |
95-100 | 8-13 | Внутрь
Взрослые: 0,8 г на первый прием, далее по 0,4 г каждые 12 ч; при остром цистите у женщин и при острой гонорее - 0,8 г однократно В/в Взрослые: 0,8 г на первое введение, далее по 0,4 г каждые 12 ч Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч |
Несколько уступает по активности in vitro
ципро-флоксацину, офлоксацину, левофлоксацину. Лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. Образует активный метаболит - норфлоксацин |
| Норфлоксацин | Табл. 0,2 г; 0,4 г; 0,8 г Глаз./ушн. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл |
30-70 | 3-4 | Внутрь
Взрослые: 0,2-0,4 г каждые 12 ч; при остром цистите у женщин - 0,4 г каждые 12 ч в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,8 г однократно Местно Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч, при тяжелом течении - каждый час до улучшения. Ушн. кап. закапывают по 2-3 кап. в пораженное ухо 4-6 раз в сутки, при тяжелом течении - каждые 2-3 ч, постепенно урежая по мере улучшения |
Системно применяется только для лечения инфекций МВП, простатита, гонореи и кишечных инфекций (шигеллез). Местно - при инфекциях глаз и наружного уха |
| Ломефлоксацин | Табл. 0,4 г Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл |
95-100 | 7-8 | Внутрь
Взрослые: 0,4-0,8 г/сут в 1-2 приема Местно Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч, при тяжелом течении - каждый час до улучшения |
Малоактивен в отношении пневмококка, хламидий, микоплазм. Применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза. Чаще, чем другие фторхинолоны, вызывает фотодерматиты. Не взаимодействует с метилксантинами и непрямыми антикоагулянтами |
| Спарфлоксацин | Табл. 0,2 г | 60 | 18-20 | Внутрь
Взрослые: в первый день 0,4-0,2 г в один прием, в последующие дни 0,1-0,2 г 1 раз в сутки |
По спектру активности близок к левофлоксацину. Высокоактивен в отношении микобактерий. Превосходит другие фторхинолоны по длительности действия. Чаще, чем другие фторхинолоны, вызывает фотодерматиты. Не взаимодействует с метилксантинами. |
| Левофлоксацин | Табл. 0,25 г; 0,5 г Р-р д/инф. 5 мг/мл во флак. по 100 мл |
99 | 6-8 | Внутрь
Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12-24 ч; при остром синусите - 0,5 г 1 раз в сутки; при пневмонии и тяжелых формах инфекций - 0,5 г каждые 12 ч В/в Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12-24 ч, при тяжелых формах 0,5 г каждые 12 ч Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч |
Левовращающий изомер офлоксацина. В два раза более активен in vitro , чем офлоксацин, в том числе в отношении грамположительных бактерий, хламидий, микоплазм и микобактерий. Лучше переносится, чем офлоксацин |
| Моксифлоксацин | Табл. 0,4 г | 90 | 12 | Внутрь
Взрослые: 0,4 г один раз в сутки |
Превосходит другие фторхинолоны по активности против пневмококков, включая полирезистентные; хламидий, микоплазм, анаэробов. Не взаимодействует с метилксантинами |
* При нормальной функции почек
Современный ритм жизни ослабляет иммунитет человека, а возбудители инфекционных болезней мутируют и становятся резистентными к основным химпрепаратам класса пенициллинов.
Происходит это по причине нерационального бесконтрольного употребления и неграмотности населения в вопросах медицинского характера.
Открытие середины прошлого века – фторхинолоны – позволяют успешно справиться со многими опасными недугами с минимальными отрицательными последствиями для организма. Шесть современных лекарственных средств даже включены в перечень жизненно необходимых.
Фторхинолоны антибиотики: названия препаратов, их действие и аналоги
Получить полное представление об эффективности антибактериальных средств поможет приведённая ниже таблица. В колонках указаны все альтернативные торговые названия хинолонов.
| Название | Антибактериальное действие и особенности |
Аналоги |
| Кислоты | ||
| Налидиксовая | Проявляется только в отношении грамотрицательных бактерий. | , Неграм ® |
| Пипемидиевая | Более обширный спектр антимикробного воздействия и продолжительный период полувыведения. | Палин ® |
| Оксолиновая | Биодоступность выше, чем у двух предыдущих, однако и токсичность выражена сильнее. | Грамурин ® |
| Фторхинолоны | ||
| Хорошо проникает во все ткани организма, особенно активен по отношению к грам- и грам+ возбудителям болезней мочеполовой системы, шигеллеза, простатита и гонореи. | , Чиброксин ® , Ютибид ® , Софазин ® , Ренор ® , Нороксин ® , Норилет ® , Норфацин ® | |
| Предназначен для борьбы с болезнями, вызванными пневмококками и хламидиями, применяется также в комплексной химиотерапии особо устойчивых форм туберкулёза. | , Офло ® , Офлоцид ® , Глауфос ® , Зофлокс ® , Данцил ® | |
| Пефлоксацин ® | По выраженности антимикробной результативности немного уступает остальным соединениям своего класса, однако лучше проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Применяется для химиотерапии патологий мочевыводящих путей. | Юникпеф ® , Пефлацин ® , Перти ® , Пелокс-400 ® , Пефлоксабол ® |
| Характеризуется максимальным бактерицидным воздействием относительно большинства грамотрицательных патогенных бацилл в самых разных областях медицины. | Сифлокс ® , Липрхин ® , Цепрова ® , Ципродокс ® , Ципробид ® , Микрофлокс ® , Проципро ® , Реципро ® , Квинтор ® , Афиноксин ® | |
| Являясь левовращающим изомером Офлоксацина, в 2 раза превосходит его по интенсивности противомикробного действия и гораздо лучше переносится. Эффективен при пневмонии, синуситах и бронхитах (на стадии обострения хронической формы) разной степени тяжести. | , Левотек ® , Левофлокс ® , Хайлефлокс ® , Левофлоксабол ® , Лефлобакт ® , Лефокцин ® , Маклево ® , Танфломед ® , Флорацид ® , Ремедиа ® | |
| Относительно микоплазм, кокков и хламидий бактерицидная активность невысокая. Назначается в составе комплексной антибиотикотерапии туберкулёза, при инфекциях глаз. | Ломацин ® , Ломфлокс ® , Максаквин ® , Ксенаквин ® | |
| Спарфлоксацин ® | Спектр: микоплазмы, хламидии и грамположительные микроорганизмы, особенно активен в отношении микобактерий. Среди всех выделяется самым долгим постантибиотическим эффектом, однако он же чаще всех провоцирует развитие фотодерматитов. | |
| Самый действенный на сегодняшний день препарат против пневмококков, микоплазм и хламидий, а также неспорообразующих анаэробов. | , Плевилокс ® , Моксин ® , Моксимак ® , Вигамокс ® | |
| Гемифлоксацин ® | Активен даже в отношении резистентных к фторхинолонам кокков и бацилл | Фактив ® |
Особенности химического строения действующего вещества довольно долго не позволяли получать жидкие лекарственные формы фторхинолонового ряда, и те выпускались только в виде таблеток. Современная фарминдустрия предлагает солидный выбор капель, мазей и прочих разновидностей антимикробных средств.
Антибиотики группы фторхинолонов
Рассматриваемые соединения представляют собой противомикробные медикаменты, высокоактивные в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов (так называемый широкий спектр). Антибиотиками в строгом смысле этого слова не являются, поскольку получаются методом химического синтеза. Но, несмотря на отличия в структуре, происхождении и отсутствие природных аналогов, причислены к ним благодаря своим свойствам:
- Высокая бактерицидная и бактериостатическая результативность, обусловленная специфическим механизмом: ингибируется фермент ДНК-гираза патогенных микроорганизмов, что препятствует их развитию.
- Широчайший спектр противомикробного действия: они активны по отношению к большинству грам- отрицательных и положительных (в том числе анаэробов) бактерий, микоплазм и хламидий.
- Высокая биодоступность. Действующие вещества в достаточных концентрациях проникают во все ткани организма, обеспечивая мощный терапевтический эффект.
- Продолжительные периоды полувыведения и, соответственно, постантибиотического воздействия. Благодаря этим свойствам фторхинолоны можно принимать не чаще двух раз за сутки.
- Непревзойденная действенность в избавлении от госпитальных, а также внебольничных системных инфекций любой степени тяжести.
- Хорошая переносимость, обусловленная слабой выраженностью побочных проявлений.
Систематизированы данные химпрепараты на основании отличий в химическом строении и спектре противомикробной активности.
Классификация: четыре поколения
Единой строгой систематизации химпрепаратов этого вида нет. Подразделяются они по положению и количеству атомов фтора в молекуле на моно-, ди- и трифторхинолоны, а также респираторные разновидности и фторированные.
В процессе исследования и совершенствования первых антибиотиков-хинолонов были получены 4 поколения лек. средств.
Нефторированные хинолоны
К ним относятся Неграм ® , Невиграмон ® , Грамурин ® и Палин ® , полученные на основе налидиксовой, пипемидовой и оксолиновой кислот. Антибиотики хинолонового ряда являются химпрепаратами выбора в терапии бактериальных воспалений мочевыводящих путей, где достигают максимальной концентрации, так как выводятся в не изменённом виде.
Эффективны против сальмонелл, шигелл, клебсиелл и других энетеробактерий, однако плохо проникают в ткани, что не позволяет использовать хинолоны для системной антибиотикотерапии, ограничиваясь некоторыми кишечными патологиями.
Грамположительные кокки, синегнойная палочка и все анаэробы резистентны. Кроме того, отмечается несколько выраженных побочных эффектов в виде анемии, диспепсии, цитопении и вредное воздействие на печень и почки (пациентам с диагностированными патологиями этих органов хинолоны противопоказаны).
Грамотрицательные
Почти два десятилетия исследований и экспериментов по усовершенствованию привели к созданию фторхинолонов второго поколения.
Первым был Норфлоксацин ® , полученный в результате присоединения атома фтора к молекуле (в 6 позиции). Способность проникать в организм, достигая повышенных концентраций в тканях, позволила использовать его для лечения системных инфекций, спровоцированных золотистым стафилококком, многими грам- микроорганизмами и некоторыми грам+ палочками.
Золотым стандартом стал Ципрофлоксацин ® , который широко применяется в химиотерапии заболеваний мочеполовой сферы, пневмонии, бронхитов, простатита, сибирской язвы и гонореи.
Побочные эффекты немногочисленны, что способствует хорошей переносимости пациентами.
Респираторные
Такое название этот класс получил благодаря высокой эффективности против болезней нижних и верхних дыхательных путей. Бактерицидная активность по отношению к резистентным (к пенициллину и его производным) пневмококкам – гарантия успешного лечения синуситов, воспаления лёгких и бронхита в стадии обострения. В медицинской практике используются Левофлоксацин ® (левовращающийся изомер Офлоксацина ®), Спарфлоксацин ® и Темафлоксацин ® .
Их биодоступность составляет 100%, что позволяет успешно лечить инфекционные заболевания любой тяжести.
Респираторные антианаэробные
Моксифлоксацин ® (Авелокс ®) и Гемифлоксацин ® характеризуются тем же бактерицидным действием, что и фторхинолоновые химпрепараты предыдущей группы.
Подавляют жизнедеятельность устойчивых к пенициллину и макролидам пневмококков, анаэробных и атипичных бактерий (хламидий и микоплазм). Эффективны при инфицировании нижних и верхних дыхательных путей, воспалениях мягких тканей и кожного покрова.
Сюда относятся также Грепофлоксацин ® , Клинофлоксацин ® , Тровафлоксацин ® и некоторые другие. Однако в ходе клинических испытаний была выявлена их токсичность и, соответственно, большое количество побочных эффектов. Поэтому указанные наименования были отозваны с рынка и в медицинской практике на сегодняшний день не употребляются.
Применение по областям медицины
Низкая антимикробная активность и слишком узкий спектр действия медикаментов первого поколения надолго ограничили область использования фторхинолонов исключительно урологическими и кишечными бактериальными инфекциями.
Однако последующие разработки позволили получить высокоэффективные лекарства, конкурирующие сегодня с антибактериальными препаратами пенициллинового ряда и макролидами. Современные фторированные респираторные формулы нашли своё место в самых разных областях медицины:
Гастроэнтерология
Воспаления нижних отделов кишечника, вызванные энтеробактериями, вполне успешно лечились ещё Невиграмоном ® .
По мере создания более совершенных лекарств этой группы, активных против большинства бацилл, сфера применения расширилась.
Венерология и гинекология
Активность противомикробных таблеток фторхинолонового ряда в борьбе со многими возбудителями (особенно атипичными) обуславливает успешную химиотерапию инфекций, передающихся половым путём (таких, как , ), а также .
На нашем сайте Вы можете познакомиться с большинством групп антибиотиков, полными списками входящих в них препаратов, классификациями, историей и прочей важной информацией. Для этого создан раздел « » в верхнем меню сайта.
Введение . Единственным классом синтетических препаратов, способных конкурировать с природными и полусинтетическими антибиотиками, в настоящее время являются фторхинолоны. Нельзя не вспомнить об истории появления и эволюции фторхинолонов. Первый хинолон был получен случайно в процессе очистки хлорохина – вещества с антималярийными свойствами. Это была налидиксовая кислота, которая уже более 40 лет применяется для лечения инфекций мочевых путей. В последующем введение атома фтора в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений – фторхинолонам. Это единственный класс лекарств, который по своим микробиологическим, фармакодинамическим, клиническим эффектам способен конкурировать с -лактамными антибактериальными средствами. Данный класс антибиотиков на сегодня является наименее уязвимым в аспекте резистентности распространенных микроорганизмов. Создание фторхинолоновых антибиотиков с антипневмококковой активностью («респираторных» фторхинолонов) повлекло за собой ряд изменений в стандартах лечения распространенных инфекционных заболеваний, в первую очередь дыхательных путей, вследствие чего эти фторхинолоны рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для терапии негоспитальных пневмоний, нозокомиальных, аспирационных пневмоний и пневмоний у лиц, имеющих дефект в иммунном статусе, у пациентов с сопутствующей патологией.
Классификация фторхинолонов
первое поколение – это антибактериальные препараты с минимальной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов:
- Ципрофлоксацин
- Офлоксацин
- Пефлоксацин
- Норфлоксацин
- Ломефлоксацин
- Флероксацин
- Левофлоксацин
- Спарфлоксацин
- Грепафлоксацин
- Тровафлоксацин
- Моксифлоксацин
- Клинафлоксацин
- Гатифлоксацин
Механизм действия
Большинство хинолонов оказывают бактерицидное действие. Механизм их действия базируется на том, что они нарушают синтез ДНК бактериальной клетки. Местом непосредственного влияния является ДНК-гираза – фермент, ответственный за топологическую организацию бактериальной клетки. ДНК-гираза принимает участие в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. При блокировании ДНК-гиразы разрушается генетический код бактерий, что приводит к их гибели: причем они разрушаются до такой степени, что в дальнейшем не способны восстановиться. Топоизомераза IV – вторая мишень для фторхинолонов, которая работает координированно с ДНК-гиразой, принимая участие в общем процессе репликации ДНК. Топоизомераза IV катализирует «декатенацию» – расщепление двух связанных нитей ДНК после репликации, т. е. отделение «дочерних» молекул ДНК. ДНК-гираза работает впереди репликативной вилки, удаляя избыток позитивных супервитков, топомераза IV – позади. «Классические» фторхинолоны действуют только на один фермент, в то время как второй не ингибируется. «Новые» фторхинолоны пагубно влияют на оба фермента, вследствие чего значительно расширяется спектр их действия и снижается вероятность появления резистентных штаммов микроорганизмов, так как чем больше активность препарата в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент.
Общие эффекты фторхинолонов
- уникальный среди антимикробных препаратов механизм действия – ингибирование ферментов бактериальной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV;
- чрезвычайно высокая степень бактерицидной активности в отношении большинства чувствительных к ним микроорганизмов; если бактериостатики типа макролидов и тетрациклинов пригодны преимущественно для лечения легких и среднетяжелых инфекций, то фторхинолоны - для лечения инфекционных заболеваний любой степени, включая тяжелые их формы;
- широкий спектр антимикробного действия, в первую очередь в отношении грамотрицательных аэробных бактерий, ряда анаэробов, атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы, легионелы), микобактерий;
- высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в ткани, клетки макроорганизма, способность создавать концентрации, близкие и превышающие сывороточные;
- уничтожение возбудителей инфекционных заболеваний с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальной клетки (эндотоксинов), что минимизирует риск развития септического шока;
- пролонгированный период полувыведения, наличие постантибиотического эффекта, что позволяет применять ряд препаратов 1-2 раза в сутки;
- хорошее потенцирующее сочетание с другими группами антибактериальных препаратов (-лактамами, аминогликозидами, макролидами, линкозамидами, 5-нитроимидазолами);
- применение в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;
- низкая частота резистентности к ним бактерий, хорошая переносимость, небольшая частота побочных эффектов.
Показания к применению фторхинолонов
Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях. Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя – S.pneumoniae. Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P.aeruginosa. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, роста частоты устойчивых штаммов P.aeruginosa в ОРИТ к фторхинолонам. Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита. Ранние фторхинолоны нецелесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с ИВЛ, предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, который обладает наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P.aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля высокоэффективны при госпитальной пневмонии офлоксацин и пефлоксацин. Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрации которого в желчи высокие. Фторхинолоны также рекомендуются у больных с панкреонекрозом для профилактики инфицирования. Степень пенетрации фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико–химическими свойствами – липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы. Перспективными фторхинолонами при интраабдоминальных инфекциях являются новые препараты – левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин. Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях ЦНС в связи с невысокой пенетрацией в СМЖ, однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин. Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина, дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг --> внутрь 250 мг; в/в 200 мг --> внутрь 500 мг).
Препараты 2–го поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций, и прежде всего S.pneumoniae. В связи с этим препараты левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей. Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами – хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гатифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки. Учитывая это, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре – внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробно–анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.
Фторхинолоны – препараты относятся к группе хинолонов и обладают антибактериальными свойствами. Используются в клинической практике пульмонологии, отоларингологии, урологии, нефрологии, дерматологии, офтальмологии. Широта применения обусловлена спектром действия, эффективностью этих лекарственных средств. При этом они обладают рядом негативных влияний. Своевременное назначение антибиотиков строго по показаниям, в должных дозировках, с учетом противопоказаний обеспечивает эффективность, а также безопасность терапии.
Подходы к систематизации
Список препаратов различных фторхинолонов и хинолонов насчитывает около 4 десятков средств. Они разделяются по наличию или отсутствию атома фтора, по количеству его в молекуле (монофтохинолоны, дифтохинолоны), по преимущественному спектру действия (грамотрицательные, анаэробные), области применения (респираторные).
Наиболее полная картина содержится при классификации хинолонов на отдельные поколения. Именно такой подход распространен на практике.
Общая классификация хинолонов:
- 1 поколение (нефторированные): налидиксовая кислота, оксолиновая кислота;
- 2 поколение (грамотрицательные): ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин;
- 3 поколение (респираторные): левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин;
- 4 поколение (респираторные и антианаэробные): моксифлоксацин, гемифлоксацин.
Различия по химическим характеристикам, спектру возбудителей, во взаимодействии с организмом пациента определяет место каждого препарата в терапии.
Фармакологические особенности
Механизм действия препаратов обусловлен влиянием на бактериальные ферменты, участвующие в образовании ДНК и РНК. Результатом является необратимое нарушение синтеза белковых молекул микробной клетки. Падает ее жизнеспособность, уменьшается активность токсических и ферментных структур, повышается вероятность захвата бактериальной клетки фагоцитом (элементом защитной системы человека).
Фторхинолоны препятствуют делению бактериальных клеток Представители всех групп фторхинолонов оказывают влияние на активную бактериальную клетку, а также способны нарушить любой этап ее жизненного цикла. Они действуют на растущие микроорганизмы, на клетки в состоянии покоя, когда большинство медикаментов неэффективны.
Лечебный эффект фторхинолонов обусловлен:
- бактерицидным действием;
- проникновением внутрь бактериальной клетки;
- продолжением антимикробного эффекта после прекращения контакта с молекулой препарата;
- созданием высоких концентраций в тканях, органах пациента;
- длительным выведением препарата из организма.
Налидиксовая кислота является первым представителем хинолонов. Вторым препаратом была оксолиновая кислота, обладавшая активностью в 3 раза больше предшественника. Однако, после создания фторхинолонов 2 поколения (ципрофлоксацина, норфлоксацина) это средство практически не используется.
Из хинолонов сейчас используется только налидиксовая кислота (невиграмон). Показана при инфекциях мочевых путей (пиелитах, циститах, простатите, уретрите), для предупреждения внутриоперационных осложнений на почках, мочеточнике, мочевом пузыре. Принимается до 4 раз в день (таблетки).
У фторхинолонов, как у следующего поколения хинолонов, наблюдаются изменения в спектре чувствительных микробов, а также фармакокинетических свойствах (всасывание, распределение и выведение из организма).
Общие преимущества фторхинолонов по сравнению с хинолонами:
- широкая противомикробная активность;
- эффективные концентрации во внутренних органах при применении таблетированных форм, не зависящие от приема пищи;
- хорошее проникновение в органы дыхания, почки, мочевыделительную систему, ЛОР-органы;
- для поддержания лечебных концентраций в пораженных тканях достаточно назначать 1-2 раза в сутки;
- побочные эффекты в виде нарушения деятельности органов пищеварения, нервной системы возникают реже;
- применяются при нарушенной функции почек, хотя их выведение замедляется при этой патологии.
На сегодняшний день существуют четыре генерации представителей этой группы.
Применение в клинической практике
Препараты обладают очень широким спектром, действуют на большинство микроорганизмов. Препараты 2 поколения преимущественно влияют на аэробные грам-отрицательные бактерии (сальмонеллы, шигеллы, кампилобактеры, возбудителя гонореи), грам-положительные ( , возбудитель туберкулеза).
При этом, к ним нечувствителен пневмококк, условно-патогенные микроорганизмы (хламидии, легионеллы, микоплазмы), а также анаэробы. Так как пневмококк является основным возбудителем пневмонии и часто поражает ЛОР-органы, использование этих лекарств в отоларингологии и пульмонологии имеет ограничения.
Норфлоксацин (2 генерация) обладает широким спектром воздействия, однако высокие лечебные концентрации создает только в мочевой системе. Поэтому область его применения ограничивается нефрологической, урологической патологией.
Респираторные фторхинолоны (3 поколение) имеют такой же спектр влияния, как препараты предыдущей группы, а также обладают действием на пневмококки, включая устойчивые формы, на атипичные микробы (хламидии, микоплазмы). Это позволило широко начать использовать эту группу для лечения респираторной системы (органов дыхания), а также в общетерапевтической практике.
Фторхинолоны 3 генерации применяются для лечении инфекций:
- дыхательной системы;
- почечной ткани;
- мочевыделительной системы;
- глаз;
- придаточных пазух носа;
- кожи и жировой клетчатки.
Фторхинолоны 4 генерации, последнего поколения на сегодняшний день, обладают влиянием на грам-положительную, грам-отрицательную флору, а также эффективны в отношении анаэробов, не способных к спорообразованию. Это расширяет сферу их применения, позволяет использовать при глубоких повреждениях кожи с развитием анаэробной инфекции, аспирационных пневмониях, внутрибрюшных, тазовых инфекциях.
Преимуществом современных фторхинолонов является возможность использовать только это лекарство (монотерапия).
Они показаны при тех же заболеваниях, что и респираторные фторхинолоны. При этом, москифлоксацин влияет на устойчивые штаммы стафилококков, поэтому может применяться в терапии самых тяжелых, госпитальных пневмоний.
Большим преимуществом ряда этих препаратов (левофлоксацин, пефлоксацин) является возможность их применения не только для приема внутрь, а и для внутривенного введения. Это обеспечивает быструю доставку лекарственного средства к пораженным тканям, что для тяжелых пациентов может быть решающим. Также возможно применение так называемой ступенчатой терапии. Когда при получении позитивного результата от инфузионного способа введения медикамента переходят на таблетированные формы. Высокая доступность фторхинолонов при таком способе введения обеспечивает эффективность и помогает избежать негативных последствий введения больших объемов лекарственных средств внутривенно.
Нежелательные эффекты и противопоказания к применению
Как и любые лекарственные средства, антибиотики фторхинолоны имеют ряд побочных действий. Их необходимо различать с изменениями в состоянии пациента, которые обусловлены основным заболеванием (например, временное повышение температуры тела) и указывают на терапевтический эффект медикаментов.
Перечень побочных эффектов:
Также крайне редко, при выраженном дисбактериозе, поражении кишечника клостридиями развивается псевдомембранозный колит. Это тяжелое и опасное заболевание кишечника. Поэтому при появлении изменений стула, кровянистых или других примесей к калу, волны температуры, которую нельзя объяснить основным заболеванием, необходимо в срочном порядке проконсультироваться у врача.
Противопоказания:
- беременность на любом сроке;
- период грудного вскармливания;
- возраст менее 18 лет;
- аллергия или реакция на прием хинолонов и фторхинолонов в прошлом.
Фторхинолоны для лечения детей не используются из-за выраженного негативного влияния на хрящевую ткань растущего организма.
При необходимости эти препараты заменяют на медикаменты с подобным спектром влияния на возбудители.
При заболеваниях сердца с угрозой развития желудочковых нарушений ритма, при патологии печени и почек необходимо тщательно контролировать состояние этих органов.
У различных препаратов спектр возможного негативного влияния отличается. Поэтому применение этих средств должно проходить под строгим контролем врача.
Применение фторхинолонов при заболеваниях ЛОР-органов
При воспалительных заболеваниях носовых ходов, ротоглотки, миндалин, придаточных пазух носа, уха инфекционной природы применяют препараты пенициллинового ряда, макролиды, цефалоспорины и фторхинолоны. 
Используются препараты 3 и 4 поколения: левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин. Преимущественно средств этих генераций в том, что они влияют на пневмококки. Именно эти стрептоккоки в большинстве случаев являются возбудителями либо самостоятельно, либо совместно с другими микробами воспалительных заболеваний ЛОР-органов, дыхательной системы.
Применяют при острых и хронических воспалительных процессах, вызванных чувствительными к фторхинолонам антибиотиками.
Наиболее часто используют в терапии:
- заболеваний околоносовых пазух;
- ринитов;
- риносинуситов.
Используются фторхинолоны при отсутствии эффекта от лечения бета-лактамами (пенициллинов и цефалоспоринов) и макролидами.
Таким образом, препараты группы фторхинолонов являются одними из самых широко применяемых в современной антибактериальной терапии взрослых. Тщательное обследование пациента, выявление рисков негативного влияния, максимально точный подбор препарата под микробный спектр возбудителей конкретного заболевания, определение способа и режима введения обеспечивает позитивный эффект терапии, а также ее безопасность.