Вторичный гипокортицизм. Надпочечниковая недостаточность: симптомы, диагностика, лечение

• К каким докторам следует обращаться если у Вас Гипокортицизм у беременных

Что такое Гипокортицизм у беременных

Хроническая надпочечниковая недостаточность (гипокортицизм) является результатом двусторонних деструктивных поражений, чаще всего бактериального происхождения (туберкулез) или результатом действия неспецифических факторов.

Что провоцирует Гипокортицизм у беременных

Заболевание возникает после двусторонней адреналэктомии и у больных, длительно получавших стероидные гормоны по поводу различных заболеваний (бронхиальная астма, ревматизм и др.). При этих процессах происходит уменьшение выработки гормонов коркового вещества надпочечников - кортизола, альдостерона и увеличение продукции меланоформного гормона.

Патогенез (что происходит?) во время Гипокортицизма у беременных

На обзорных рентгенограммах брюшной полости в 25 % случаев наблюдаются участки обызвествления над верхними полюсами почек, имеющие крапчатую структуру. Диагноз устанавливают на основании исследования уровня кортизола в крови, альдостерона, выделения глюкокортикостероидов - 17-ОКС и нейтральных кетостероидов - 17-КС с мочой. При пробах с АКТГ повышения этих показателей не наблюдается.

Симптомы Гипокортицизма у беременных

Клиническая картина заболевания характеризуется следующими симптомами:

• прогрессирующая слабость;
• постоянная утомляемость;
• бессонница;
• усталость;
• гипотония;
• психическая астения;
• отсутствие аппетита;
• тошнота;
• рвота;
• запоры, сменяющиеся поносами;
• боли в животе;
• снижение массы тела.

При болезни Аддисона одним из характерных симптомов является прогрессивно нарастающая мышечная слабость, снижение тонуса скелетной и гладкой мускулатуры, гиперпигментация кожи и слизистых оболочек (меланоз) пропорционально тяжести заболевания. Меланоз сначала проявляется на уровне кожных складок и бороздок (большие половые губы, скулы, десна), приобретая в последующем диффузный характер. Меланоз обусловлен понижением продукции корковым веществом надпочечников альдостерона и кортизона и повышенной продукцией меланоформного гормона гипофиза.

Вследствие дефицита глюкокортикостероидов развиваются гипотония, гипогликемия, происходит потеря массы тела и нарушение функции пищеварения, сердечно-сосудистой системы. Возможно абсолютное уменьшение величины сердца (за счет артериальной гипотонии).

При стрессовых реакциях: инфекциях, психических травмах, хирургических вмешательствах, при беременности и в родах - наступает резкая гипотония, обезвоживание - аддисоновый криз. Клинически он проявляется симптомами гипотонии, гипогидратации, сосудистым коллапсом, нарушением функции почек. При надпочечниковой недостаточности может иметь место гуморальный синдром, который характеризуется:

• снижением в крови уровня хлора, холестерина и натрия;
• повышением в крови уровня азота и глюкозы;
• увеличением в моче уровня хлора и натрия.

Лечение Гипокортицизма у беременных

Лечение криза должно осуществляться путем немедленного применения больших доз стероидных гормонов.

Лечение больных с хронической недостаточностью надпочечников заключается в использовании препаратов, обладающих минералокортикоидным (ДОКСА) или глюкокортикостероидным действием - кортизон, гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон. Поддерживающее лечение осуществляют путем имплантации под кожу ДОКСА.

Беременность при гипокортицизме обычно наступает после хирургического лечения или терапии преднизолоном. Несмотря на лечение, у этих больных остается хроническая недостаточность надпочечников.

Условия положительного прогноза течения беременности:

• После адреналэктомии беременность рекомендуется спустя год в случае компенсации надпочечниковой недостаточности и при постоянном приеме небольших доз препаратов коры надпочечников.
• Пролонгирование беременности разрешается при отсутствии обострения и наличии эффективности соответствующей терапии.
• Беременные, перенесшие ранее адреналэктомию, подлежат диспансерному наблюдению эндокринолога и акушера.

При беременности, сопровождающейся гипокортицизмом, встречается целый ряд осложнений.

Так, возможно развитие острого криза сопровождающегося надпочечниковой недостаточностью. При этом выделяют три периода, опасные в отношении развития криза: ранние сроки беременности; роды; послеродовой период.

Характерно развитие гестоза с ранних сроков беременности, приводящего к нарушению электролитного баланса, потере жидкости, гипогликемическому и гипохлоремическому состоянию. Возможно перенашивание беременности вследствие низкой продукции эстрогенов. Не исключается преждевременная отслойка плаценты.

С 28-30 нед беременности наступает клиническое улучшение состояния беременной благодаря фетальной, плацентарной и супраренальной секреции кортизона и альдостерона. Однако эти сдвиги не дают права прекращать гормональное лечение.

III триместр беременности, особенно последние 4-5 нед, переносится тяжелее. Возможны развитие и усугубление гестоза, связанные с применением стероидных гормонов. Иногда наблюдается и благоприятное течение беременности вследствие компенсаторной «помощи» гормонов плода и плаценты, и беременные не нуждаются в лечении. Пигментация кожи исчезает.

Критическим периодом для развития аддисонова криза являются роды, которые квалифицируются как стресс. Повышенная кровопотеря усугубляет течение криза.

Опасность развития криза существует и в 1-е сутки послеродового периода, что связано с резким падением продукции кортикостероидов из-за рождения плода, отсутствием плаценты и неизбежной кровопотерей в родах.

В процессе ведения беременных при гипокортицизме следует соблюдать ряд условий. Необходимо проводить контроль за массой тела, содержанием электролитов крови, артериальным давлением, состоянием сердечно-сосудистой системы, уровнем глюкозы в крови. Проводят тщательный контроль за состоянием фетоплацентарной системы. Необходимо осуществлять своевременную профилактику и диагностику ФПН и гестоза (принимая во внимание назначение кортикостероидов). Пролонгирование беременности при болезнью Аддисона возможно с большой осторожностью и только при доброкачественном течении заболевания. Целесообразно госпитализировать беременных в стационар в I триместре, в 28 нед и за 3 нед до родов. При нарастающих явлениях надпочечниковой недостаточности, не поддающейся терапии, показано досрочное родоразрешение. В случае прерывания беременности накануне в течение 2 дней назначают преднизолон или 125 мг гидрокортизона с повторением его сразу же после аборта.

Во время беременности продолжают систематическое лечение глюкокортикостероидами.

В первой половине беременности назначают преднизолон по 10-15 мг/сут или дексаметазон 1-2 мг/сут и ДОКСА по 5 мг внутримышечно через 2 дня.

Во второй половине беременности дозу преднизолона уменьшают до 5 мг/сут или дексаметазона до 0,5 мг/сут и подключают ДОКСА для улучшения электролитного обмена (задерживает в организме ионы натрия и повышает выделение калия).

Доза гормональных препаратов подбирается под контролем уровня 17-КС.

В родах и в 1-е сутки послеродового периода при гипокортицизме может возникнуть острая надпочечниковая недостаточность. У пациенток, которые получали преднизолон, в послеродовом периоде может развиться обезвоживание в связи с усиленным диурезом и отсутствием в материнском организме плода и плаценты как гормонально-активного комплекса. Нередко в родах отмечается слабость сократительной активности матки.

Тактика ведения родов при гипокортицизме должна быть выжидательной. Роды целесообразно вести через естественные родовые пути. Оперативное родоразрешение выполняется только по строгим показаниям. В родах обязательно проводят адекватное поэтапное обезболивание. Путем своевременного устранения слабости родовой деятельности предупреждают затяжное течение родов. В первом периоде родов вводят внутривенно капельно 500 мл 5 % раствора глюкозы, 0,9 % раствора хлорида натрия, 1 мл 0,06 % корглюкона, 10 мл 5 % раствора аскорбиновой кислоты. Вводят также гидрокортизон 50 мг внутримышечно, затем 5 мг ДОКСА. Это лечение повторяют каждые 3-4 ч. Лечение проводят под контролем артериального давления. При падении артериального давления повторяют введение ДОКСА.

Обязательной является профилактика кровотечения в третьем периоде родов и раннем послеродовом периоде. Кровопотеря должна быть минимальной и полностью возмещенной.

В послеродовом периоде интервал введения гидрокортизона и ДОКСА увеличивается одновременно с последующим переходом на его прием внутрь.

• На 3-4-й день после родов гидрокортизон назначают по 50 мг через 8 ч и ДОКСА 5 мг 1 раз в сутки.
• На 5-е сутки назначают гидрокортизон 50 мг 2 раза в день и преднизолон 10-15 мг.
• На 7-8-е сутки - гидрокортизон 50 мг утром и преднизолон - 10-15 мг.

В дальнейшем больных переводят на фиксированные дозы, применявшиеся ранее. При передозировке стероидных гормонов возникают гипертензия, отечный синдром, диспепсические явления.

Лечение стероидными гормонами проводят под контролем артериального давления и в зависимости от уровня 17-КС, 17-ОКС.

В случае необходимости выполнения планового абдоминального родоразрешения за сутки до операции назначают гидрокортизон по 50 мг внутримышечно 3 раза в течение дня. В день операции - 75 мг гидрокортизона внутримышечно, по ходу операции внутривенно капельно 75- 100 мг гидрокортизона в изотоническом растворе хлорида натрия. Обязательным является адекватное восполнение кровопотери.

При данной патологии здоровые новорожденные рождаются с частотой 1:500. Нередко имеет место гипотрофия плода, возможны врожденные аномалии до 2 %. Мертворождаемость в среднем отмечается в 3 случаях на 100 родов.

Снижение продукции гормонов корой надпочечников может происходить в результате её повреждения различного генеза (первичный гипокортицизм), дисфункции гипофиза (вторичный гипокортицизм) или гипоталамуса (третичный гипокортицизм).

Первичный гипокортицизм
Причины:

• аутоиммунное поражение надпочечников (аутоиммунный адреналит),
• удаление надпочечников по поводу болезни Иценко-Кушинга,
• бактериальные и грибковые инфекции (туберкулез, бластомиоз, гистоплазмоз, менингококковая инфекция, сепсис),
• амилоидоз,
• гемохроматоз,
• метастазы рака (чаще – бронхов, реже – молочной железы),
• осложнения при использовании различных лекарственных препаратов (антикоагулянты, блокаторы стероидогенеза в надпочечниках – аминоглютетимид, хлодитан, кетоконазол; барбитураты, спиронолактон, рифампин).

Вторичный гипокортицизм
Причины (разрушение или отсутствие клеток, секретирующих АКТГ):

• Опухоли селлярной и параселлярной области (аденомы гипофиза, краниофарингиома, менингиома, глиома, мукоцеле);
• Ишемия гипофиза:
• послеродовая (синдром Шихана),
• системные заболевания (височный артериит, серповидно-клеточная анемия).
• Кровоизлияние в гипофиз;
• Ятрогенная (после облучения гипофиза, хирургического вмешательства);
• Синдром «пустого» турецкого седла;
• Аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит;
• Внутричерепная аневризма внутренней сонной артерии;
• Тромбоз кавернозного синуса;
• Инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис, малярия, менингит);
• Инфильтративные поражения (гемохроматоз, гистиоцитоз X);
• Метаболические нарушения (хроническая почечная недостаточность);
• Идиопатические или генетические (недостаточная продукция ACTH, синтез аномальных форм АКТГ).

Третичный гипокортицизм
Причины (дефицит КРГ).
Разрушение ножки гипофиза:

• После нейрохирургического вмешательства;
• Сдавление опухолью или аневризмой;
• Травма.

Поражения гипоталамуса или других отделов центральной нервной системы:

• Идиопатические или генетические (врожденные или семейные);
• Опухолевые (первичные, метастатические, лимфомы);
• Инфильтративные (болезни отложения липидов);
• Воспалительные (саркоидоз, гистиоцитоз X);
• Алиментарные (голодание, ожирение);
• Облучение области гипоталамуса;
• Нервная анорексия;
• Травматические;
• Токсические;
• Длительное применение подавляющих доз глюкокортикоидов по поводу различных соматических заболеваний.

Клинические симптомы недостаточности надпочечников

• Желудочно-кишечная диспепсия;
• Боли в мышцах и суставах.
• Снижение массы тела;
• Гиперпигментация;
• Общая слабость;
• Гипотония;

У всех больных с недостаточностью надпочечников (НН) отмечается потеря веса. У 90% больных с первичной НН наблюдаются гиперпигментации, обусловленные в основном повышенным содержанием АКТГ или родственных пептидов. Гиперпигментация может быть генерализованной или локализуется на местах, подверженных механическому травмированию, например, на локтях, коленях, над суставами пальцев и на слизистой оболочке щек. Часто пигментируются свежие шрамы, увеличивается количество веснушек. Витилиго, протекающее с потерей пигмента кожи, может быть сопутствующим заболеванием у 10-20% больных с аутоиммунным адреналитом. При первичной и вторичной НН часто отмечается гипотензия, слабость, утомляемость. Выпадение волос в аксиллярных впадинах и на лобке чаще встречается у женщин вследствие уменьшения выработки андрогенов в надпочечниках. Примечательная особенность – кальцификация ушных хрящей, может сопровождать длительно существующую недостаточность надпочечников любого происхождения.
В результате деструктивных процессов в коре надпочечников снижается продукция глюкококортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов. Это приводит к нарушению всех видов обмена в организме. Наиболее грозные симптомы обусловлены недостаточностью минералокортикоидов (альдостерона). Это приводит к повышенной потере натрия и хлоридов с мочой. Повышается уровень калия и развивается метаболический ацидоз. Длительное течение заболевания приводит к дегидратации и развитию гипотонии. У больных может также развиваться нормоцитарная нормохромная анемия, в мазках периферической крови отмечают эозинофилию и лимфоцитоз. Преренальная азотемия, вторичная по отношению к уменьшению ОЦК, отмечается чаще при первичном, а гипогликемия является более типичной находкой при вторичном гипокортицизме. Умеренная гиперкальциемия развивается менее чем у 10% больных. Часто фиксируют незначительное повышение содержания ТТГ (как правило, < 15 мкЕд/мл). Остается неясным, обусловлено ли это повышение ТТГ сопутствующим аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, отсутствием подавления ТТГ эндогенными стероидами или развитием эутиреоидного патологического синдрома. Снижение продукции половых гормонов приводит к сексуальным дисфункциям у мужчин и нарушению менструального цикла у женщин. Иногда диагноз гипокортицизма ставится только на основании отклонений сывороточных электролитов, в том числе низкая концентрация Na (<135 мг-экв/л), высокая – K (> 5 мг-экв/л), гипогликемия натощак и высокий уровень BUN(азот мочевины крови).

Наиболее частые лабораторные признаки первичного гипокортицизма

Тест	Результат
Химия крови
сывороточный Na	< 135 mM/l
сывороточный K	> 5 mM/l
соотношение в сыворотке Na:K	< 30:1
глюкоза в плазме натощак	< 2,78 mM/l
BUN (азот мочевины крови)	> 7,1 mM/l
Гематологические показатели
гематокрит	повышен
лейкоциты	низкий
лимфоциты	лимфоцитоз (относительный)
эозинофилы	повышены

Алгоритм лабораторной диагностики
Лабораторное тестирование начинается с определения уровня кортизола и АКТГ плазмы, подтверждающих недостаточность надпочечников. Повышенный АКТГ (≥ 50 pg/mL) в сочетании с низким уровнем кортизола (< 138 nmol/L) подтверждают диагноз, особенно у пациентов, переживших состояние стресса или шока. Низкий уровень АКТГ (< 5 pg/mL) и кортизола позволяет предположить вторичную недостаточность надпочечников. Нормальный уровень АКТГ не может сочетаться с низким уровнем кортизола.
Если уровни АКТГ и кортизола находятся на границе нормы, и есть клинические признаки недостаточности надпочечников, у пациентов, которым предстоит крупное хирургическое вмешательство, проводят АКТГ-стимулирующий тест. При болезни Аддисона, введение экзогенного АКТГ не приводит к повышению уровня кортизола. Если времени для проведения теста недостаточно (срочная операция), пациенту в качестве превентивной меры дают гидрокортизон.
Содержание АКТГ при вторичном гипокортицизме снижено в отличие от первичного. Отмечаются низкие уровни кортизола в крови и свободного кортизола в моче. При вторичном гипокортицизме в первые дни после стимуляции синактеном (синтетический АКТГ) экскреция свободного кортизола может не возрастать, но в последующие 3-5 суток содержание гормона в моче сравнимо с таковыми у здоровых людей после стимуляции.
Следует отметить, что тест, применяемый для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипокортицизма (повышение секреции кортизола и и экскреции 17-оксикортикостероидов после введения препаратов АКТГ), у лиц с вторичным гипокортицизмом информативен только на ранней стадии заболевания. При длительно существующем вторичном гипокортицизме развивается атрофия коры надпочечников и они утрачивают способность увеличивать серецию глюкокортикоидов в ответ на введение синактена.
Для оценки остаточного резерва АКТГ проводят тест с КРГ. В случае вторичного гипокортицизма реакция на КРГ отсутствует. При третичном гипокортицизме тест может быть положительным, но отмечается замедленный ответ АКТГ и кортизола на введение КРГ.
Так как вторичный гипокортицизм обычно сочетается с недостаточностью других эндокринных желез (половых, щитовидной), а также дефицитом СТГ, необходимо проводить исследование гормонов, характеризующих состояние этих органов.

ТЕСТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ГИПОКОРТИЦИЗМА

Кратковременный тест с в/в введением синактена
Тест позволяет определить реакцию коры надпочечников на стресс. По уровню кортизола в плазме, определенному через 30 и 60 мин после быстрого внутривенного введения 0,25 мг синактена, растворенного в 5,0 мл физиологического раствора, оценивают состояние функции надпочечников.
Считается, что при нормальной функции коры надпочечников у здоровых людей под влиянием синактена происходит увеличение концентрации кортизола в плазме крови в 2-3 раза (выше 552 нмоль/л). Отсутствие повышения уровня кортизола в ходе данного теста свидетельствует об отсутствии наличных резервов коры надпочечников.
Полученный в результате проведения кратковременного теста с синактеном нормальный подъем содержания кортизола не исключает наличие у этих больных надпочечниковой недостаточности, так как этот тест не выявляет потенциальных резервов.
Наиболее частой клинической ситуацией, при которой не показано проведение тестов с синактеном, является послеоперационный период после нейрохирургического вмешательства на гипофизе, когда эндогенная секреция АКТГ может быть нарушена, а кора надпочечника еще не успела подвергнуться гипо- или атрофии. В этой ситуации целесообразно определение утреннего уровня кортизола, а также проведение инсулинотолерантного теста.

Длительная стимуляция надпочечников (5-дневный тест с синактеном-депо)
Для выявления потенциальных резервов коры надпочечников применяют фармакодинамический тест с длительной стимуляцией надпочечников синактеном-депо, вводимым внутримышечно однократно в дозе 1 мг. Свободный кортизол в суточной моче определяют как до введения препарата, так и в течение 1-го, 3-го и 5-го дней стимуляции коры надпочечников. У здоровых людей содержание свободного кортизола в суточной моче увеличивается в 3-5 раз от исходного уровня. При полном (абсолютном) первичном хроническом гипокортицизме уровень кортизола будет оставаться одинаково низким во все дни, как и до стимуляции. При относительном гипокортицизме исходное содержание свободного кортизола может быть нормальным или сниженным, в 1-й день стимуляции – увеличиваться до уровня здоровых людей. Однако на 3-й день увеличения содержания кортизола не происходит. Таким образом, при сохранении наличных резервов секреции гормонов корой надпочечников имеется отсутствие потенциальных. При вторичном хроническом гипокортицизме, напротив, в первый день стимуляции синактеном-депо может не произойти увеличения содержания свободного кортизола в суточной моче, а в последующие 3-е и 5-е сутки – достигает нормальных значений.

Инсулинотолерантный тест (ИТТ)
ИТТ позволяет исследовать интегративную целостность сразу всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Гипогликемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипофиза.
До внутривенного введения инсулина короткого действия в дозе 0,1-0,15 ед/кг массы тела и после его введения через 20, 30, 45, 60 и 90 мин производят забор венозной крови и в каждом образце определяют уровень кортизола и глюкозы. Если за этот период не происходит снижения уровня глюкозы в сыворотке по меньшей мере на 50%, до величин ниже 2.2 ммоль/л, пробу следует повторить. Как и в тесте с синактеном, в ИТТ наиболее важным показателем является не прирост уровня кортизола от базального, а его пиковый уровень, более адекватно отражающий резервные функциональные способности гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы. После воспроизведения гипогликемии максимум концентрации кортизола в плазме должен превышать 552 нмоль/л. ИТТ считается чувствительным тестом, исследующим функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно в выявлении кортикотропных резервов гипофиза у пациентов, имеющих риск развития вторичного хронического гипокортицизма.
Основным недостатком ИТТ является его потенциальная опасность из-за развития при имеющейся надпочечниковой недостаточности тяжелых гипогликемии, сопровождающихся сосудистым коллапсом, что может привести к аддисоническому кризу. Пожилым пациентам, а также лицам с сердечно-сосудистой патологией ИТТ противопоказан.

Testul de scurtă durată cu introducerea Sinactenului reflectă reacţia scoarţei suprarenalelor la stres. După administrare în bolus a 0,25 mg de Sinacten, dizolvate în 5 ml de ser fiziologic, la distanţă de 30 şi 60 de minute se evaluează funcţia suprarenalelor.

• Se consideră că în caz de funcţie normală a scoarţei suprarenalelor, la adulţii sănătoşi sub influenţa Sinactenului concentraţia cortizolului creşte de 2-3 ori, ridicându-se peste 552 nmol/l.

(НН, недостаточность коры надпо­чечников, гипокортицизм) - клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коры надпочечника в результа­те нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 4.5). НН подразделяется на первичную, являющуюся результатом деструкции самой коры надпочечников, и вторичную (гипоталамо-гипофизарную), возникающую вследствие недостаточности секреции АКТГ аденогипо-физом. В клинической практике наиболее часто встречается первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (95 % случаев) (1-ХНН). Заболевание, обусловленное деструктивным процессом в надпочеч­никах, впервые было описано в 1855 г. английским врачом Томасом Аддисоном (1793-1860). Первичный гипокортицизм аутоиммунной и туберкулезной этиологии обозначается как болезнь Аддисона.

Табл. 4 .5. Гипокортицизм

Этиология	Первичный гипокортицизм (1 -НН): аутоиммунный адреналит, туберкулез, адренолейкодистрофия
	Вторичный гипокортицизм (2 -НН): опухоли и другие деструктивные процессы гипоталамо-гипофизарной области
Патогенез	Дефицит альдостерона и кортизола, потеря натрия, обезвоживание, электролитные сдвиги, снижение адаптивных возможностей организма
Эпидемиология	1-НН встречается с частотой 40-60 новых случаев в год на 1 млн. взрослого населения
Основные клинические проявления	Гиперпигментация*, гипотония*, похудение, общая слабость, диспепсия* (тошнота, рвота, диа­рея), пристрастие к соленой пище*
Диагностика	Кортизол, АКТГ, альдостерон, ренин, калий, натрий, тест с ^"^АКТГ, тест с инсулиновой гипогликемией. Этиологическая диагностика: антитела к Р450с21, уровень длинноцепочечных жирных кислот, туберкулез легких
Дифференциальная диа­гностика	Другие причины меланодермии (гемохроматоз, интоксикации, хлоазма и проч.), похудения, гипо­тонии

Этиология

* Симптомы только 1-НН.

Окончание табл. 4.5

Основными причинами l-ХНН являются:

Аутоиммунная деструкция коры надпочечников (аутоиммунный адреналит) (98 % случаев). В крови большинства пациентов обнару­живаются антитела к ферменту 21-гидрокси л азе (Р450с21). Кроме того, у 60-70 % пациентов развиваются другие аутоиммунные заболевания, чаще всего, аутоиммунный тиреоидит. 1-ХНН аутоиммунного генеза является компонентом аутоиммунных полигландулярных синдромов (см. п. 9.1).

Туберкулез надпочечников (1-2 %) развивается вследствие гемато­генного распространения микобактерий. Большинство пациентов страдает туберкулезным поражением легких.

Адренолейкодистрофия (АЛД) (1-2 %) - Х-сцепленное рецессив­ное заболевание, при котором наследуется дефект ферментных систем, осуществляющих обмен длинноцепочечных жирных кис­лот, в результате происходит их аккумуляция в белом веществе ЦНС и коре надпочечников, приводящая к дистрофическим изме­нениям. Фенотипически АЛД варьирует от тяжелых нейродеге-неративных форм до состояний, в клинической картине которых доминирует 1-ХНН.

Редкие причины (коагулопатии, дусторонний геморрагический инфаркт надпочечников (синдром Уотерхауса-Фридериксена) мета­стазы опухолей, двусторонняя адреналэктомия, ВИЧ-ассоциирован-ный комплекс. Основными причинами вторичного гипокортицизма являются различные опухолевые и деструктивные процессы вги-поталамо-гипофизарной области. Острая надпочечниковая недо­статочность (аддисонический криз), в подавляющем большинстве случаев, имеет те же причины, что и хроническая и представляет собой ее декомпенсацию.

Патогенез

При первичном гипокортицизме в результате разрушения более 90 % коры обоих надпочечников формируется дефицит альдостеро­на и кортизола. Дефицит альдостерона приводит к потере натрия, задержке калия (гиперкалиемия) и прогрессирующему обезвожи­ванию. Следствием водных и электролитных расстройств являются изменения со стороны сердечно-сосудистой и пищеварительной сис­тем. Дефицит кортизола приводит к снижению адаптивных возмож­ностей организма, снижению процессов глюконеогенеза и синтеза гликогена. В связи с этим 1 -ХНН манифестирует на фоне различ­ных физиологических стрессов (инфекции, травмы, декомпенсация сопутствующей патологии). Дефицит кортизола по механизму отри­цательной обратной связи приводит к повышению продукции АКТГ и его предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). В результате протеолиза последнего помимо АКТГ образуется еще и меланоцит-стимулирующий гормон (МСГ). Таким образом, при первичном гипо-кортицизме параллельно избытку АКТГ формируется избыток МСГ, который и обуславливает наиболее яркий симптом 1 -ХНН - гипер­пигментацию кожи и слизистых.

В связи с тем, что продукция альдостерона корой надпочечни­ков происходит практически независимо от эффектов АКТГ, при вторичном гипокортицизме вследствие недостатка АКТГ развива­ется дефицит одного только кортизола, а продукция альдостерона сохраняется. Именно это определяет тот факт, что вторичный гипо­кортицизм имеет относительно более легкое течение по сравнению с первичным.

Эпидемиология

Первичный гипокортицизм встречается с частотой 40-60 новых слу­чаев в год на 1 млн взрослого населения. Распространенность вторич­ного гипокортицизма неизвестна.

Клинические проявления

Основными клиническими симптомами первичного гипокортицизма (болезни Аддисона) являются:

Гиперпигментация кожи и слизистых. Выраженность гиперпиг­ментации соответствует тяжести и давности процесса. Вначале тем­неют открытые части тела, наиболее подверженные действию солн­ца, - лицо, шея, руки, а также места, которые и в норме более сильно пигментированы (соски, мошонка, наружные половые органы) (рис. 4.12). Большую диагностическую ценность имеет гиперпигментация мест трения и видимых слизистых оболочек. Характерны гиперпиг­ментация ладонных линий, которые выделяются на относительно светлом фоне окружающей ткани, потемнение мест трения одеждой, воротником, поясом. Оттенок кожи может варьировать от дымчатого, бронзового (бронзовая болезнь), цвета загара, грязной кожи, вплоть до выраженной диффузной гиперпигментации. Достаточно специфична, но не всегда выражена гиперпигментация слизистых оболочек губ, десен, щек, мягкого и твердого неба. Отсутствие меланодермии являет­ся достаточно серьезным доводом против диагноза 1-ХНН, тем не менее встречаются случаи так называемого «белого аддисонизма», когда гипер­пигментация почти отсутствует. На фоне гиперпигментации у больных часто обнаруживаются беспигментные пятна (витилиго). Размер их колеблется от мелких, едва заметных, до крупных, с неправильными контурами, ярко выделяющихся на общем темном фоне. Витилиго характерно исключительно для 1-ХНН аутоиммунного генеза.

Похудение. Его выраженность колеблется от умеренного (3-6 кг) до значительного (15-25 кг), особенно при исходно избыточной массе тела.

Общая слабость, астения, депрессия, снижение либидо. Общая слабость прогрессирует от легкой, до полной потери работоспособ­ности. Пациенты подавлены, вялы, неэмоциональны, раздражитель­ны, у половины из них диагностируются депрессивные расстройства.

Артериальная гипотензия вначале может иметь только ортостати-ческий характер; пациенты часто сообщают об обморочных состоя­ниях, которые провоцируются различными стрессами. Обнаружение у пациента артериальной гипертензии- веский довод против диа­гноза надпочечниковой недостаточности, хотя, если 1-ХНН развилась на фоне предшествовавшей гипертонической болезни, артериальное давление может быть нормальным.

Диспепсические расстройства. Наиболее часто отмечаются пло­хой аппетит и разлитые боли в эпигастрии, чередование поносов и запоров. При выраженной декомпенсации заболевания появляются тошнота, рвота, анорексия.

Пристрастие к соленой пище связано с прогрессирующей потерей натрия. В ряде случаев оно доходит до употребления соли в чистом виде.

Гипогликемия в виде типичных приступов практически не встре­чается, но может выявляться при лабораторном исследовании.

Клиническую картину вторичного гипокортицизма отличает отсутс­твие гиперпигментации и симптоматики, связанной с дефицитом альдостерона (артериальная гипотония, пристрастие к соленой пище, диспепсия). На первый план выступают такие малоспецифические симптомы, как общая слабость и приступы гипогликемии, которые описываются, как эпизоды плохого самочувствия через несколько часов после еды.

Клиническая картина

(аддисонического криза) представлена комплексом симптомов, по преобладанию которых можно выделить три клинические формы:

Сердечно-сосудистая форма. При этом варианте доминируют явле­ния острой недостаточности кровообращения: бледность лица с акроцианозом, похолодание конечностей, выраженная артери­альная гипотония, тахикардия, нитевидный пульс, анурия, кол­лапс.

Желудочно-кишечная форма. По симптоматике может напоминать пищевую токсико-инфекцию или даже состояние острого живота. Преобладают боли в животе спастического характера, тошнота, неукротимая рвота, жидкий стул, метеоризм.

Нервно-психическая форма. Преобладают головная боль, менинге-альные симптомы, судороги, очаговая симптоматика, бред, затор­моженность, ступор.

Диагностика

Первичный гипокортицизм

1. Лабораторное подтверждение гипокортицизма. Для 1-ХНН харак­терна гиперкалиемия, гипонатриемия, лейкопения, лимфоцитоз, сниженный уровень кортизола и альдостерона, высокий уровень АКТГ и ренина. Как указывалось, информативность определения базального уровня кортизола ограничена. В основе лабораторной диагностики l-XHH лежит тест с 1_24 АКТГ (синактеном). ,24 АКТГ вводится внутривенно в дозе 250 мкг, либо внутримышечно в дозе 500-1000 мкг (синактен-депо). В первом случае уровень кортизола оценивается через 60 минут, во втором - через 8-12 часов. Если уро­вень кортизола на фоне стимуляции превышает 500 ммоль/л, диагноз 1-ХНН может быть исключен.

2. Этиологическая диагностика. Маркером 1-ХНН аутоиммунно­го генеза являются антитела кР450с21. Для адренолейкодистрофии характерно повышение в крови уровня длинноцепочечных жирных кислот (С24:0 - С26:0), а также достаточно специфичные изменения, выявляемые при МРТ головного и спинного мозга (симметричная демиелинизация, вовлекающая мозолистое тело и перивентрикуляр-ное периокципитальное белое вещество). При 1-ХНН туберкулезного генеза практически всегда выявляются изменения со стороны лег­ких.

Вторичный гипокортицизм

Лабораторное подтверждение гипокортицизма. С этой целью про­водится тест с инсулиновой гипогликемией, которая в норме приводит к значительному выбросу АКТГ гипофизом и последующему повы­шению продукции кортизола. Инсулин короткого действия вводится натощак в дозе 0,1-0,2 Ед/кг; если гипогликемия не достигается, доза инсулина увеличивается. На фоне гипогликемии производится забор крови для определения уровня кортизола; если последний превыша­ет 500 нмоль/л, НН может быть исключена. Проба противопоказана пожилым пациентам с сердечно-сосудистой патологией.

Этиологическая диагностика. Причина вторичного гипокорти­цизма, как правило, очевидна по анамнестическим данным (аденома гипофиза, оперативное вмешательство на гипофизе и т.п.). При необ­ходимости проводится МРТ гипофиза.

Другие причины меланодермии (гемохроматоз, склеродермия, хлоаз-ма, интоксикации (мышьяк, серебро), синдром мальабсорбции, синд­ром Пейтца-Джегерса, похудения (тиреотоксикоз, опухоли и прочее), гипотонии, диспептических расстройств.

Лечение

Включает пожизненную заместительную терапию препаратами кор-тикостероидов. После постановки диагноза в большинстве случаев лечение начинается с внутримышечного или внутривенного введе­ния гидрокортизона (100-150 мг/сут на 2-3 инъекции). Выраженный положительный эффект от терапии гидрокортизоном является важ­ным свидетельством правильности установленного диагноза. После стабилизации состояния пациента с 1-ХНН назначается поддержива­ющая терапия: комбинация препаратов с глюко- и минералокортико-идной активностью (табл. 4.6).

Табл. 4 .6. Заместительная терапия хронической надпочечниковой недоста­точности

С целью имитации циркадианного ритма продукции корти­зола 2 / 3 дозы глюкокортикоидов обычно назначается рано утром, а 1 /з дозы - в обеденное время. Адекватности проводимой терапии соответствует постепенный регресс гиперпигментации, нормаль­ное самочувствие и артериальное давление, отсутствие отеков. При любых инфекционных заболеваниях дозу гидрокортизона необходи­мо увеличить в 2-3 раза; при тяжелых лихорадочных заболеваниях может понадобиться переход на инъекции гидрокортизона. Перед различными инвазивными медицинскими манипуляциями (экстра­кция зуба, гастроскопия и прочее) необходимо однократное введение 50-100 мг гидрокортизона. Особенность заместительной терапии при вторичном гипокортицизме состоит в отсутствии необходимости назначения флудрокортизона, за исключением отдельных случаев выраженной гипотонии.

Лечение острой надпочечниковой недостаточности базируется на следующих основных принципах:

■ Регидратационная терапия: изотонический раствор в объеме 2-3 литра в первые сутки в сочетании с 10-20 % раствором глюкозы.

Массированная заместительная терапия гидрокортизоном: 100 мг в/в, затем каждые 3-4 часа по 50-100 мг в/в или в/м. По мере стабилизации состояния пациента доза снижается до поддерживающей. При отсутствии гидрокортизона, например на время доставки пациента в клинику возможно назначение эквивалентных доз преднизолона.

Симптоматическая терапия сопутствующих заболеваний, вызвавших декомпенсацию ХНН (чаще всего - антибактери­альная терапия инфекционных заболеваний).

Прогноз

Продолжительность и качество жизни пациентов, ориентированных в своем заболевании, которые при необходимости могут адекватно изменять дозу глюкокортикоидов при сопутствующих заболеваниях, у которых отсутствуют явления передозировки кортикостероидами, мало отличаются от обычных. Прогноз ухудшается при развитии сопутствующих аутоиммунных заболеваний. Прогноз при адренолей-кодистрофии плохой и определяется скоростью демиелинизируюшего процесса в ЦНС, а не гипокортицизмом. Летальность от острой над-почечниковой недостаточности может достигать 40-50 %.

4.6. ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, адреногенитальный синдром) - группа аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений синтеза кортикостероидов. Более чем 90 % всех случаев ВДКН обус­ловлено дефицитом 21-гидроксилазы (Р450с21). Остальные формы ВДКН встречаются казуистически редко.

Табл. 4 .7. Врожденная дисфункция коры надпочечников (дефицит Р450с21)

Этиология	Мутация гена Р450с21, аутосомно-рецессивное наследование
Патогенез	Снижение продукции кортизола и альдостерона, гиперпродукция АКТГ и надпочечниковых анд­рогенов
Эпидемиология	Распространенность классических вариантов среди европейцев составляет примерно 1 на 14000 новорожденных; значительно выше среди отдельных наций
Основные клини­ческие проявления	Сольтеряющая форма: женский псевдогермаф­родитизм, преждевременное половое развитие у мальчиков в сочетании с явлениями надпочеч-никовой недостаточности (обезвоживание, гипо­тония, электролитные нарушения).
	Простая вирильная форма: аналогично, но надпо-чечниковая недостаточность (дефицит альдосте­рона) отсутствует
	Постпубертатная (неклассическая) форма: гирсу-тизм, акне, олигоменорея, бесплодие

Этиология

Окончаниет табл. 4. 7

Диагностика	17-гидроксипрогестерон (17-OHPg)T, ДЭАТ, анд-ростендионТ, АКТГТ, ренинТ, Nai, КТ; тест с 1_24 АКТГ с определением уровня 17-OHPg. В ряде стран проводится неонатальный скрининг
Дифференциальная диагностика	Андрогенпродуцируюшие опухоли гонад и над­почечников, преждевременное половое созре­вание другого генеза, синдром поликистозных яичников, физиологическое повышение уровня 17-OHPg (беременность)
	При классических формах: заместительная тера­пия глюкокортикоидами, при сольтеряюшей - в комбинации с флудрокортизоном. При постпубертатной форме лечение назначается при косметических дефектах (акне, гирсутизм) и снижении фертильности: 0,25-0,5 мг декса­метазона на ночь и/или антиандрогены (ципро-терон)
	При классических формах благоприятен как в плане психосоциальной адаптации, так и фер­тильности при своевременной диагностике, адекватной заместительной терапии, своевре­менном проведении пластики наружных гени­талий

Ген фермента Р450с21 расположен на коротком плече хромосомы 6. Существует два гена - активный ген CYP21-B, кодирующий Р450с21, и неактивный псевдоген CYP21-A. Эти гены в значительной мере гомологичны. Наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК-последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и как следствие этого - к конверсии генов (перемещение фрагмента активного гена на псевдоген), либо к делеции части смыс­лового гена. В обоих случаях функция активного гена нарушается. На хромосоме 6 рядом с генами CYP21 находятся гены HLA, которые наследуются кодоминантно, в результате чего у всех гомозиготных сибсов будет определяться идентичный HLA-гаплотип.

Патогенез

Патогенетической сущностью ВДКН является угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечиваю­щего один из этапов стероидогенеза. В результате дефицита Р450с21 нарушается процесс перехода 17-гидроксипрогестерона в 11-дезокси-кортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон (рис. 4.13).

Таким образом, в зависимости от выраженности дефицита фер­мента развивается дефицит кортизола и альдостерона. Дефицит кор­тизола по механизму отрицательной обратной связи стимулиру­ет продукцию АКТГ, воздействие которого на кору надпочечника приводит к ее гиперплазии и стимуляции синтеза кортикостерои­дов «выше блока», т.е. стероидогенез смещается в сторону синтеза избытка андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечниково-го генеза. Клинический фенотип определяется степенью активности мутировавшего гена CYP21-B. При ее полной утрате развивается сольтеряющий вариант синдрома, при котором нарушается синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. При сохране­нии умеренной активности фермента минералокортикоидная недо­статочность не развивается в связи с тем, что физиологическая пот­ребность в альдостероне примерно в 200 раз ниже, чем вкортизоле. Выделяют 3 варианта дефицита Р450с21:

дефицит Р450с21 с сольтеряющим синдромом;

простая вирильная форма (неполный дефицит Р450с21);

неклассическая форма (постпубертатная).

Эпидемиология

Распространенность ВДКН значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распро­страненность классических вариантов (сольтеряющий и простой) дефицита Р450с21 составляет примерно 1 на 14000 новорожден­ных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая

форма дефицита Р450с21 - до 19 % евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распростра­ненность классических форм дефицита Р450с21 составляет 1 на 282 новорожденных.

Клинические проявления

Сольтеряющая форма дефици­та Р450с21

1. Избыток андрогенов, начи­ная с ранних стадий развития плода, у новорожденных дево­чек обуславливает интерсек­суальное строение наружных гениталий {женский псевдо­гермафродитизм). Выраженность изменений варьирует от простой гипертрофии клитора до полной маскулинизации гениталий: пени-сообразный клитор с экстензией отверстия уретры на его головку (рис. 4.14). Строение внутренних гениталий у плодов с женским генотипом при ВДКН всегда нормальное. У мальчиков отмечаются увеличение размеров пениса и гиперпигментация мошонки. При отсутствии лечения в постнатальном периоде происходит быстрое прогрессирование вирилизации. Быстро закрываются зоны роста костей, в результате чего у взрослых больных, как правило, отмеча­ется низкорослость. У девочек при отсутствии лечения определяется первичная аменорея, связанная с подавлением гипофизарно-яични-ковой системы избытком андрогенов.

2. Надпочечниковая недостаточность (дефицит альдостерона и корти­зола) проявляется такими симптомами, как вялое сосание, рвота, обезво­живание, метаболический ацидоз, нарастающая адинамия. Развиваются характерные для НН электролитные изменения и дегидратация. Указанные симптомы в большинстве случаев манифестируют между 2-й и 3-й неделей после рождения ребенка. Одним из проявлений дефицита глюкокортикоидов является прогрессирующая гиперпигментация.

Простая вирильная форма дефицита Р450с21 развивается вследствие умеренного дефицита фермента, при этом сольтеряющий синдром (надпочечниковая недостаточность) не развивается. Но выраженный избыток андрогенов, начиная с внутриутробного периода, обусловли­вает описанные выше проявления вирилизации.

Неклассическая (постпубертатная) форма дефицита Р450с21

Пренатальная вирилизация наружных гениталий и признаки над-почечниковой недостаточности отсутствуют. Клиническая картина значительно варьирует. Чаще всего эта форма синдрома диагности­руется у женщин репродуктивного возраста при целенаправленном обследовании по поводу олигоменореи (50 % пациенток), бесплодия, гирсутизма (82 %), акне (25 %). В ряде случаев какие-либо клиничес­кие проявления и снижение фертильности практически отсутствуют.

Диагностика

Основным маркером дефицита Р450с21 является высокий уровень предшественника кортизола- 17-гидроксипрогестерона (17-OHPg). В норме он не превышает 5 нмоль/л. Уровень 17-OHPg более 15 нмоль/л подтверждает дефицит Р450с21. У большинства пациен­тов с классическими формами ВДКН уровень 17-OHPg превышает 45 нмоль/л. При пограничном уровне 17-OHPg (5-15 нмоль/л) пока­зано проведение теста с 1_24 АКТГ (синактен), при этом диагноз постпубертатной формы будет подтвержден только в 20 % случаев. В основном он используется для диагностики неклассической формы дефицита Р450с21. Если после введения 1_24 АКТГ уровень 17-OHPg не превышает 30 нмоль/л, диагноз ВДКН вследствие дефицита Р450с21 может быть исключен.

Кроме того, для дефицита Р450с21 характерно повышение уровня ДЭА-С и андростендиона. Для сольтеряющей формы типично повы­шение уровня ренина плазмы, что отражает дефицит альдостерона и дегидратацию. При классических формах наряду с этим повышен уровень АКТГ.

В ряде стран, включая Российскую Федерацию, осуществляется неонатальный скрининг ВДКН вследствие дефицита Р450с21.

Дифференциальная диагностика

Простой вирильный вариант синдрома необходимо дифференци­ровать от андрогенпродуцирующих опухолей надпочечников и гонад, идиопатического преждевременного полового созревания у мальчи­ков. Сольтеряющий синдром при дефиците Р450с21 необходимо диф­ференцировать от редких вариантов ВДКН, псевдогиперальдостеро-низма и ряда других состояний.

Наиболее частой дифференциально-диагностической проблемой является интерпретация погранично повышенного уровня 17-OHPg. Поскольку 17-OHPg частично продуцируется желтым телом, его уро­вень может быть несколько повышен во второй фазе менструального цикла и почти всегда во время беременности. Наряду с этим во время беременности, как правило, несколько повышен уровень общего тестостерона и других андрогенов, что может приводить к гиперди­агностике неклассической формы ВДКН.

Лечение

При классических формах детям назначается таблетированный гидро­кортизон в суточной дозе 15-20 мг/м 2 поверхности тела или предни-золон 5 мг/м 2 . Доза разбивается на 2 приема: 1 /з дозы утром, 2 / 3 дозы на ночь для максимального подавления продукции АКТГ гипофизом. При сольтеряющей форме дополнительно необходимо назначение флудрокортизона (50-200 мкг/сут). При тяжелых сопутствующих заболеваниях и оперативных вмешательствах дозу глюкокортикоидов необходимо увеличить. При поздней постановке диагноза вирильной формы ВДКН улиц с генетически женским полом могут понадобить­ся хирургические вмешательства для пластики наружных гениталий.

Постпубертатная (неклассическая) форма ВДКН вследствие дефицита Р450с21 требует терапии только при наличии выражен­ных косметических проблем (гирсутизм, акне) или при снижении фертильности. Обычно назначается 0,25-0,5 мг дексаметазона или 2,5-5 мг преднизолона на ночь. Гирсутизм и акне могут даже более эффективно корригироваться при помощи антиандрогенов (ципро-терон), как правило, с эстрогенами в составе оральных контра­цептивов. Мужчинам с неклассической формой дефицита Р450с21 лечение не требуется.

Прогноз

При классических формах в полной мере зависит от своевременности постановки диагноза (предотвращает развитие выраженных наруше-

ний строения наружных гениталий у девочек) и качества проводи­мой заместительной терапии, а также своевременности проведения пластических операций на наружных гениталиях. Сохраняющаяся гиперандрогения или, наоборот, передозировка кортикостероидами способствует тому, что большинство пациентов остаются небольшого роста, что наряду с возможными косметическими дефектами (маску­линизация фигуры у женщин) нарушает психосоциальную адапта­цию. При адекватном лечении у женщин с классическими формами ВДКН (в том числе и сольтеряющей) возможно наступление и нор­мальное вынашивание беременности.

Первичный гипокортицизм связан с разрушением клеток коры надпочечников, продуцирующих глюкокортикоиды, и обычно одновременно разрушаются клетки, секретирующие минералокортикоиды и другие гормоны;

Симптомы и признаки первичного гипокортицизма

Система	Жалобы	Объективные признаки жалоб (анализ жалоб/осмотр/тесты)
Общие признаки/симптомы	Астенизация (100%): выраженная слабость, утомляемость, астения; быстро нарастающая усталость после ночного отдыха; приступы выраженной слабости; хроническая усталость; «хронически больные» люди	Понижена масса тела (100%). Умеренно повышена температура тела (часто). Понижена температура тела. Холодные руки/пальцы ног и рук. Простудоподобный синдром
	Снижение массы тела, особенно у пожилых (100%)
	Непереносимость холода
Кожа, придатки кожи и подкожная жировая клетчатка	Гиперпигментация (94-97%): потемнение кожи; ускоренный загар	Гиперпигментация (94-97%): участки гиперпигментации (от цвета загара до синевато-серого цвета), особенно открытые, подверженные действию солнца; пигментация кожных складок; повышенная пигментация сосков; повышенная пигментация рубцов, если они возникли после начала гипокортицизма; меланонихия (чёрные ногти) пигментные линии на ногтях
		Участки депигментации (витилиго), часто билатеральные симметричные у 10-20% больных. Облысение, алопеция. Системная лимфаденопатия
Опорно-двигательная система	Мышечная слабость, моторная, диффузная, хроническая или приступообразная. Мышечные спазмы/ судороги, особенно в ногах. Боли в мышцах и суставах (6-13%)	Напряжённые или болезненные мышцы, миалгии. Мышечные контрактуры. Артралгия, полиартрларгии особенно у пожилых. Твёрдая неэластичная ушная раковина, кальцификация хрящей ушной раковины, только у мужчин (5%)
Органы дыхания	Заложенность носа	-
Сердечно-сосудистая система	Головокружение	Слабый пульс, снижено наполнение периферического пульса. Брадикардия. Гиперкалиемия. Гипонатриемия. Верхушечный толчок отсутствует. Перкуторное уменьшение размеров сердца. Глухие сердечные тоны. Сниженное АД (88-94 мм рт.ст.). Пульсовое давление снижено. Прогрессирующее снижение АД.
		Рефрактерная артериальная гипотензия (100 мм рт.ст.). Ортостатическая артериальная гипотензия, постуральная артериальная гипотензия не нейрогенная (12-16%). Признаки сниженной перфузии органов и тканей
Система пищеварения	Анорексия, сниженный аппетит, особенно у пожилых (100%)	Пигментация: слизистой оболочки полости рта; языка, под языком
	Желудочно-кишечные нарушения (92%): тошнота; рвота; непереносимость голода; боль в животе острая/ хроническая/рецицивирующая; диарея хроническая/ рецидивирующая, сопровождающаяся снижением массы тела; выраженная тяга к солёному (16-22%)	Бледность слизистых оболочек. Абдоминальная боль, диффузная или околопупочная (чаще у пожилых) или плохо локализуемая. Сухой рот/слизистые оболочки. Симптомы гипогликемии. Пониженный уровень глюкозы крови.
	Повышенная вкусовая чувствительность; Гипогликемия
Репродуктивная система	-	Аменорея/олигоменорея. Аноргазмия/оргазмическая дисфункция у женщин. Пигментация влагалища.
Нервная система, органы чувств	Повышенная сенсорная чувствительность (запах, вкус, звук). Острая/хроническая боль в спине/нижней части спины с/без иррадиации в задние отделы бёдер.	-
Психический статус	Депрессия, апатия (20-40%)	Синдром органического поражения мозга от умеренного до средней степени (5-20%). Снижение памяти, которое может прогрессировать до делирия и ступора. Депрессия/пониженное, мрачное настроение (20-40%)
		Психозы (20-40%), которые проявляются социальной изоляцией, ранимостью, негативизмом, неадекватными суждениями, возбуждением, галлюцинациями, параноидным бредом и кататонией.

Диагностика первичного гипокортицизма

Инструментальное обследование

Признак	Метод исследования
Снижен вольтаж во всех отведениях. Увеличен интервал P-R. Удлинённый интервал Q-T. Неспецифические изменения интервала ST-T. Зубец Тзаострён	ЭКГ
Фиброз в области верхушек лёгких. Старые рубцы в лёгких, множественные. Уменьшена тень сердца/тени средостения. Снижение пульсации сердца. Повышено газообразование в кишечнике. Расширение петель кишечника (исследование с контрастом). Кальцификаты в области брюшной полости. Билатеральные кальцификаты в области надпочечников. Кальцификация хрящей ушных раковин	Рентгенологическое обследование
Изменения в области надпочечников	КТ
Повышено цереброспинальное давление	Спинномозговая пункция

Гормональное обследование и диагностические тесты

Клинические проявления гипокортицизма достаточно вариабельны, и большинство симптомов неспецифично. Вместе с тем адреналовый криз вероятен в случае сосудистого коллапса, даже если ранее диагноз гипокортицизма не был поставлен. Изолированный дефицит секреции АКТГ, хотя и редко встречается, должен всегда быть включён в диагностический поиск у больных с необъяснимой тяжёлой гипогликемией или гипонатриемией.

В конечном итоге надёжная диагностика гипокортицизма возможна только при достаточно обстоятельном лабораторном обследовании, которое можно разделить на следующие этапы:

• выявление неадекватно низкой секреции кортизола;
• определение зависимости/независимости дефицита кортизола от секреции АКТГ;
• установление минералокортикоидной недостаточности у больных без АКТГ-дефицита;
• поиск первопричины надпочечниковой недостаточности, которую можно было бы устранить (например, гистоплазмоз с вовлечением надпочечников или макроаденома гипофиза, нарушающая секрецию АКТГ).

В случае наиболее распространённого аутоиммунного гипокортицизма диагностика затрудняется, потому что болезнь развивается постепенно.

Выделяют четыре её стадии.

1. Активность ренина плазмы высокая, нормальный или сниженный уровень сывороточного кортизола.
2. Нарушена секреция кортизола на стимулирование АКТГ.
3. Повышен уровень АКТГ натощак, нормальная концентрация кортизола.
4. Содержание кортизола снижено, явная клиническая картина гипокортицизма.

Таким образом, когда на момент обследования клиническая картина гипокортицизма достаточно выражена, разрушение надпочечника практически завершилось.

Концентрация кортизола и АКТГ

Диагностическим критерием гипокортицизма в любом случае служит сниженная концентрация кортизола. В большинстве случаев для диагностики используют уровень общего кортизола в сыворотке крови. Однако при этом следует учитывать влияние на данный показатель нарушения со стороны кортизол-связывающего глобулина или альбумина. В таких случаях в качестве альтернативного метода рекомендовано исследование кортизола в слюне, хотя этот метод недостаточно распространён. Очень важно для установления причины гипокортицизма одновременное исследование кортизола и АКТГ.

• Содержание кортизола сыворотки крови натощак в норме составляет 10-20 мкг% (275-555 нмоль/л). Если оно менее 3 мкт%, то диагноз гипокортицизма практически подтверждён. Есть оценки специфичности и чувствительности этого метода для диагностики гипокортицизма:
• уровень менее 5 мкг% имеет 100% специфичность и 38% чувствительность;
• уровень менее 10 мкг% (275 нмоль/л) повышает чувствительность до 62%, но снижает специфичность до 77%.
• Концентрация кортизола в слюне натощак (около 08:00) выше 5,8 нг/мл исключает надпочечниковую недостаточность, в то время как ниже 1,8 нг/мл предположительный диагноз гипокортицизма делает очень вероятным. Хотя тест предлагают использовать для скри-нингового исследования на гипокортицизм, он пока полностью не валидизирован в качестве единственного рекомендуемого исследования. Больным, у которых с клинической точки зрения вероятность гипокортицизма высока или у которых значения низкие либо промежуточные, рекомендовано дополнительное верифицирующее исследование.
• Уровень кортизола в моче снижен у больных с выраженным гипокортицизмом, но может быть на нижней границе нормы у пациентов со скрытой (частичной) надпочечниковой недостаточностью. В связи с этим его не используют для скрининга на гипокортицизм.
• Концентрация АКТГ в плазме крови при первичном гипокортицизме очень высока, а при вторичном/третичном - снижена или нормальная.

Диагностические тесты с введением АКТГ

Короткий АКТГ-стимулирующий тест следует проводить у всех больных с подозрением на гипокортицизм, если базальное исследование кортизола и АКТГ не позволяет сделать однозначное диагностическое заключение. Метод заключается в следующем.

• Утром натощак после исследования базального уровня кортизола вводят внутривенно или внутримышечно синтетический АКТГ (1-24) (косинтропин), содержание кортизола исследуют через 30 и 60 мин.
• Пик концентрации кортизола должен превышать 18-20 мкг% в случае внутривенного введения и 16 мкг% после внутримышечного, если нет гипокортицизма.
• Отсутствие адекватной стимуляции на введение косинтропина может быть как при первичном, так и при длительно существующем вторичном/третичном гипокортицизме. В связи с этим, если у больного нет явных клинических признаков первичного гипокортицизма или есть основания подозревать вторичный/третичный гипокортицизм, больным с верифицированным в коротком АКТГ-тесте диагнозом гипокортицизма проводят продлённый тест с косинтропином.

Продлённый АКТГ-стимулирующий тест используют для выявления вторичного/третичного гипокортицизма, исходя из предположения, что снижение секреции кортизола надпочечниками при кратковременной их стимуляции (короткий АКТГ-стимулирующий тест) связано не с их разрушением, а с атрофией коркового слоя при длительной недостаточности секреции АКТГ. Существует две модификации этого теста - американская и европейская. Здесь приведём европейскую как менее обременительную для больного.

• Исследуют базальный уровень кортизола, и внутримышечно вводят 1 мг косинтропина». После этого уровень сывороточного кортизола исследуют через 30, 60, 120 мин, 4, 8, 12 и 24 ч. В норме уровень кортизола повышается более 1000 нмоль/л. Взятие крови на кортизол в первые 60 мин повторяет короткий АКТГ-стимулирующий тест.
• Более надёжно дифференцируется первичный от вторичного/третичного гипокортицизма в 3-дневном АКТГ-стимулирующем тесте, когда 1 мг косинтропина вводят внутримышечно 3 дня подряд. В этом случае стимуляция атрофированного надпочечника практически гарантирована, но не разрушенного.

Другие диагностические тесты

Метирапоновые тесты целесообразно применять в случае подозрения на неполный дефицит секреции АКТГ, в частности после операции на гипофизе и в других случаях вторичного гипокортицизма. Meтирапон блокирует последний шаг синтеза кортизола, и в результате в крови его концентрация падает, что стимулирует секрецию АКТГ гипофизом. Для диагностики гипокортицизма, как первичного, так и вторичного/третичного, используют два варианта теста - 1-дневный и 3-дневный.

Концентрация ренина и альдостерона

У больных первичным гипокортицизмом уровень альдостерона может быть низким на фоне повышенной активности ренина плазмы крови, что служит диагностическим критерием минералокортикоидной недостаточности. Обычно эти изменения сопровождает и нарушение минерального обмена - низкий уровень натрия и повышенный калия в крови. При вторичном/ третичном гипокортицизме уровни ренина и альдостерона обычно нормальные, а содержание натрия может быть немного снижено при нормальном уровне калия - вследствие повышенного уровня АДГ из-за растормаживающего действия на секрецию гипокортизолемии.

Патогенез симптомов и признаков

Общая слабость , быстрая утомляемость, недомогание и снижение аппетита - наиболее частые жалобы. Они связаны со снижением устойчивости организма к стрессу, в том числе и физическим нагрузкам.

Часто наблюдаемое снижение массы тела обусловлено анорексией, но, вероятно, и дегидратация организма тоже вносит свою лепту.

Гиперпигментация кожи развивается только у больных первичным гипокортизолизмом вследствие гиперпродукции в кортрикотрофах прогормона проопиомеланокортина, который распадается на биологически активный АКТГ, меланоцит-стимулирующий гормон и др. Гиперфункция кортикотрофов развивается потому, что снимается тормозящее влияние на них глюкокортикоидов. Повышенный уровень меланоцит-стимутирующего гормона в крови стимулирует меланоциты, что и выпивает гиперпигментацию кожи и слизистых оболочек.

Гиперпигментируются прежде всего участки кожи, подверженные солнечному свету (склонность к быстрому загару), места естественной пигментации (соски и др.), ладонные кожные складки (следует заметить, что у генетически смуглых людей, например негроидной расы, кожные складки тоже гиперпигментированы).

Витилиго встречается только при аутоиммунном генезе гипокортицизма, так как по патогенезу тоже является аутоиммунным процессом.

Нарушение секреции андрогенов надпочечников у женщин может проявляется снижением оволосения в подмышечных впадинах и на лобке. Гипоандрогенелемией также объясняют иногда наблюдаемое снижение либидо у женщин.

У некоторых больных развивается гиперплазия лимфоидной ткани , которая проявляется увеличением лимфатических узлов, также миндалин. Встречается и спленомегалия.

Распространённая миалгия и артралгия часто возникают у больных гипокортицизмом, хотя их патогенез неизвестен. Иногда развиваются контрактуры, которые тоже постепенно проходят после назначения глюкокортикоидов.

Когда гипокортицизм - часть проявления аутоиммунного плюригландулярного синдрома, возникают грибковые поражения слизистой оболочки полости рта и ногтей, которые устраняются назначением не глюкокортикоидов, а только противогрибковых препаратов.

Патогенез желудочно-кишечных симптомов при надпочечниковой недостаточности неизвестен. У большинства больных развиваются тошнота и рвота, боль в животе, которые иногда сопровождаются диареей, что симулирует острое желудочно-кишечное заболевание. Выраженность желудочно-кишечных симптомов коррелирует с тяжестью глюкокортикоидной недостаточности, и эти симптомы могут быть начальными проявлениями адреналового криза. Диарея может сменяться запором.

Кортизол оказывает слабое влияние на АД, но при гипокортицизме на фоне стресса может развиться рефрактерный к действию сосудосуживающих средств кардиогенный шок , который снимается только назначением глюкокортикоидов. Обусловлен этот феномен влиянием глюкокортикоидов на экспрессию адренергических рецепторов. Снижение сердечного выброса, тонуса периферических сосудов, а также пониженное АД - проявления минералокортикоидной недостаточности, главным образом альдостерона. Глюкокортикоиды необходимы для синтеза адреналина в мозговом слое надпочечников, поэтому гипокортицизм часто сопровождается снижением уровня адреналина в крови и компенсаторным повышением содержания норадреналина. Этим может объясняться незначительное снижение базального систолического АД и небольшое повышение частоты сердечных сокращений при смене положения тела из состояния лёжа в положение стоя. Ранее существовавшая артериальная гипертензия на фоне развития гипокортицизма уменьшается, а если нет - это в значительной степени снижает вероятность наличия гипокортицизма у больного.

Выключение при гипокортицизме контринсулинового действия кортизола приводит к относительному гиперинсулинизму, который проявляется гипогликемическим синдромом . Тяжёлые гипогликемии развиваются только у детей, а при гипокортицизме у взрослых гипогликемию провоцируют голодание, приём алкоголя, повышение температуры тела, острые инфекционные заболевания, тошнота и рвота, особенно во время адреналового (аддисонового) криза.

Недостаток кортизола сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации, и у больных не повышается экскреция воды в ответ на водную нагрузку. Это обусловлено как прямым влиянием дефицита кортизола на почки, так и повышенной секрецией АДГ на фоне гипокортицизма.

Со стороны ЦНС при гипокортицизме развиваются апатия и депрессия , повышенная эмоциональная ранимость, негативизм. Усиливаются вкусовые и обонятельные ощущения, хотя аппетит снижается. Выраженные психические нарушения могут быть первыми явными проявлениями гипокортицизма, что затрудняет диагностику болезни. Большинство психических симптомов исчезает в течение нескольких дней лечения глюкокортикоидами, хотя психозы возможны в течение ещё нескольких месяцев. Проявление симптомов не коррелирует с электролитными нарушениями, за исключением больных тяжёлой гипонатриемией.

Аменорея развивается у 25% женщин и может быть обусловлена общим воздействием хронической болезни, потерей массы юла или сопутствующим аутоиммунным поражением яичников.

Кальцификаты в области ушных хрящей возникают при длительно существующем хроническом гипокортицизме и только у мужчин, но не исчезают после назначения глюкокортикоидов.

Относительная эозинофилия типична при гипокортицизме и встречается приблизительно у 20% пациентов.

Гипонатриемия развивается у 85-90% больных и отражает как потерю натрия, так и гиповолемию. Последние связаны с минералокортикоидной недостаточностью и повышенной секрецией вазопрессина (АДГ), стимулируемой дефицитом кортизола. Эти нарушения вызывают у больного выраженную тягу к солёной пище. Часто повышено и потребление холодной воды.

Гиперкалиемия часто сочетается с умеренным гиперхлоремическим ацидозом и встречается у 60-65% больных вследствие минералокортикоидной недостаточности.

Изредка развивается гиперкальциемия.

Когда первичная надпочечниковая недостаточность развивается при синдроме приобретённого иммунодефицита (СПИДе), самым частым симптомом бывает выраженная слабость, только у 1/3 пациентов появляется гиперпигментация и у половины - гипонатриемия.

Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения

• Глюкокортикоидная недостаточность, острая/хроническая.
• Гипопитуитарная (вторичная) АКТГ-дефицитная надпочечниковая недостаточность.
• Тиреоидит Хашимото.
• Гипотиреоз (микседема).
• Усталость.
• Гипотермия.
• Дегидратация.
• Обморок/потеря сознания.
• Шок, септический шок.
• Гиперпигментация.
• Витилиго.
• Очаговая алопеция.
• Артериальная гипотензия лекарственная, ортостатическая острая/хроническая.
• Гиповолемия.
• Хроническая рвота.
• Псевдообструкция кишечника.
• Паралитический адинамический илеус.
• Острая азотемия.
• Преренальная азотемия.
• Псевдоопухоль головного мозга.
• Депрессия.
• Психоз.
• Импотенция/эректильная дисфункция.
• Бесплодие/стерильность у женщин.
• Лейкоцитоз.
• Эозинофилия.
• Лимфоцитоз.
• Гипогликемия спонтанная/вызываемая сахароснижающими препаратами при сахарном диабете.
• Гиперкалиемия.
• Токсический эффект введения калия.
• Гипонатриемия.
• Гипоосмолярное состояние.
• Гиперкальциемия.
• Гипермагниемия.
• Электролитные нарушения.
• Метаболический ацидоз.

Болезни и состояния, от которых дифференцируют гипокортицизм

• Неврогенная анорексия.
• Артериальная гипотензия.
• Анемия.
• Синдром мальабсорбции.
• Синдром хронической усталости.
• Нейромиастения.
• Синдром фибромиалгии.
• Гиперкалиемический периодический паралич.
• Почечный синдром потери соли.
• СПИД.

Лечение первичного гипокортицизма

Поддерживающая терапия

Гпюкокортикоиды

Гидрокортизон - препарат выбора для заместительной терапии, так как имеет достаточно стабильный и хорошо прогнозируемый профиль всасывания, а также позволяет мониторировать адекватность назначенного лечения.

Назначают 3 раза в день: 10 мг утром после пробуждения, 5 мг в середине дня и 5 мг около 18:00.

Альтернативное лечение преднизолоном: 3 мг после пробуждения и 1-2 мг в 18:00. К недостаткам лечения относится невозможность контролировать адекватность лечения, так как препарат не определяется в крови и моче клиническими лабораторными методами. Кроме того, преднизолон подавляет эндогенную секрецию кортизола, и в результате на фоне этой терапии уровень кортизола у больных остаётся пониженным, несмотря на адекватность заместительной терапии. Если врач не учитывает указанные особенности лечения преднизолоном, это может приводить к его передозировке. Поскольку у преднизолона более продолжительный, чем у гидрокортизона, период полувыведения, он в большей степени подавляет гиперсекрецию АКТГ, поэтому более успешно устраняет гиперпигментацию и повышенный уровень АКТГ утром.

Вместо преднизолона можно использовать и дексаметазон.

Минералокортикоиды

Флудрокортизон. Цель лечения - устранение ортостатической гипотензии (падения АД более чем на 10мм рт.ст.).

40 мг гидрокортизона эквивалентно по минералокортикоидному эффекту дозе 100 мкг флудрокортизона.

Дегидроэпиандростерон

При первичной надпочечниковой недостаточности выявляют и дефицит дегидроэпиандростерона. Назначение 25-50 мг/сут дегидроэпиандростерона может улучшить настроение и самочувствие.

Мониторинг лечения

Клинический

• Оценивают динамику характерных симптомов, на которые влияет заместительная терапия, например прибавка массы тела.
• Динамика АД, обязательно и в положении стоя (постуральное АД).
• Развитие артериальной гипертензии и периферических отёков - признаки передозировки минерапокортикоидов, в то время как постуральная артериальная гипотензия и тяга к солёному указывают на недостаточность минералокортикоидов.

Биохимический

• Электролиты в сыворотке крови.
• Активность ренина плазмы крови.
• Суточный ритм кортизола (но только на терапии гидрокортизоном).
• В случае сохранения выраженной гиперпигментации - исследование АКТГ до и после приёма утренней дозы глю-кокортикоида. Если подавления секреции АКТГ не происходит, необходимо сканирование гипофиза (МРТ) для исключения развития гиперплазии гипофиза или аденомы, что встречается очень редко.

Интеркуррентные болезни

• Обычная доза глюкокортикоида должна быть увеличена во время тяжёлых болезней или операций.
• Перед диагностическими процедурами, умеренно стрессо-генными, такими, как эндоскопия или ангиография, вводят однократно 100 мг гидрокортизона.
• Перед большим хирургическим вмешательством больной вместе с премедикацией должен принять 20 мг гидрокортизона, или ему следует ввести внутримышечно гидрокортизон.
• Во время тяжёлых болезней (например, пневмонии) больному вводят гидрокортизона каждые 6 ч.

– заболевание, возникающее вследствие недостаточной гормональной секреции коры надпочечников (первичная) или регулирующей их гипоталамо-гипофизарной системы (вторичная надпочечниковая недостаточность). Проявляется характерной бронзовой пигментацией кожных покровов и слизистых оболочек, резкой слабостью, рвотой, поносами, склонностью к обморокам. Ведет к расстройству водно-электролитного обмена и нарушению сердечной деятельности. Лечение надпочечниковой недостаточности включает устранение ее причин, заместительную терапию кортикостероидными препаратами, симптоматическую терапию.

Общие сведения

– заболевание, возникающее вследствие недостаточной гормональной секреции коры надпочечников (первичная) или регулирующей их гипоталамо-гипофизарной системы (вторичная надпочечниковая недостаточность). Проявляется характерной бронзовой пигментацией кожных покровов и слизистых оболочек, резкой слабостью, рвотой, поносами, склонностью к обморокам. Ведет к расстройству водно-электролитного обмена и нарушению сердечной деятельности. Крайним проявлением надпочечниковой недостаточности является надпочечниковый криз.

Корковое вещество надпочечников вырабатывает глюкокортикостероидные (кортизол и кортикостерон) и минералокортикоидные (альдостерон) гормоны, регулирующие основные виды обмена в тканях (белковый, углеводный, водно-солевой) и адаптационные процессы организма. Секреторная регуляция деятельности коры надпочечников осуществляется гипофизом и гипоталамусом посредством секреции гормонов АКТГ и кортиколиберина.

Надпочечниковая недостаточность объединяет различные этиологические и патогенетические варианты гипокортицизма - состояния, развивающегося в результате гипофункции коры надпочечников и дефицита вырабатываемых ею гормонов.

Классификация надпочечниковой недостаточности

Недостаточность коры надпочечников может носить острое и хроническое течение.

Острая форма надпочечниковой недостаточности проявляется развитием тяжелого состояния - аддисонического криза , обычно представляющего собой декомпенсацию хронической формы заболевания. Течение хронической формы надпочечниковой недостаточности может быть компенсированным, субкомпенсированным или декомпенсированный.

Согласно начальному нарушению гормональной функции хроническую надпочечниковую недостаточность разделяют на первичную и центральную (вторичную и третичную).

Первичная недостаточность коры надпочечников (1-НН, первичный гипокортицизм, аддисонова или бронзовая болезнь) развивается в результате двустороннего поражения самих надпочечников, встречается более чем в 90% случаев, не зависимо от пола, чаще в зрелом и пожилом возрасте.

Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность встречаются гораздо реже и возникают вследствие недостатка секреции АКТГ гипофизом или кортиколиберина гипоталамусом, приводящих к атрофии коры надпочечников.

Причины надпочечниковой недостаточности

Первичная надпочечниковая недостаточность развивается при поражении 85-90% ткани надпочечников.

В 98% случаев причиной первичного гипокортицизма служит идиопатическая (аутоиммунная) атрофия коркового слоя надпочечников. При этом по неизвестным причинам в организме образуются аутоиммунные антитела к ферменту 21-гидроксилазе, разрушающие здоровые ткани и клетки надпочечников. Также у 60% пациентов с первичной идиопатической формой надпочечниковой недостаточности отмечаются аутоиммунные поражения других органов, чаще – аутоиммунный тиреоидит . Туберкулезное поражение надпочечников встречается у 1-2% пациентов и в большинстве случаев сочетается с туберкулезом легких .

Редкое генетическое заболевание – адренолейкодистрофия служит причиной первичной надпочечниковой недостаточности в 1-2% случаев. В результате генетического дефекта Х-хромосомы возникает недостаток фермента, расщепляющего жирные кислоты. Преимущественное накопление жирных кислот в тканях нервной системы и коры надпочечников вызывает их дистрофические изменения.

Крайне редко к развитию первичной надпочечниковой недостаточности приводят коагулопатии, опухолевые метастазы в надпочечники (чаще из легкого или молочной железы), двусторонний инфаркт надпочечников, ВИЧ-ассоциированные инфекции, двустороннее удаление надпочечника .

Предрасполагают к развитию атрофии коры надпочечников тяжелые нагноительные заболевания, сифилис , грибковые поражения и амилоидоз надпочечников, злокачественные опухоли, пороки сердца , использование некоторых лекарственных препаратов (антикоагулянтов, блокаторов стероидгенеза, кетоконазола, хлодитана, спиронолактона, барбитуратов) и т. д.

Вторичная надпочечниковая недостаточность вызывается деструктивными или опухолевыми процессами гипоталамо-гипофизарной области, приводящими к нарушению кортикотропной функции, в результате:

• опухолей гипоталамуса и гипофиза: краниофарингиомы , аденомы и др.;
• сосудистых заболеваний: кровоизлияния в гипоталамус или гипофиз, аневризма сонной артерии;
• гранулематозных процессов в области гипоталамуса или гипофиза: сифилис, саркоидоз , гранулематозный или аутоиммунный гипофизит;
• деструктивнотравматических вмешательств: лучевая терапия гипоталамуса и гипофиза, операции, длительное лечение глюкокортикоидами и т. д.

Первичный гипокортицизм сопровождается снижением секреции гормонов коры надпочечников (кортизола и альдоатерона), что приводит к нарушению обмена веществ и баланса воды и солей в организме. При дефиците альдостерона развивается прогрессирующее обезвоживание, обусловленное потерей натрия и задержкой калия (гиперкалиемия) в организме. Водно-электролитные расстройства вызывают нарушения со стороны пищеварительной и сердечно-сосудистой систем.

Уменьшение уровня кортизола снижает синтез гликогена, приводя к развитию гипогликемии. В условиях дефицита кортизола гипофиз начинает повышенно вырабатывать АКТГ и меланоцитостимулирующий гормон, вызывающий усиление пигментации кожи и слизистых. Различные физиологические стрессы (травмы, инфекции, декомпенсация сопутствующих заболеваний) вызывают прогрессирование первичной надпочечниковой недостаточности.

Вторичный гипокортицизм характеризуется только дефицитом кортизола (в результате недостатка АКТГ) и сохранением продукции альдостерона. Поэтому вторичная надпочечниковая недостаточность, по сравнению с первичной, протекает относительно легко.

Симптомы надпочечниковой недостаточности

Ведущим критерием первичной хронической надпочечниковой недостаточности является гиперпигментация кожных покровов и слизистых оболочек, интенсивность которой зависит от давности и тяжести гипокортицизма. Вначале более темную окраску приобретают открытые участки тела, подверженные солнечному облучению, - кожа лица, шеи, рук, а также участки, имеющие в норме более темную пигментацию, - ареолы сосков, наружные половые органы, мошонка, промежность, подмышечные области. Характерным признаком является гиперпигментация ладонных складок, заметная на фоне более светлой кожи, потемнение участков кожи, в большей степени соприкасающихся с одеждой. Цвет кожи варьирует от легкого оттенка загара, бронзового, дымчатого, грязной кожи до диффузно-темного. Пигментация слизистых оболочек (внутренней поверхности щек, языка, неба, десен, влагалища, прямой кишки) синевато-черной окраски.

Реже встречается надпочечниковая недостаточность с мало выраженной гиперпигментацией - «белый аддисонизм». Нередко на фоне участков гиперпигментации у пациентов обнаруживаются беспигментные светлые пятна – витилиго , размером от мелких до крупных, неправильной формы, выделяющиеся на более темной коже. Витилиго встречается исключительно при аутоиммунном первичном хроническом гипокортицизме.

У пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью снижается масса тела от умеренного похудания (на 3-5 кг) до значительной гипотрофии (на 15-25 кг). Отмечаются астения , раздражительность, депрессия , слабость, вялость, вплоть до потери трудоспособности, снижение полового влечения . Наблюдается ортостатическая (при резком изменении положения тела) артериальная гипотензия, обморочные состояния , вызываемые психологическими потрясениями и стрессами. Если до развития надпочечниковой недостаточности у пациента в анамнезе присутствовала артериальная гипертензия , АД может быть в пределах нормы. Практически всегда развиваются расстройства пищеварения - тошнота, понижение аппетита, рвота, боль в эпигастрии, жидкий стул или запоры, анорексия .

На биохимическом уровне происходит нарушение белкового (снижение синтеза белка), углеводного (снижение уровня глюкозы натощак и плоская сахарная кривая после глюкозной нагрузки), водно-солевого (гипонатриемия, гиперкалиемия) обменов. У пациентов отмечается выраженное пристрастие к употреблению соленой пищи, вплоть до употребления чистой соли, связанное с нарастающей потерей солей натрия.

Вторичная надпочечниковая недостаточность протекает без гиперпигментации и явлений недостаточности альдостерона (артериальной гипотонии, пристрастия к соленому, диспепсии). Для нее характерны неспецифические симптомы: явления общей слабости и приступов гипогликемии, развивающихся через несколько часов после еды.

Осложнения надпочечниковой недостаточности

Наиболее грозным осложнением хронического гипокортицизма при не проводимом или неправильном лечении является надпочечниковый (аддисонический) криз – резкая декомпенсация хронической надпочечниковой недостаточности с развитием коматозного состояния. Аддисонический криз характеризуется резчайшей слабостью (вплоть до состояния прострации), падением артериального давления (вплоть до коллапса и потери сознания), неукротимой рвотой и жидким стулом с быстрым нарастанием обезвоживания организма, запахом ацетона изо рта, клоническими судорогами, сердечной недостаточностью , еще большей пигментацией кожных покровов.

Острая надпочечниковая недостаточность (аддисонический криз) по преобладанию симптомов может протекать в трех клинических формах:

• сердечно-сосудистой, при которой доминируют нарушения кровообращения: бледность кожи, акроцианоз, похолодание конечностей, тахикардия , артериальная гипотония , нитевидный пульс, коллапс, анурия;
• желудочно-кишечной, напоминающей по симптоматике признаки пищевой токсикоинфекции или клинику острого живота . Возникают спастические боли в животе, тошнота с неукротимой рвотой, жидкий стул с кровью, метеоризм.
• нервно-психической, с преобладанием головной боли , менингеальных симптомов , судорог, очаговой симптоматики, бреда, заторможенности, ступора.

Аддисонический криз трудно поддается купированию и может вызвать гибель пациента.

Диагностика надпочечниковой недостаточности

Диагностику надпочечниковой недостаточности начинают с оценки анамнеза, жалоб, физикальных данных, выяснения причины гипокортицизма. Проводят УЗИ надпочечников . О первичной надпочечниковой недостаточности туберкулезного генеза свидетельствует наличие кальцинатов или очагов туберкулеза в надпочечниках; при аутоиммунной природе гипокортицизма в крови присутствуют аутоантитела к надпочечниковому антигену21-гидроксилазе. Дополнительно для выявления причин первичной надпочечниковой недостаточности может потребоваться МРТ или КТ надпочечников . С целью установления причин вторичной недостаточности коры надпочечник КТ и МРТ головного мозга .

При первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности наблюдается снижение в крови кортизола и уменьшение суточного выделения свободного кортизола и 17-ОКС с мочой. Для первичного гипокортицизма характерно повышение концентрации АКТГ, для вторичного – его уменьшение. При сомнительных данных за надпочечниковую недостаточность проводят стимуляционный тест с АКТГ, определяя содержание кортизола в крови через полчаса и час после введения адренокортикотропного гормона. Повышение уровня кортизола менее чем на 550 нмоль/л (20 мкг/дл) свидетельствует о недостаточности надпочечников.

Для подтверждения вторичной недостаточности коры надпочечников применяют пробу инсулиновой гипогликемии, вызывающей в норме значительный выброс АКТГ и последующее повышение секреции кортизола. При первичной надпочечниковой недостаточности в крови определяются гипонатриемия, гиперкалиемия, лимфоцитоз, эозинофилия и лейкопения.

Лечение надпочечниковой недостаточности

Современная эндокринология обладает эффективными методами лечения надпочечниковой недостаточности. Выбор метода лечения зависит прежде всего от причины возникновения заболевания и преследует две цели: ликвидацию причины надпочечниковой недостаточности и замещение гормонального дефицита.

Устранение причины надпочечниковой недостаточности включает медикаментозное лечение туберкулеза, грибковых заболеваний, сифилиса; противоопухолевую лучевую терапию на область гипоталамуса и гипофиза; оперативное удаление опухолей, аневризм. Однако при наличии необратимых процессов в надпочечниках, гипокортицизм сохраняется и требует пожизненного проведения заместительной терапии гормонами коры надпочечников.

Лечение первичной надпочечниковой недостаточности проводят глюкокортикоидными и минералокортикоидными препаратами. При легких проявлениях гипокортицизма назначаются кортизон или гидрокортизон, при более выраженных - комбинация преднизолона, кортизона ацетата или гидрокортизон с минералокортикоидами (дезоксикортикостерона триметилацетат, ДОКСА - дезоксикортикостерона ацетат). Эффективность терапии оценивается по показателям артериального давления, постепенному регрессу гиперпигментации, прибавке массы тела, улучшению самочувствия, исчезновению диспепсии, анорексии, мышечной слабости и т. д.

Гормональная терапия у пациентов с вторичной надпочечниковой недостаточностью проводится только глюкокортикоидами, т. к. секреция альдостерона сохранена. При различных стрессовых факторах (травмах, операциях, инфекциях и др.) дозы кортикостероидов увеличивают в 3-5 раз, при беременности незначительное увеличение дозы гормонов возможно лишь во втором триместре.

Назначение анаболических стероидов (нандролон) при хронической надпочечниковой недостаточности показано и мужчинам, и женщинам курсами до 3-х раз в год. Пациентам с гипокортицизмом рекомендовано соблюдение диеты, обогащенной белком, углеводами, жирами, солями натрия, витаминами В и С, но с ограничением солей калия. Для купирование явлений аддисонического криза проводят:

• регидратационную терапию изотоническим раствором NaCl в объеме 1,5-2,5 л в сутки в сочетании с 20 % р-ром глюкозы;
• внутривенную заместительную терапию гидрокортизоном или преднизолоном с постепенным снижением дозы по мере стихания явлений острой надпочечниковой недостаточности;
• симптоматическую терапию заболеваний, приведших к декомпенсации хронической надпочечниковой недостаточности (чаще антибактериальную терапию инфекций).

Прогноз и профилактика надпочечниковой недостаточности

В случае своевременного назначения адекватной гормонально-заместительной терапии течение надпочечниковой недостаточности относительно благоприятное. Прогноз у пациентов с хроническим гипокортицизмом во многом определяется профилактикой и лечением надпочечниковых кризов. При сопутствующих заболеванию инфекциях, травмах, хирургических операциях, стрессах, желудочно-кишечных расстройствах необходимо немедленное увеличение дозы назначенного гормона.

Необходимо активное выявление и постановка на диспансерный учет у эндокринолога пациентов с надпочечниковой недостаточностью и лиц группы риска (длительно принимающих кортикостероиды при различных хронических заболеваниях).