Барбитураты - производные барбитуровой кислоты. С момента их создания и внедрения в практику в 1903 г. они получили широкое распространение во всем мире в качестве снотворных и противосудорожных средств. В практике анестезиологии они применяются дольше всех других в/в анестетиков.

За последние годы они уступили позиции доминирующих гипнотических средств, которые занимали несколько десятилетий. В настоящее время перечень используемых для анестезии барбитуратов ограничивается тиопенталом натрием, метогекситалом и гексобарбиталом. Тиопентал натрий с 1934 г. до внедрения пропофола в 1989 г. был гипнотиком-стандартом для индукции анестезии. В качестве средства премедикации может применяться фенобарбитал (см. раздел III), который вводится внутрь.

Классификация барбитуратов по продолжительности действия не вполне корректна, так как даже после применения ЛС ультракороткого действия его остаточная плазменная концентрация и эффекты продолжаются несколько часов. Кроме того, продолжительность действия существенно изменяется при инфузионном способе введения. Поэтому оправданно деление барбитуратов лишь по характеру химического замещения атомов углерода в барбитуровой кислоте. Оксибарбитураты (гексобарбитал, метогекситал, фенобарбитал, пентобарбитал, секобарбитал) сохраняют атом кислорода в позиции 2-го атома углерода. У тиобарбитуратов (тиопентал натрий, тиамилал) этот атом замещается атомом серы.

Эффект и активность барбитуратов в большой степени зависят от их структуры. Например, степень разветвления цепи в позициях 2-го и 5-го атомов углерода в барбитуровом кольце определяет силу и продолжительность гипнотического эффекта. Именно поэтому тиамилал и секобарбитал сильнее тиопентала натрия и действуют дольше. Замена 2-го атома углерода на атом серы (сульфуризация) увеличивает жирорастворимость, а значит, делает барбитураты сильным гипнотиком с быстрым началом и меньшей продолжительностью действия (тиопентал натрий). Метильная группа при атоме азота определяет короткую продолжительность действия ЛС (метогекситал), но обусловливает большую вероятность реакций возбуждения. Наличие фенильной группы в позиции 5-го атома придает повышенную противосудорожную активность (фенобарбитал).

Большинство барбитуратов имеют стереоизомеры вследствие вращения вокруг 5-го атома углерода. При одинаковой способности проникать в ЦНС и сходной фармакокинетики 1-изомеры тиопентала натрия, тиамилала, пентобарбитала и секобарбитала почти в 2 раза сильнее d-изомеров. Метогекситал имеет 4 стереоизомера. Изомер бета-1 в 4-5 раз сильнее изомера а-1. Но бета-изомер определяет чрезмерную двигательную активность. Поэтому все барбитураты выпускаются в виде рацемических смесей.

Барбитураты: место в терапии

В настоящее время барбитураты применяются главным образом для индукции анестезии. Обычно гексобарбитал и метогекситал вводятся в виде 1% раствора, а тиопентал натрий - 1-2,5% раствора. Потеря сознания по клиническим и ЭЭГ-признакам не отражает глубины анестезии и может сопровождаться гиперрефлексией. Поэтому выполнение травматичных манипуляций, включая интубацию трахеи, следует производить при дополнительном использовании других ЛС (опиоидов). Преимуществом метогекситала является более быстрое восстановление сознания после его введения, что важно для амбулаторных условий. Но он чаще, чем тиопентал натрий, вызывает миоклонии, икоту и другие признаки возбуждения.

В качестве компонента для поддержания анестезии барбитураты теперь используются редко. Это определяется наличием побочных эффектов и неподходящей фармакокинетикой. Они могут применяться в качестве моноанестетика при кардиоверсии и электросудорожной терапии. С появлением БД резко ограничилось применение барбитуратов как средств премедикации.

В отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) барбитураты используются с целью профилактики и купирования судорог, для снижения ВЧД у нейрохирургических пациентов и реже как седативные препараты. Использование барбитуратов с целью достижения седации не оправдано в условиях боли. В ряде случаев барбитураты применяют для купирования психомоторного возбуждения.

В экспериментах на животных установлено, что высокие дозы барбитуратов приводят к снижению среднего АД, МК и ПМ02 Метогекситал оказывает меньшее влияние на метаболизм и вазоконстрикцию, чем тиопентал натрий, а также действует более кратковременно. При создании окклюзии мозговой артерии барбитураты уменьшают зону инфаркта, но не приносят пользы при инсульте или остановке сердца.

У людей тиопентал натрий в дозе 30- 40 мг/кг массы тела обеспечивал защиту при операциях на клапанах сердца в условиях нормотермического искусственного кровообращения (ИК). Тиопентал натрий защищает слабоперфузируемые участки мозга у пациентов с повышением ВЧД на фоне каротидной эндартерэктомии и аневризме грудной аорты. Но столь высокие дозы барбитуратов вызывают выраженную системную гипотензию, требуют большей инотропной поддержки и сопровождаются длительным периодом пробуждения.

Способность барбитуратов улучшать выживаемость мозга после общей ишемии и гипоксии вследствие черепной травмы или остановки кровообращения не подтверждается.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм угнетения ЦНС ЛС для в/в анестезии полностью не ясен. По современным представлениям отсутствует универсальный механизм для всех общих анестетиков. На смену липидной, белковой теориям пришла теория ионных каналов и нейротрансмиттеров. Как известно, функционирование ЦНС происходит в условиях баланса систем, активирующих и тормозящих проведение нервных импульсов. Главным тормозящим нейротрансмиттером в ЦНС млекопитающих считается ГАМК. Основное место ее действия - ГАМК-рецептор, который представляет собой гетероолигомерный гликопротеиновый комплекс, состоящий, по меньшей мере, из 5 участков, объединенных вокруг так называемых хлоридных каналов. Активация ГАМК-рецептора приводит к усиленному поступлению ионов хлора внутрь клетки, гиперполяризации мембраны и снижению реакции постсинаптического нейрона на возбуждающие нейротрансмиттеры. Помимо ГАМК-рецептора комплекс содержит бензодиазепиновые, барбитуратные, стероидные, пикротоксиновые и другие участки связывания. В/в анестетики могут по-разному взаимодействовать с различными участками ГАМКА-рецепторного комплекса.

Барбитураты, во-первых, уменьшают скорость диссоциации ГАМК из активированного рецептора, тем самым продлевая раскрытие ионного канала. Во-вторых, в несколько больших концентрациях они, имитируя ГАМК даже в ее отсутствие, напрямую активируют хлоридные каналы. В отличие от БД, барбитураты не столь селективны в своем действии, могут подавлять активность возбуждающих нейротрансмиттеров, в т.ч. вне синапсов. Это может объяснять их способность вызывать хирургическую стадию анестезии. Они селективно угнетают проведение импульсов в ганглиях симпатической нервной системы, что, например, сопровождается снижением АД.

Влияние барбитуратов на центральную нервную систему

Барбитураты оказывают дозозависимое седативное, снотворное, а также противосудорожное действие.

В зависимости от дозировки барбитураты вызывают седацию, сон, а в случаях передозировки - хирургическую стадию анестезии и кому. У различных барбитуратов выраженность седативно-гипнотического и противосудорожного эффектов не одинакова. По относительной мощности воздействия на ЦНС и систему блуждающего нерва они располагаются в следующем порядке: метогекситал > тиамилал > тиопентал натрий > гексобарбитал. Причем в эквивалентных дозах метогекситал примерно в 2,5 раза сильнее тиопентала натрия и его действие в 2 раза короче. Действие остальных барбитуратов менее сильное.

В субанестетических дозах барбитураты могут вызывать повышение чувствительности к боли - гипералгезию, что сопровождается слезотечением, тахипноэ, тахикардией, гипертензией, возбуждением. На этом основании барбитураты даже считали антианальгетиками, что не получило подтверждения в последующем.

Противосудорожные свойства барбитуратов объясняются главным образом постсинаптической активацией ГАМК, изменением мембранной проводимости для ионов хлора и антагонизмом в отношении глутаминергических и холинергических возбуждений. Кроме того, возможно пресинаптическое блокирование вхождения ионов кальция в нервные окончания и уменьшение высвобождения трансмиттера. Барбитураты оказывают различное влияние на судорожную активность. Так, тиопентал натрий и фенобарбитал способны быстро купировать судороги при неэффективности других ЛС. Метогекситал может вызывать судороги при использовании в высоких дозах и продолжительной инфузии.

Электроэнцефалографические изменения, вызываемые барбитуратами, зависят от их дозы и отличаются фазностью: от низковольтажной быстрой активности после введения малых доз, смешанных, высокоамплитудных и низкочастотных 5- и 9-волн при углублении анестезии до вспышек супрессии и плоской ЭЭГ. Картина после утраты сознания подобна физиологическому сну. Но даже при такой картине ЭЭГ интенсивная болевая стимуляция может вызывать пробуждение.

Влияние барбитуратов на вызванные потенциалы имеет особенности. Наблюдается дозозависимое изменение соматосенсор-ных вызванных потенциалов (ССВП) и слуховых вызванных потенциалов (СВП) мозга. Но даже при достижении изоэлектрической ЭЭГ на фоне введения тиопентала натрия компоненты ССВП доступны для регистрации. Тиопентал натрий уменьшает амплитуду моторных вызванных потенциалов (МВП) в большей степени, чем метогекситал. Биспектральный индекс (BIS) является хорошим критерием гипнотического эффекта барбитуратов.

Барбитураты считаются ЛС, обеспечивающими защиту мозга. В частности, фенобарбитал и тиопентал натрий подавляют электрофизиологические, биохимические и морфологические изменения, возникшие в результате ишемии, улучшая восстановление пирамидальных клеток мозга. Такая защита, возможно, обусловлена рядом прямых нейропротекторных и опосредованных эффектов:

снижением церебрального метаболизма в зонах с высокой мозговой активностью;
подавлением возбуждения путем инактивации оксида азота (NO), ослаблением глутаматной судорожной активности (при ишемии через глутаматные катионные рецепторные каналы из нейронов выходит К+, а входят Na+ и Са2+, вызывая дисбаланс нейронального мембранного потенциала);
вазоконстрикцией здоровых участков мозга и шунтированием крови в пораженные участки;
снижением внутричерепного давления;
увеличением церебрального перфузионного давления (ЦПД);
стабилизацией липосомальных мембран;
уменьшением продукции свободных радикалов.

Однако следует помнить, что высокие дозы барбитуратов наряду с их отрицательным гемодинамическим эффектом усиливают иммуносупрессию, что может ограничивать их клиническую эффективность. Тиопентал натрий может быть полезен у нейрохирургических пациентов с повышенным ВЧД (уменьшает МК и потребление кислорода мозгом - ПМ02), с окклюзией внутричерепных сосудов, т.е. при очаговой ишемии.

Влияние барбитуратов на сердечно-сосудистую систему

Сердечно-сосудистые эффекты ЛС определяются способом введения и при в/в инъекции зависят от используемой дозы, а также от исходного объема циркулирующей крови (ОЦК), состояния сердечнососудистой и вегетативной нервной системы. У нормоволемических пациентов после введения индукционной дозы происходит преходящее снижение АД на 10-20% с компенсаторным увеличением ЧСС на 15-20/мин. Главной причиной является периферическая венодилатация, которая является результатом депрессии сосудодвигательного центра продолговатого мозга и уменьшения симпатической стимуляции из ЦНС. Дилатация емкостных сосудов, уменьшение венозного возврата обусловливают снижение сердечного выброса (СВ) и кровяного давления. Сократимость миокарда снижается в меньшей степени, чем при использовании ингаляционных анестетиков, но больше, чем при применении других в/в анестетиков. Возможными механизмами считаются влияние на чрезмембранный ток кальция и захват оксида азота. Барорефлекс изменяется незначительно, причем ЧСС увеличивается в результате гипотензии более значительно при применении метогекситала, нежели тиопентала натрия. Увеличение ЧСС приводит к повышенному потреблению миокардом кислорода. ОПСС обычно не изменяется. В отсутствие гипоксемии и гиперкарбии нарушений ритма не наблюдается. Более высокие дозы оказывают прямое действие на миокард. Снижается чувствительность миокарда к катехоламинам. В редких случаях может наблюдаться остановка сердечной деятельности.

Барбитураты суживают сосуды головного мозга, снижая МК и ВЧД. АД снижается в меньшей степени, чем внутричерепное давление, поэтому перфузия мозга существенно не изменяется (ЦПД обычно даже повышается). Это чрезвычайно важно для пациентов с повышенным ВЧД.

Степень ПМ02 также зависит от дозы и отражает снижение нейрональной, но не метаболической потребности в кислороде. Концентрации лактата, пирувата, фосфокреатина, аденозинтрифосфата (АТФ), глюкозы существенно не изменяются. Истинное снижение метаболических потребностей мозга в кислороде достигается только путем создания гипотермии.

После введения барбитуратов во время индукции внутриглазное давление снижается примерно на 40%. Это делает их использование безопасным при всех офтальмологических вмешательствах. Использование суксаметония возвращает внутриглазное давление к исходному уровню или даже превышает его.

Барбитураты уменьшают основной обмен, приводят к потере тепла вследствие вазодилатации. Снижение температуры тела и нарушение терморегуляции могут сопровождаться послеоперационной дрожью.

Влияние барбитуратов на дыхательную систему

Эффекты ЛС зависят от дозы, скорости введения и качества премедикации. Как и другие анестетики, барбитураты вызывают снижение чувствительности дыхательного центра к естественным стимуляторам его деятельности - СО2 и О2. В результате этой центральной депрессии уменьшаются глубина и частота дыхания (ЧД) вплоть до апноэ. Нормализация параметров вентиляции происходит быстрее, чем восстановление реакции дыхательного центра на гиперкапнию и гипоксемию. Кашель, икота и миоклонии затрудняют легочную вентиляцию.

Выраженное ваготоническое действие барбитуратов в ряде случаев может быть причиной гиперсекреции слизи. Возможны ларингоспазм и бронхоспазм. Обычно эти осложнения возникают при установлении воздуховода (интубационной трубки, ларингеальной маски) на фоне поверхностной анестезии. Следует отметить, что при индукции барбитуратами гортанные рефлексы подавляются в меньшей степени, чем после введения эквивалентных доз пропофола. Барбитураты подавляют защитный механизм мукоцилиарного очищения трахеобронхиального дерева (ТБД).

Влияние на желудочно-кишечный тракт, печень и почки

Индукция анестезии барбитуратами не оказывает существенного влияния на функцию печени и ЖКТ здоровых пациентов. Барбитураты, повышая активность блуждающего нерва, усиливают секрецию слюны и слизи в ЖКТ. Гексобарбитал подавляет моторную активность кишечника. При использовании натощак тошнота и рвота возникают редко.

В результате снижения системного АД барбитураты могут снижать почечный кровоток, гломерулярную фильтрацию и канальцевую секрецию. Адекватная инфузионная терапия и коррекция гипотензии предупреждают клинически значимые влияния барбитуратов на почки.

Влияние на эндокринный ответ

Тиопентал натрий уменьшает концентрацию кортизола в плазме. Однако, в отличие от этомидата, это не предотвращает адренокортикальную стимуляцию в результате операционного стресса. Повышенную чувствительность к тиопенталу натрию обнаруживают пациенты с микседемой.

Влияние на нейромышечную передачу

Барбитураты не оказывают влияния на нейромышечное соединение и не вызывают мышечной релаксации. В высоких дозах они снижают чувствительность пос-синаптической мембраны нейромышечного синапса к действию ацетилхолина и снижают тонус скелетной мускулатуры.

Толерантность

Барбитураты могут индуцировать микросомальные ферменты печени, участвующие в их собственном метаболизме. Такая самоиндукция является возможным механизмом развития к ним толерантности. Но острая толерантность к барбитуратам опережает по времени развития индукцию ферментов. Толерантность, выраженная в максимальной степени, приводит к шестикратному увеличению потребности в ЛС. Толерантность к седативному эффекту барбитуратов развивается быстрее и более выражена, чем к противосудорожному.

Не исключается перекрестная толерантность к седативно-снотворным ЛС. Это нужно учитывать в связи с известными урбанистическими злоупотреблениями этих средств и распространенностью полинаркоманий.

Фармакокинетика

Как слабые кислоты, барбитураты очень быстро всасываются в желудке и тонкой кишке. При этом натриевые соли всасываются быстрее, чем свободные кислоты типа барбитала и фенобарбитала.

Барбамил, гексобарбитал, метогекситал и тиопентал натрий можно вводить внутримышечно. Барбитал вводят также ректально в виде клизм (предпочтительно у детей). Метогекситал, тиопентал натрий и гексобарбитал также можно вводить ректально в виде 5% раствора; действие при этом развивается медленнее.

Главный путь введения барбитуратов в/в. Скорость и полнота проникновения ЛС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) определяются их физико-химическими характеристиками. Большую проникающую способность имеют ЛС с меньшим размером молекулы, большей жирорастворимостью и меньшей степенью связи с белками плазмы.

Жирорастворимость барбитуратов определяется почти целиком жирорастворимостью неионизированной (недиссоциированной) части ЛС. Степень диссоциации зависит от их способности образовывать ионы в водной среде и от рН этой среды. Барбитураты являются слабыми кислотами с константой диссоциации (рКа) несколько выше 7. Это означает, что при физиологических значениях рН крови приблизительно половина ЛС находится в неионизированном состоянии. При ацидозе способность слабых кислот к диссоциации уменьшается, а значит, происходит увеличение неионизированной формы ЛС, т.е. той формы, в которой ЛС способно проникать через ГЭБ и оказывать анестезирующее действие. Однако не все количество неионизированного ЛС проникает в ЦНС. Определенная часть его связывается с белками плазмы, этот комплекс из-за своих больших размеров теряет способность проходить через тканевые барьеры. Таким образом, снижение диссоциации и одновременное повышение связывания с белками плазмы, являются противодействующими друг другу процессами.

Благодаря наличию атома серы тиобарбитураты сильнее связываются с белками, чем оксибарбитураты. Состояния, приводящие к снижению связывания ЛС с белками (при циррозе печени, уремии, у новорожденных), могут вызывать повышенную чувствительность к барбитуратам.

Распределение барбитуратов определяется их жирорастворимостью и кровотоком в тканях. Тиобарбитураты и метогекситал легко растворяются в жирах, поэтому их действие на ЦНС начинается очень быстро - примерно за один цикл циркуляции предплечье-мозг. За короткий отрезок времени уравновешивается концентрация ЛС в крови и мозге, после чего происходит их дальнейшее интенсивное перераспределение в другие ткани (Vdss - объем распределения в равновесном состоянии), что определяет снижение концентрации ЛС в ЦНС и быстрое прекращение эффекта после одиночного болюса. В силу того что при гиповолемии кровоснабжение мозга снижается не так сильно, как мышц и жировой ткани, концентрация барбитуратов в центральной камере (плазме крови, мозге) повышается, что определяет большую степень мозговой и сердечно-сосудистой депрессии.

Тиопентал натрий и другие барбитураты хорошо накапливаются в жировой ткани, однако этот процесс развивается медленно вследствие плохой перфузии жировой ткани. При повторных введениях или продленной инфузии мышечная и жировая ткани в значительной степени насыщаются ЛС, а обратное поступление их в кровь отсрочено. Окончание действия ЛС становится зависимым от медленного процесса поглощения ЛС жировой тканью и от его клиренса. Это приводит к значительному увеличению времени полувыведения, т.е. времени, необходимого для снижения плазменной концентрации ЛС вдвое. Наличие больших жировых отложений способствует пролонгированию эффекта барбитуратов.

В связи с тем, что барбитураты являются слабыми кислотами, ацидоз будет увеличивать их неионизированную фракцию, которая более жирорастворима, чем ионизированная, и поэтому быстрее проникает в НДС. Таким образом, ацидоз усиливает, а алкалоз уменьшает выраженность эффекта барбитуратов. Но респираторные изменения рН крови, в отличие от метаболических, не сопровождаются столь значимыми изменениями в степени ионизации и способности ЛС проникать через ГЭБ.

Метаболизм оксибарбитуратов происходит только в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а тиобарбитураты метаболизируются в некоторой степени и вне печени (вероятно, в почках, ЦНС). Барбитураты подвергаются окислению боковых цепей в позиции 5-го атома углерода. Образующиеся при этом спирты, кислоты и кетоны, как правило, неактивны. Окисление протекает намного медленнее, чем перераспределение в ткани.

Путем окисления боковой цепи при С5, десульфирации позиции С2 и гидролизного раскрытия барбитурового кольца тиопентал натрий метаболизируется до гидрокситиопентала и неустойчивых производных карбоксиловой кислоты. При использовании больших доз десульфирация может проходить до образования пентобарбитала. Скорость метаболизма тиопентала натрия после однократного введения составляет 12-16% в час.

Метогекситал метаболизируется путем деметилирования и окисления. Он разлагается быстрее тиопентала натрия вследствие своей меньшей жирорастворимости и большей доступности для метаболизма. При окислении боковой цепи образуется неактивный гидрометогекситал. Связывание с белками обоих ЛС довольно значительное, но клиренс тиопентала натрия меньше из-за меньшей степени печеночной экстракции. В связи с тем что Т1/2р прямо пропорционален объему распределения и обратно пропорционален клиренсу, различие по Т1/2(3 между тиопенталом натрием и метогекситалом связано со скоростью их элиминации. Несмотря на трехкратное различие в клиренсе, главным фактором окончания эффекта индукционной дозы каждого из ЛС является процесс перераспределения. Спустя 30 мин после введения в мозге остается менее 10% этих барбитуратов. Примерно через 15 мин происходит уравновешивание их концентраций в мышцах, спустя 30 мин их содержание в жировой ткани продолжает увеличиваться, достигая максимума через 2,5 ч. Полное восстановление психомоторных функций определяется скоростью метаболизма и наступает быстрее после введения метогекситала, чем тиопентала натрия. Кроме того, печеночный клиренс метогекситала, в сравнении с тиопенталом натрием, больше зависит от системного и печеночного кровотока. Фармакокинетика гексобарбитала близка к таковой тиопентала натрия.

На печеночный клиренс барбитуратов могут влиять нарушения функции печени вследствие заболеваний или возраста, угнетение активности микросомальных ферментов, но не печеночный кровоток. Индукция микросомальных ферментов под влиянием внешних факторов, например у курильщиков, у жителей больших городов, может привести к повышенным потребностям в барбитуратах.

Барбитураты (кроме фенобарбитала) выделяются в неизмененном виде в незначительных количествах (не более 1%). Водорастворимые глюкурониды метаболитов выводятся в основном почками путем клубочковой фильтрации. Таким образом, нарушения функции почек существенно не влияют на элиминацию барбитуратов. Несмотря на то что объем распределения не изменяется с возрастом, у пожилых и стариков скорость перехода тиопентала натрия из центрального сектора в периферический замедлена (примерно на 30%) по сравнению с более молодыми взрослыми. Это замедление межсекторного клиренса создает большую концентрацию ЛС в плазме и мозге, обеспечивая более выраженный анестетический эффект у людей пожилого возраста.

Концентрация барбитурата в плазме, необходимая для выключения сознания, с возрастом не меняется. У детей связывание с белком и объем распределения тиопентала натрия не отличаются от таковых у взрослых, но Т1/2 короче вследствие более быстрого печеночного клиренса. Поэтому восстановление сознания у младенцев и детей происходит быстрее. Во время беременности Т1/2 увеличивается из-за лучшего связывания с белками. Т1/2 удлинен у пациентов с ожирением вследствие большего распределения в избыточные жировые накопления.

Противопоказания

Барбитураты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, при органических заболеваниях печени и почек, сопровождающихся выраженной их недостаточностью, при семейной порфирии (в т.ч. латентной). Их нельзя применять при шоках, коллапсе, выраженной недостаточности кровообращения.

Зависимость от барбитуратов и синдром отмены

Длительный прием любых седативно-снотворных ЛС может вызвать физическую зависимость. Выраженность синдрома будет зависеть от используемой дозы и скорости элиминации конкретного ЛС.

Физическая зависимость от барбитуратов тесно связана с толерантностью к ним.

Синдром отмены барбитуратов напоминает алкогольный (тревога, тремор, мышечные подергивания, тошнота, рвота и др.). При этом судороги являются довольно поздним проявлением. Ослабить симптомы отмены можно назначением короткодействующего барбитурата, клонидина, пропранолола. Выраженность синдрома отмены зависит от скорости элиминации. Так, барбитураты с медленной элиминацией будут иметь отсроченную и более мягкую клиническую картину синдрома отмены. Однако резкое прекращение приема даже небольших доз фенобарбитала при лечении эпилепсии может привести к большим припадкам.

Переносимость и побочные эффекты

Барбитураты в целом хорошо переносятся. Возникновение побочных эффектов и токсичности барбитуратов связано в основном с их передозировкой и введением концентрированных растворов. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами барбитуратов являются дозозависимые депрессия кровообращения и дыхания, а также первоначальное возбуждение ЦНС во время индукции - парадоксальный эффект. Реже наблюдаются боль при введении и анафилактические реакции.

Парадоксальный эффект барбитуратов развивается при подавлении тормозящих влияний ЦНС и проявляется легким возбуждением в виде мышечного гипертонуса, тремора или подергиваний, а также кашля и икоты. Выраженность этих симптомов выше у метогекситала, чем у тиопентала натрия, особенно если доза первого превышает 1,5 мг/кг. Возбуждение устраняется углублением анестезии. Кроме того, возбуждающие эффекты минимизируются предварительным введением атропина или опиоидов и усиливаются после премедикации скополамином или фенотиазинами.

Передозировка барбитуратами проявляется нарастающими симптомами депрессии сознания вплоть до комы и сопровождается угнетением кровообращения и дыхания. Барбитураты не имеют специфических фармакологических антагонистов для лечения передозировки. Налоксон и его аналоги не устраняют их эффектов. В качестве антидота барбитуратов использовались аналептические ЛС (бемегрид, этимизол), но впоследствии было установлено, что вероятность вызываемых ими нежелательных эффектов превышает их полезность. В частности, помимо «пробуждающего» эффекта и стимуляции дыхательного центра бемегрид стимулирует сосудодвигательный центр и обладает судорожной активностью. Этимизол в меньшей степени стимулирует гемодинамику, не обладает судорожной активностью, но лишен «пробуждающей» активности и даже усиливает действие анестетиков.

Аллергические реакции при использовании оксибарбитуратов редки и могут выражаться в виде зуда и быстро проходящей уртикарной сыпи на верхней части грудной клетки, шее и лице. После индукции тиобарбитуратами аллергические реакции наблюдаются чаще и проявляются в виде крапивницы, отека лица, бронхоспазма и шока. Помимо анафилактических, встречаются, хотя и реже, анафилактоидные реакции. В отличие от оксибарбитуратов, тиопентал натрий и особенно тиамилал обусловливают дозозависимое высвобождение гистамина (в пределах 20%), но это редко имеет клиническое значение. В большинстве случаев у пациентов имеется аллергический анамнез.

Тяжелые аллергические реакции на барбитураты редки (1 на 30 000 пациентов), но сопровождаются высокой летальностью. Поэтому лечение должно быть энергичным и включать введение эпинефрина (по 1 мл в разведении 1: 10 000), инфузию жидкостей, а также теофиллина для купирования бронхоспазма.

Интересно, что около трети взрослых пациентов обоего пола (особенно молодые) сообщают о появлении луковичного или чесночного запаха и привкуса при введении тиопентала натрия. Введение барбитуратов в крупные вены предплечья, как правило, не сопровождается болью. Но при введении в небольшие вены тыльной стороны кисти или запястья частота ощущения боли при введении метогекситала примерно вдвое больше, чем при инъекции тиопентала натрия. Вероятность венозного тромбоза выше при использовании концентрированных растворов.

Чрезвычайно важным является вопрос о непреднамеренном введении барбитуратов в артерию или под кожу. Если в артерию или под кожу вводится 1% раствор оксибарбитуратов, то может наблюдаться умеренный локальный дискомфорт без нежелательных последствий. Но если экстравазально вводятся более концентрированные растворы или тиобарбитураты, то могут возникнуть боль, отек и покраснение тканей в месте введения и распространенный некроз. Выраженность этих симптомов зависит от концентрации и общего введенного количества ЛС. Ошибочное внутриартериальное введение концентрированных растворов тиобарбитуратов вызывает интенсивный артериальный спазм. Это немедленно сопровождается интенсивной жгучей болью от места инъекции до пальцев, которая может сохраняться часами, а также побледнением. В условиях анестезии может наблюдаться пятнистый цианоз и потемнение конечности. В последующем могут отмечаться гиперестезия, отек, ограничение подвижности. Указанные проявления характеризуют химический эндартериит с глубиной повреждения от эндотелия до мышечного слоя.

В наиболее тяжелых случаях развивается тромбоз, гангрена конечности, повреждение нерва. С целью купирования сосудистого спазма и разведения барбитурата в артерию вводится папаверин (40-80 мг в 10-20 мл физиологического раствора) или 5-10 мл 1% раствора лидокаина. Уменьшить спазм могут также симпатическая блокада (звездчатого ганглия или плечевого сплетения). Наличие периферического пульса не исключает развития тромбоза. Профилактике тромбоза может способствовать внутриартериальное введение гепарина, ГКС с последующим системным их назначением.

При длительном введении барбитураты стимулируют повышение уровня микросомальных ферментов печени. Это отчетливо проявляется при назначении поддерживающих доз и наиболее выражено при применении фенобарбитала. Происходит также стимуляция и митохондриальных ферментов. В результате активации 5-аминолевулинат-синтетазы ускоряется образование порфирина и гема, что может обострить течение перемежающейся или семейной порфирии.

Напротив, при продолжительном использовании барбитураты вызывают индукцию микросомальных ферментов печени и влияют на кинетику ЛС, метаболизирующихся с участием системы цитохрома Р450. Так, они ускоряют метаболизм галотана, оральных антикоагулянтов, фенитоина, дигоксина, ЛС, содержащих пропиленгликоль, кортикостероидов, витамина К, желчных кислот, но замедляют биотрансформацию трициклических антидепрессантов.

Благоприятные сочетания

Как правило, барбитураты применяются для индукции анестезии. Для поддержания анестезии могут использоваться любые другие в/в и/или ингаляционные анестетики. Барбитураты при использовании с БД или опиоидами обеспечивают обоюдное снижение потребностей каждого ЛС в отдельности. Они также хорошо сочетаются с миорелаксантами.

Сочетания, требующие особого внимания

Сочетанное с барбитуратами использование для индукции других анестетиков и опиоидов увеличивает степень депрессии кровообращения и вероятность апноэ. Это следует учитывать у ослабленных, истощенных больных, пациентов пожилого возраста, с гиповолемией и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Гемодинамические эффекты барбитуратов значительно усиливаются на фоне действия пропранолола. Рентгеноконтрастные ЛС и сульфаниламиды, вытесняя барбитураты из связи с белками плазмы, увеличивают долю свободной фракции ЛС, усиливая их эффекты.

Нежелательные сочетания

Совместное использование барбитуратов с ЛС, имеющими сходное влияние на гемодинамику (например, с пропофолом), нецелесообразно. Тиопентал натрий не следует смешивать с кислыми растворами других ЛС, так как при этом может выпадать осадок (например, с суксаметонием, атропином, кетамином, йодидами).

Предостережения

Как и все другие анестетики, барбитураты нельзя применять не обученным специально лицам и без наличия возможностей для проведения вентиляционной поддержки и купирования сердечно-сосудистых сдвигов. При работе с барбитуратами необходимо учитывать следующие факторы:

возраст пациентов. Пациенты пожилого и старческого возраста более чувствительны к барбитуратам из-за замедления межсекторного перераспределения. Кроме того, у пожилых чаще возникают парадоксальные реакции возбуждения на фоне применения барбитуратов. У детей восстановление после больших или повторных доз тиопентала натрия может быть более быстрым, чем у взрослых. У младенцев до одного года восстановление после использования метогекситала происходит быстрее, чем после тиопентала натрия;
длительность вмешательства. При повторных введениях или продолжительной инфузии следует учитывать кумулятивный эффект всех барбитуратов, включая метогекситал;
сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Барбитураты следует использовать с осторожностью у пациентов, для которых нежелательно увеличение ЧСС или снижение преднагрузки (например, при гиповолемии, сдавливающем перикардите, тампонаде сердца, стенозах клапанов, застойной сердечной недостаточности, миокардиальной ишемии, блокадах, исходной симпатикотонии). У пациентов с артериальной гипертонией гипотензия более выражена, чем у нормотоников, независимо от базисной терапии. При сниженном барорефлексе на фоне приема бета-адреноблокаторов или гипотензивных ЛС центрального действия эффект будет более выраженным. Уменьшение скорости введения индукционной дозы не оптимизирует ситуацию. Гексобарбитал стимулирует блуждающий нерв, поэтому при его применении целесообразно профилактическое введение М-холиноблокаторов;
сопутствующие заболевания органов дыхания. Считается, что тиопентал натрий и метогекситал являются безопасными для пациентов с бронхиальной астмой, хотя, в отличие от кетамина, они не вызывают бронходилатации. Тем не менее барбитураты следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой и хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ);
сопутствующие заболевания печени. Барбитураты метаболизируются главным образом в печени, поэтому не рекомендуются для применения при выраженной ее дисфункции. Тиопентал натрий к тому же может снижать печеночный кровоток. Гипопротеинемия на фоне заболеваний печени приводит к увеличению доли несвязанной фракции и усиленному эффекту ЛС. Поэтому у пациентов с циррозом печени барбитураты должны вводиться медленнее, в дозах, сниженных на 25-50%. У пациентов с печеночной недостаточностью продолжительность эффекта может быть больше;
сопутствующие заболевания почек. Гипоальбуминемия на фоне уремии является причиной меньшего связывания с белками и большей чувствительности к ЛС. Сопутствующие заболевания почек влияют на элиминацию гексаметония;
обезболивание в родах, влияние на плод. Тиопентал натрий не изменяет тонус беременной матки. Барбитураты проникают через плацентарный барьер, и их влияние на плод зависит от введенной дозы. В индукционной дозе 6 мг/кг при операции кесарева сечения тиопентал натрий не оказывает вредного воздействия на плод. Но в дозе 8 мг/кг наблюдается угнетение жизнедеятельности плода. Ограниченное поступление барбитуратов в мозг плода объясняется быстрым распределением их в организме матери, плацентарной циркуляцией, печеночным клиренсом плода, а также разведением ЛС кровью плода. Применение тиопентала натрия считается безопасным для плода, если он извлекается в пределах 10 мин после индукции. Т1/2 тиопентала натрия у новорожденных после введения матери во время кесарева сечения колеблется от 11 до 43 ч. Применение тиопентала натрия сопровождается меньшим угнетением функции ЦНС новорожденных, чем индукция мидазолама, но большим, чем при использовании кетамина; объем распределения тиопентала натрия изменяется уже на 7-13-й неделе гестационного периода, и несмотря на увеличение СВ, потребность в барбитурате у беременных снижается примерно на 20%. Применение барбитуратов у кормящих матерей требует осторожности;
внутричерепная патология. Барбитураты широко применяются в нейрохирургии и нейроанестезиологии благодаря их благоприятному влиянию на МК, ЦПД, ПМОа, ВЧД и противосудорожную активность. Метогекситал не следует применять у пациентов с эпилепсией;
анестезия в амбулаторных условиях. После одиночной болюсной дозы метогекситала пробуждение наступает быстрее, чем после введения тиопентала натрия. Несмотря на это, восстановление психофизиологических тестов и ЭЭГ-картины при применении метогекситала происходит медленнее, чем при использовании тиопентала натрия. Это является основанием для рекомендации пациентам воздержаться от управления транспортным средством в течение 24 ч после общей анестезии.

Барбитураты - класс седативных препаратов, используемых в медицине для снятия синдромов беспокойства, бессонницы и судорожных рефлексов. Все эти препараты являются производными барбитуровой кислоты .

Химическое имя - барбитуровая кислота , или малонил-мочевина .
На вид вещество представляет собой бесцветные кристаллы, плохо растворимые в холодной воде.
Химическая формула : CONHCOCH2CONH

Синонимы и сленговые названия барбитуратов:

английские: barbiturates,barbies, downers, blues, seccies, nembies

История барбитуратов

Впервые барбитуровая кислота была синтезирована в 1863 году известным химиком Адольфом фон Байером (Baeyer, Adolf von - 1835-1917) . Поскольку открытие пришлось на 4 декабря - день Св. Барбары - отсюда произошла первая часть названия кислоты. Вторая же часть - от английского слова «urea » – то есть «моча» .

Широко использоваться в медицине барбитураты начали с 1903 года, когда на рынок в качестве успокоительного и снотворного средства был выпущен препарат барбитал (зарегистрированное торговое название Veronal ) . Вскоре препарат получил довольно широкое распространение.
Использование барбитуратов в медицинской практике росло вплоть до середины 1960-х годов, однако начало снижаться в последующие годы. Рост потребления барбитуратов был обусловлен возрастающим количеством пациентов, жалующихся на стресс . В таких условиях любое седативное средство изначально имело на рынке коммерческий успех.
Барбитураты успешно помогали бороться с бессонницей, так что недостатка в желающих их попробовать не было. Однако, с ростом популярности препарата, росло и число случаев негативных эффектов – в том числе и случаев наркотической зависимости. Эти последствия и привели к спаду применения барбитуратов в медицине . В последнее время их все чаще заменяют более безопасными бензодиазепинами. Тем не менее, барбитураты, как быстродействующие средства, до сих пор используются для срочной анестезии, а также для снятия судорог и предотвращения эпилептических приступов.
Сейчас к классу барбитуратов причисляется свыше двух тысяч различных соединений, хотя в медицинских целях используется лишь некоторые из них. Обычно названия препаратов этого класса оканчивается на «-ал». Наиболее распространенными являются такие препараты, как фенобарбитал , бензобарбитал , люминал , секонал , нембутал , а также транквилизаторы либриум , валиум и теразин .

Действие барбитуратов:

После приема барбитураты начинают действовать через 15-40 минут. Продолжительность действия зависит от типа вещества, и длится в общей сложности от 6-ти до 12-ти часов.
Эффект от барбитуратов во многом схож с действием алкоголя: небольшие дозы успокаивают и способствуют расслаблению мышц; бо льшие дозы могут вызвать нетвердую походку, невнятную речь, замедление рефлексов.
Значительные дозы могут привести к коме или летальному исходу. Механизм действия препаратов данного класса основан на подавлении центральной нервной системы. В отличие от опиатов, барбитураты не вызывают ярко выраженной эйфории. Зато они вызывают очень глубокий псевдоздоровый сон, который напоминает крепкий сон младенца.
Собственно, этот эффект и заставляет пациентов снова и снова принимать такие препараты.
Считается, что барбитураты вызывают «черное и пустое забвение» , и к их применению наиболее склонны люди с низкой самооценкой и суицидальными наклонностями.

Вред и зависимость от барбитуратов

Динамика барбитуромании схожа с динамикой других видов токсикомании: длительный их прием приводит к повышенной раздражительности, рассеянности, затрудненной концентрации внимания, возможны нарушения памяти. Наблюдаются также гипомимия, смазанная речь, тремор, снижение сухожильных рефлексов и другие неврологические нарушения. В отдельных случаях состояние пациента приближается к псевдопаралитическому.
Что касается зависимости, то она гораздо сильнее опиатной. Абстиненция обычно протекает очень тяжело: уже на вторые - третьи сутки после прекращения приема возникают бессонница, тревога, мышечные судороги, тошнота и рвота. Абстинентный синдром в отдельных случаях может вызывать эпилептические припадки, кому или даже смерть.
Длительный прием барбитуратов вызывает глубокие психологические сдвиги и нередко приводит к суициду.
Лечение от барбитуратной зависимости на начальном этапе должно проходить в стационаре, где больному постепенно снижают дозу принимаемых препаратов.

Диагностика и лечение барбитуровой зависимости

Как уже говорилось, барбитураты вызывают угнетение ЦНС от легкого полусонного состояния вплоть до глубокой комы.
Зрачки сужаются. Симптомы достигают своего максимума через 4-6 часов после приема, в случае употребления препаратов длительного действия - через 10 часов и более.
Наибольшая опасность применения барбитуратов связана с передозировкой. Без медицинского присмотра принимать эти препараты очень опасно, поскольку во время барбитуратного сна есть вероятность захлебнуться рвотой или просто не проснуться.

«Обычно все происходит следующим образом. Немного выпиваете,чтобы заснуть. Затем принимаете пару капсул Нембутала (барбитурат) и наливаете себе еще в ожидании действия лекарства.
Через некоторое время вы не помните, приняли вы капсулы или нет,так что лучше принять еще парочку, чтоб уж точно. С утра находят ваш труп. Даже если вы не захлебнулись собственной рвотой, ваше дыхание постепенно замедлялось, пока не прекратилось вовсе…»
Питер Мак"Дермот. «Лайфлайн»

Опасность передозировки существенно возрастает, если препараты вводятся внутривенно.
Оперативная помощь при передозировке заключается в первую очередь в удалении барбитуратов из желудочно-кишечного тракта . Самый простой способ – принять активированный уголь. В случае остановки дыхания необходимо применять метод искусственного дыхания, поддерживая работу сердца и легких вплоть до приезда скорой помощи.

Проходя очередной профосмотр, люди спокойно сдают анализы мочи на наркотики. Они абсолютно точно знают, что не употребляли запрещённых веществ. Однако в некоторых случаях такой тест – анализ показывает наличие барбитуратов в моче. Что это? Ошибка лаборатории? Или внезапное обнаружение скрываемой наркотической зависимости?

На первый взгляд всё очевидно и один из вариантов верен. Однако не всё так просто. Попробуем разобраться, почему существует третий вариант, о котором люди практически не подозревают. Это приём препаратов, широко распространённых среди населения, но содержащих в своём составе барбитураты.

Барбитураты стали известны немногим более сотни лет назад. Препараты пользовались достаточно широкой известностью, благодаря широкому спектру применения. Их назначали от бессонницы, против судорог, как успокоительное средство, применяли для наркоза. Со временем выяснилось, что барбитураты вызывают стойкое привыкание, сравнимое с алкогольной и наркотической зависимостью. Кроме того, малейшая передозировка средства приводит к отравлению.

В связи с токсичностью и повышенной способностью вызывать привыкание, Фенобарбитал и другие производные барбитуровой кислоты отнесены к наркотическим препаратам. Необходимо знать, что за границей запрещены не только Фенобарбитал и барбитураты, но и любые препараты, в составе которых они могут содержаться. В таких странах как Америка, Литва или Объединённые Арабские Эмираты под запрет попадает ввоз лекарственных средств, содержащих в своём составе производные барбитуровой кислоты.

Производные барбитуровой кислоты применяются в медицине и в наши дни. Они входят в состав различных лекарственных препаратов:

Противосудорожных.
Сердечных.
Снотворных.
Противоэпилептических.
Анальгезирующих (обезболивающие).
Антиаритмических.
Гипотензивных (понижающих артериальное давление).

Следует знать, что кроме лекарственных средств, в названии которых явно читается наличие барбитуратов (Фенобарбитал, Люминал, Барбитал), существует обширная группа препаратов, содержащих в той или иной дозе производные барбитуровой кислоты.

Самовольный приём лекарственных средств может навредить. Об этом знают все, но продолжают использовать препараты «по совету» друзей, родственников или аптекарей, зачастую не имея ни малейшего понятия о составе, побочных эффектах или правильном приёме. В результате, во время проведения тест – анализов мочи на наркотики, получается неожиданный положительный анализ.

Источник: diacheck.ru

Список препаратов, содержащих барбитураты:

Андипал.
Валокардин.
Валосердин.
Корвалол.
Корвалдин.
Седалгин.
Валоферин.
Лавокордин.
Пенталгин (и его модификации).
Нео-Теофедрин.
Тетралгин.
Теофедрин.
Ангиседин.
Пульснорма.
Спазмовералгин.
Седалгин.
Тепафаллин.
Неоклимастилбен.
Тиопентал.
Бутизол.
Веронал.
Амитал.
Седонал.
Седал.
Пиралгин и другие.

Список препаратов можно продолжать до бесконечности, потому как он насчитывает более 2500 наименований. В некоторых случаях положительный тест на барбитураты в моче может дать приём противосудорожных препаратов, являющихся производными имидазолидина (Гидантоина). Например: Этотоин, Фенитоин, Дилантин и другие. Эти препараты близки по химическому составу к барбитуратам (Фенобарбиталу), однако не являются ими.

Сроки выведения барбитуратов

Пациенту необходимо сдать анализ мочи на наркотики. Он уверен, что никакие средства, в том числе лекарственные, не применялись. Однако тест показывает положительный результат. Откуда Фенобарбитал в моче?

Всё очень просто. За какое-то время до сдачи анализов был приём препаратов, содержащих барбитураты. Наиболее часто виновниками положительного анализа выступают: Андипал, Корвалол, Валокардин, Валосердин, Седалгин, Пенталгин.

По разным данным, период выведения барбитуратов составляет от 7 суток до 45 дней. То есть, тест анализ может быть положительным на срок до месяца после приёма лекарственных препаратов.

На скорость выведения влияют различные факторы:

Функционирование мочевыводящей системы. Барбитураты выводятся преимущественно через почки, точнее с мочой. В том случае, если имеются нарушения в работе почек (МКБ, нефрит, пиелонефрит и т.д.) скорость выведения следов препарата значительно замедляется.
Общее состояние организма: обменные процессы, уровень иммунитета. Чем крепче здоровье пациента, тем скорее принятый препарат покинет организм. Соответственно, слабое здоровье продлевает вероятность обнаружения следов принятых запрещённых препаратов.
Продолжительность приёма и дозировка препарата. Длительное применение того же Корвалола, особенно в высокой дозировке, при проведении анализа мочи на барбитураты покажет положительный результат. Соответственно, чтобы избежать этого, необходимо выждать перед тестом не менее 7-14 дней.

В некоторых случаях ускорить выведение препарата из организма можно так называемым «промыванием». То есть рекомендуют употреблять больше жидкостей, в том числе отвара шиповника, зелёного чая, компотов. Данные напитки обладают мочегонным эффектом, то есть заставят почки значительно быстрее избавляться от токсинов и остатков лекарственных препаратов.

Фенобарбитал в моче

Чем грозит человеку обнаружение Фенобарбитала и других барбитуратов в моче? Всё зависит от обстоятельств обнаружения препарата.

В случае если тест – анализ проводили водителю, совершившему наезд или дорожно-транспортное происшествие (ДТП), а результат был положительным, то минимальное наказание это лишение водительских прав. Если же имеются пострадавшие или погибшие, то положительный тест является отягощающим обстоятельством. Водитель становится виновным в езде в состоянии наркотического опьянения.

Важно знать, что пороговое значение барбитуратов в моче составляет:

Фенобарбитал — 1000 нг/мл.
Барбамил -100 нг/мл.
Этаминал натрия -100 нг/мл.

Из предоставленных данных можно сделать вывод, что при наличии положительного результата анализа мочи, но при данных, которые ниже порогового значения, говорить об употреблении наркотиков нельзя.

Более подробный анализ позволит выявить составные части, принимаемых лекарственных средств. Однако более надёжным аргументом станет рецептурный бланк назначенного лекарственного средства.

Важно помнить, что лекарственные средства на основе барбитуратов, употребляемые в небольших дозах, ни когда не превысят пороговые значения в анализе мочи.

Поэтому если при проведении тест – анализа проба дала положительный результат, то необходимо требовать повторное исследования с целью обнаружения количества запрещённого вещества. В таком случае проводят химико-токсикологическое или судебно-химическое исследование, по результатам которого и будет приниматься решение.

Важно помнить, что приём препаратов без назначения врача и в хаотичном порядке приводит к нежелательным последствиям и осложнениям. А иногда и к судебным разбирательствам.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БАРБИТУРАТОВ (ФЕНОБАРБИТАЛА)

Наиболее существенным побочным эффектом всех снотворных, а барбитуратов особенно, является эффект последствия. Этот эффект проявляется в том, что даже после однократного приема барбитуратов на следующий день после пробуждения человека ощущает вялость, разбитость, нарушение психомоторных реакций, адинамию, чувство неудовлетворенности сном, сонливость, раздражительность, тошноту. Это состояние и есть эффект последствия, последействие. По английски это называется удачным термином "Hang over" эффект, то есть дословно "похмелье". Последствие обусловлено 2-мя причинами.

1) Барбитураты медленно выводятся из организма, а значит длительно действуют. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последствие. Так, например, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50 процентов (t 1/2 - полупериод выведения) происходит примерно через 3, 5 дня, а поэтому и последствие наблюдается практически всегда и очень выражено.

В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участи разные процессы. Один из путей элиминации фенобарбитала заключается в энзиматической инактивации микросомальными ферментами печени. Биотрансформации фенобарбитала в печени подвергается только его часть, составляющая 50-80 процентов введенной дозы, а 20-30 процентов выводится с мочой в неизменном виде. Выведение с мочой зависит от pH мочи и ее количества. Учитывая сказанное становится понятным, что при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ферментных систем, длительность действия бабитуратов увеличивается. При этом следует учитывать, что барбитураты, особенно фенобарбитал, вызывают индукцию микросомальных ферментов, то есть он стимулирует собственную биотрансформацию в печени и многих других лекарств (ральные антикоагулянты, бутадион и др.). По-видимому, это является одной из основных причин развития привыкания к барбитуратам.

При нарушении функции почек действие барбитуратов также прологируется (20-30 процентов элиминируется через почки).

Следует также отметить, что для барбитуратов при их повторном применении характерна материальная кумуляция, что связано с их медленной элиминацией и связыванием барбитуратов с белками плазмы.

2) Второй причиной последствия, наиболее важной, чем отмеченная выше, является то, что барбитураты существенно нарушают нормальную структуру сна.

В структуре сна здорового человека различают 2 типа сна. Такое разделение осуществлено на основании данных ЭЭГ, электроокуло- и электромиограммы с помощью электрофизиологических исследований сна человека. Один тип сна характеризуется появление "сонных веретен" и медленных, достаточно высоких, волн на ЭЭГ, неподвижностью глазных яблок и напряжением мышц подчелюстной области. Это так называемый "медленный" сон, медленноволновый сон (ортодоксальный, передмозговой, синхронизированный сон). тетурам стрихнин нервный

Другой тип сна характеризуется исчезновением "сонных веретен" на ЭЭГ, глазные яблоки находятся в быстром движении, мышцы подчелюстной области расслаблены. Этот тип сна относится к быстрому или парадоксальному сну (заднемозговой, десинхронизированный). Быстроволновый сон в англоязычной литературе еще обозначают как REM-фаза. Быстрый сон характеризуется повышением АД и тахикардией. Парадокс этого сна состоит в том, что несмотря на глубокий сон человека, на ЭЭГ регистрируется картина, свойственная периоду бодрствования; это свидетельствует о высокой интенсивности в данное время обменных процессов в нейронах, процессов консолидации памяти.

Быстрый сон сопровождается сновидениями, повышением кровотока в мозге. У здоровых молодых лиц медленный сон предшествует быстрому, который в течение ночи наступает с интервалами около 90 минут. Быстрый сон по времени составляет 20-30 минут по нескольку раз за ночь и в целом занимает около 20-25 процентов от общего времени сна. Нормальный сон, состоящий из двух типов, может меняться при различных заболеваниях, а также под влиянием лекарственных средств.

Угнетение фенобарбиталом функциональной активности специфических и неспецифических структур ствола головного мозга и корковых анализаторов приводит к развитию снотворного действия препарата. Оказалось, что большинство снотворных средств, а точнее все препараты, а особенно барбитураты, существенно изменяют нормальную структуру сна. Прежде всего это касается "быстроволнового" сна, когда увеличивается латентный период появления первой фазы "быстрого" сна, уменьшается общая продолжительность его. Длительность, "удельный вес" медленноволновой фазы сна, соответственно возрастает. Другими словами, барбитураты (фенобарбитал) угнетает REM-фазу, подавляет ее. Поэтому и отмечается развитие эффекта последействия.

2-ой побочный эффект - отмена снотворных, барбитуратов сопровождается феноменом "отдачи", выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом, продолжительность "быстрого" сна определенное время превышает обычные величины, отмечается обилие сновидений, кошмары, частые пробуждения. В этой связи поиск идеальных снотворных средств весьма актуален.
3-ий эффект - при неоднократном применении барбитуратов быстро развивается толерантность, что связывается со способностью барбитуратов индуцировать активность микросомальных ферментов гепатоцитов. Последнее ускоряет метаболизм антикоагулянтов для приема внутрь, глюкокортикоидов, бутадиона.
4) Фенобарбитал может взаимодействовать и усиливать (потенцировать) действие алкоголя, антигистаминных средств (гистамина), транквилизаторов.
5) К барбитуратам развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Кроме того, к побочным эффектам относят также возбуждение, головную боль, рвоту, мышечные боли, аллергические реакции, анемию.

В связи с приемом на протяжении длительного времени больших доз препаратов нередки отравления барбитуратами. Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной (с целью суициидальной попытки), передозировки прерпаратов. Отравления барбитуратами с суициидальной целью стоят на 1 месте. Наступает угнетение ЦНС, характеризующееся следующей цепью событий: сон - глубокий сон - кома - паралич дыхательного центра.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ОТРАВЛЕНИЯМИ включает все известные меры помощи. Осуществляют промывание желудка, дают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Проводят форсированный диурез (большие количества жидкости плюс фуросемид). Из специфических мер помощи используют введение щелочных растворов (сода в/в), то есть осуществляют подщелачивание мочи.

При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, переводят больного на искусственное дыхание. С целью коррекции развившегося коллапса (резкое падение АД центрального генеза, прямого действия барбитуратов на ганглии и прямого миотропного сосудорасширяющего действия) вводят ЭФЕДРИН, который и повышает АД, и возбуждает ЦНС.

Следующая группа снотворных средств - это снотворные из группы транквилизаторов. Прежде всего НИТРАЗЕПАМ (Nitrazepamum - таблетки по 0, 005 и 0, 01), являющийся производным бензодиазепина. Многие транквилизаторы, относящиеся к группе бензодиазепина, обладают выраженной снотворной активностью (нитразелам, сибазон, или диазепам, феназепам). Но у нитразепама это свойство является доминирующим, поэтому последний и находит в настоящее время широкое применение как снотворное средство. Несмотря на то, что это один из препаратов современных транквилизаторов, по основному фармакологическому эффекту нитразпам относят к снотворным. В нашей стране препарат выпускается под названием нитразепам, в Венгрии - эуноктин, в Германии выпускается как радедорм.

Нитразепам является одним из лучших снотворных препаратов. Обладает:

1) снотворной,
2) седативной (транквилизирующей),
3) противосудорожной,
4) миорелаксирующей (мышечно-расслабляющей) активностью.

Обладает целым рядом преимуществ как снотворное перед барбитуратами.

1) Действует через 20-30 минут после принятия таблетки.
2) Снотворный эффект длится 6-8 часов.
3) Обладает большей широтой терапевтического действия и поэтому практически исключает возможность отравления; нитразепам менее токсичен.
4) Главное преимущество то, что нитроозепам в меньшей степени, чем барбитураты, подавляет REM-фазу сна, то есть в меньшей степени изменяет структуру сна. Клинически сон, вызыванный нитрозепамом, более освежающий, с менее выраженным по сравнению с барбитуратами эффектом последействия (T 1/2 = 18-34 часа).
5) Нитразепам почти не индуцирует активность микросомальной ферментной системы печени.
6) Меньше взаимодействует с другими препаратами, хотя может как и барбитураты, усиливать и пролонгировать действие средств для наркоза, спирта этилового, наркотических анальгетиков.
7) К нитразепаму реже развивается наркомания.

Благодаря перечисленным преимуществам в настоящее время нитразепам и аналогичные ему бензодиазепины считаются препаратами выбора в качестве снотворных средств. Особенно эффективны такие средства при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.

Продолжая тему "Средства, угнетающие ЦНС" кратко, касаясь только фармакологических эффектов, разберем следующую группу, а именно - СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА. Касаясь терминологии, нельзя говорить "наркотическое средство", нужно говорить или СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА, или ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ.

НАРКОЗ - это состояние, которое характеризуется обратимым общим угнетением ЦНС, проявляющимся потерей сознания, подавлением чувствительности (в первую очередь болевой), рефлекторных реакций, мышечного тонуса при сохранении жизненно важных функций (дыхание, кровообращение, метаболизм).

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ средств для наркоза связаны с тем, что они угнетают межнейронную (синаптическую) передачу возбуждения в ЦНС. Происходит нарушение передачи афферентных импульсов, изменение корково-подкорковых взаимоотношений. Возникающая функциональная дезинтеграция ЦНС, связанная с нарушением синаптической передачи, обусловливает развитие наркоза.

Последовательность действия средств для наркоза на ЦНС следующая:

- кора головного мозга (сознание);
- спинной мозг (скелетные мышцы);
- продолговатый мозг (жизненно важные центры - дыхание, кровообращение).

Синаптические образования разных уровней ЦНС и различной морфофункциональной организации обладают неодинаковой чувствительностью к средствам для наркоза. Например, синапсы активирующей ретикулярной формации ствола головного мозга особенно высокочувствительны к средствам для наркоза, тогда как синапсы центров продолговатого мозга наиболее устойчивы к ним. Различием в чуствительноссти синапсов разных уровней ЦНС объясняется наличие определенных стадий в действии общих анестетиков.

ВЫДЕЛЯЮТ ОПРЕДЕЛЕННЫЕ СТАДИИ НАРКОЗА, которые наблюдаются при использовании большинства средств для наркоза.

1-ая стадия анальгезии, оглущения, рауш-наркоз. Анальгезия - утрата болевой чувствительности. От греч. "an" - отрицание, algos - боль. Стадия анальгезии начинается с момента начала ингаляции (если таков путь введения) препарата и продолжается до утраты больным сознания. Таким образом, в эту стадию сознание сохранено. Чувствительность снижена, рефлексы и тонус мышц сохранены. В данную стадию возможны лишь поверхностные операции: вскрытие панариция, абсцесса, экстракция зуба, некоторые акушерские операции (вмешательства).
2-ая стадия - стадия возбуждения (делирия). Начинается с утраты сознания до состояния хирургического обезболивания. В эту стадию могут наблюдаться возбуждение, крик, повышенная мышечная активность, задержка дыхания, тахипноэ, гипервентиляция. Сознание отсутствует, рефлексы и тонус все усилены, (наблюдается снятие тормозной функции коры головного мозга).

Нежелательные эффекты данной стадии (моторное возбуждение, повышение тонуса скелетной мускулатуры, рвота) могут быть сведены до минимума путем правильной премедикации.

3-я стадия - стадия хирургического наркоза. Выделяют 4 уровня этой стадии: 1-ый - поверхностный; 2-ой - легкий; 3-ий - глубокий; 4-ый - сверхглубокий хирургический наркоз. По мере увеличения дозы препарата наркоз все более углубляется. Наркоз во время обширных оперативных вмешательств ведут на 2-3-м уровнях 3-ей стадии. Эта стадия характеризуется постепенной утратой рефлексов, ритмичным дыханием и релаксацией скелетных мышц. Рефлексы утрачены. Практически утрата рефлекса с век и развитие ритмичного дыхания свидетельствует о начале хирургического наркоза. Наконец, 4-ая стадия - это стадия паралича или агональная стадия. Она характеризуется выражежнным угнетением центров продолговатого мозга. Постепенно развивается полный паралич дыхательной мускулатуры и диафрагмы, дыхание останавливается, что сопровождается вазомоторным коллапсом, - сердцебиения прекращаются.

Уже более ста лет в медицине известны такие лекарства, как барбитураты. Список эти вещества, сильно сократился в последнее время, потому что выяснилось, что они могут вызывать сильнейшую зависимость и тяжелые побочные действия. Но, несмотря на это, до сих пор такие лекарства применяются в медицине, правда, в свободной продаже их не найти. Объясняется это тем, что в середине 20 века было очень много летальных исходов по причине отравления барбитуратами. Поэтому тем, кому врач назначает для лечения эти препараты, нужно знать, какие побочные действия они могут вызвать. К тому же есть современные более эффективные и безопасные лекарства.

Что такое барбитураты

Лекарства эти появились в самом начале 20 века. Немецкий ученый Байер открыл особое вещество - барбитуровую кислоту. Уже в 1903 году было выпущено в продажу первое лекарство «Барбитал», чаще встречающееся под названием «Веронал».

К середине века было известно более двух тысяч препаратов, которых назвали «барбитураты». Применение в медицине их было широким: от простой бессонницы до наркоза. Многие принимали эти препараты от стресса, нарушений сна или просто, чтобы успокоиться. Некоторые попали в зависимость от барбитуратов, которая часто кончалась летальным исходом. Поэтому в 70-е годы эти препараты пропали из свободной продажи. И сейчас только в редких случаях применяются некоторые барбитураты.

Список препаратов

Сейчас осталось в употреблении едва ли больше десятка таких лекарств. Различают несколько групп барбитуратов. Разделили их по продолжительности действия. Можно выделить такие барбитураты:

Длительного действия: «Барбитал», «Фенобарбитал» (более известный как «Люминал»), «Барбитурат Натрия», «Бутизол» и другие;

Средней продолжительности: «Циклобарбитал», «Барбамил», «Алюрат», «Бутабарбитал», «Тальбутал» и другие;

С коротким (до 6 часов) действием: «Гексобарбитал», «Пентотал», «Тиамилал», «Бревитал» и другие препараты. Они обычно применяются в качестве внутривенных инъекций, так уже через несколько минут после введения.

Какое действие оказывают барбитураты

Барбитуровая кислота стала применяться в медицине, так как выяснилось, что она влияет на центральную нервную систему человека: блокирует контакты между нервными клетками. Поэтому все эти препараты оказывают сильный успокоительный, противосудорожный, небольшой болеутоляющий и снотворный эффект. Если принять барбитураты перед анестезией, они будут усиливать ее действие.

Сейчас их приравнивают к наркотикам, так как употребление не только угнетает нервную систему, но и вызывает сильное привыкание. Действие барбитуратов можно сравнить с алкоголем. Они вызывают такое же состояние эйфории и возбуждение, часто агрессию, потом крепкий тяжелый сон, после которого человек чувствует подавленность и желание принять препарат снова. Люди, использующие наркотики-барбитураты, отмечают, что чувствовали расслабленность и спокойствие, повышенную уверенность в себе и общительность. Именно из-за этих эффектов многие попадают в зависимость от препаратов. Узнать можно по анализам: выявляются барбитураты в моче. Причины этого в том, что барбитуровая кислота выводится в основном через почки.

Как применяются барбитураты

Уже давно доказано, что лекарства эти вызывают сильнейшую часто заканчивающуюся летальным исходом. Но в некоторых случаях больному могут помочь только барбитураты. Список препаратов, применяемых сейчас в медицине, сильно сократился, но и их можно приобрести только по рецепту врача.

Назначаются они только в крайних случаях:

При сильном стрессе;

Серьезных нервных расстройствах;

При судорогах и конвульсиях;

Для подготовки пациента к наркозу при операциях;

В случае бессонницы, когда не помогают другие средства.

В основном используются барбитураты при эпилепсии. Но некоторые пожилые одинокие люди применяют их и для успокоения. В медицинских учреждениях барбитураты используются в виде внутривенных или внутримышечных инъекций, а для амбулаторного лечения могут назначаться таблетки, капсулы или свечи. Некоторые препараты входят в состав других лекарств. Например, фенобарбитал является основой «Корвалола». А сильное снотворное «Пенобарбитал» применяется для исполнения смертной казни или эвтаназии в ветеринарии.

Какие вызывают побочные действие

Сейчас в основном в медицинских учреждениях используются барбитураты. Список препаратов, разрешенных к применению, известен только специалистам. Ведь очень легко отравиться такими лекарствами или попасть от них в зависимость. Если человек часто употребляет барбитураты, это можно узнать по таким признакам:

Сонливость, спутанность сознания, частые галлюцинации;

Нарушение равновесия и неконтролируемые движения;

Невнятная речь, заикание;

Снижение иммунитета;

Сыпь и гнойные заболевания кожи;

И замедление действия желудочно-кишечной системы;

Подавленность, рассеянность, но иногда агрессивность;

Заторможенность сознания и нарушение концентрации внимания.

Зависимость от барбитуратов

Люди, часто применяющие такие препараты для успокоения или борьбы с бессонницей, иногда и не подозревают, какую они таят в себе опасность. Ведь сейчас к наркотикам наравне с опием приравнены и барбитураты. Зависимость проявляется в необходимости постоянно пить препараты, увеличивая их дозу.

Развивается она уже через три месяца регулярного приема. Зависимость приводит к раздражительности, рассеянности, снижению концентрации внимания и памяти. Могут наблюдаться различные неврологические нарушения: дрожание конечностей, судороги. После тяжелого сна, вызванного барбитуратами, человек чувствует полную разбитость. У него понижено давление, он испытывает сильную головную боль и тошноту, чтобы избавиться от этого, принимает новую дозу препарата. Так он и попадает в зависимость.

Почему люди принимают эти препараты

С самого появления стали очень популярными барбитураты. Список препаратов к середине 20 века вырос до двух с половиной тысяч названий. Их принимали те, кому нужно было успокоиться и отрешиться от проблем, кто испытывал постоянное напряжение и проблемы с засыпанием. После того, как выяснилось, что действие барбитуратов схоже с наркотиками, использование их сильно сократилось. Но и сейчас многие попадают от них в зависимость. Считается, что это чаще всего себя, потерявшие интерес к жизни и потребность в общении. И, несмотря на то, что барбитураты вызывают забвение, тяжелый сон и отсутствие мыслей, они остаются популярными. Часто именно из-за этого люди стремятся принимать такие препараты. А кроме того, под их действием человек перестает чувствовать боль, испытывать эмоции и расслабляется.

Отравление барбитуратами

Опасность применения этих препаратов в том, что быстро может наступить передозировка лекарства. Это приводит к тому, что человек засыпает и может не проснуться, так как дыхание постепенно замедляется и наступает смерть. Если барбитураты в крови находятся в большом количестве, а это может наступить и при принятии обычной дозы, но в случае длительного использования препарата, происходит отравление. Давление у человека резко понижается, лицо его синеет, а дыхание становится частым и неглубоким. Смерть обычно наступает от паралича дыхательной системы.

Отказ от применения препаратов

Избавиться от барбитуратной зависимости очень сложно.

Абстинентный синдром при этом часто сильнее, чем при опиумной наркомании. Уже через пару дней после прекращения приема препаратов человек ощущает тревожность, тошноту, его мучает бессонница и судороги. Могут случаться эпилептические припадки, бронхоспазм или кома. Это часто приводит к смерти. Наблюдаются и психологические нарушения: человек не может ясно мыслить, возникают суицидальные наклонности. Поэтому лечится такая зависимость только в медицинском учреждении под присмотром врача.

Чем можно заменить барбитураты

В последнее время все реже применяются такие препараты. Во многих странах, вообще, запрещены барбитураты. В каких лекарствах они используются, знают не все, так что нужно читать внимательно состав в инструкции. А для избавления от бессонницы и стресса сейчас применяются более безопасные препараты, которые очень редко вызывают зависимость. Чаще всего это «Лоразепам», «Диазепам», «Либриум» и другие. Еще более безопасными являются «Ново Пассит», «Глицин», «Капли Зеленина» и другие гомеопатические препараты. Альтернативой химическим средствам могут быть травяные отвары мяты или пустырника, ароматерапия, иглоукалывание или изменение образа жизни.

Барбитураты в моче. Депрессанты (Барбитураты)