В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп ЛС.
В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.
В последних двух исследованиях меньшие активные десульфурированные производные отличаются только их сульфатными заменами в гликонной части структуры. Поэтому можно предположить, что присутствие сульфатных групп в олигосахаридной цепи играет важную роль в отношении противогрибковой активности тритерпенового гликозида. Было обнаружено, что патагоникозид А менее активен, чем гемоэдемозид А в тех же концентрациях. Оба гликозида содержат одну и ту же олигосахаридную цепь и триглицериновый агликон с 18-лактоном.
Таким образом, можно также предположить, что различия в противогрибковой активности могут быть связаны с структурными различиями в звене агликона. Большинство кожных и межпальцевых микозов характеризуются так называемыми. Инфекция может быть немой у домашнего животного и только проявляется клинически у людей.
Противогрибковые средства (антимикотики) - лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.
Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).
Причастность скальпа проявляется во многих отношениях. Инфекция часто начинается с масштабирования и покраснения кожи головы. Ухудшение может произойти, когда патогены растут в глубине вдоль волос, вызывающих глубокое воспаление. В этом случае имеются пластинчатые, воспалительные инфильтраты и пустулы. Часто постоянная потеря волос остается на воспаленных участках.
Как и волосы на голове, область бороды также может быть заражена. Первоначально локально возникающие воспалительные очаги далее распространяются путем бритья. Возникают локальные отеки лимфатических узлов, а также лихорадка и общая усталость. Воспаленные области заживают, и обычно происходит выпадение волос.
Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.
В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:
Свободное вовлечение кожи часто проявляется как характерные красноватые, чешуйчатые бляшки диаметром несколько сантиметров, которые увеличиваются в днях. В зависимости от иммунного статуса инфицированных возникают воспалительные изменения кожи. Нога спортсмена является наиболее распространенной инфекцией дерматофита. Инфекция возникает особенно при использовании общественных сооружений на перхоти в влажных помещениях. Кроме того, ношение воздухонепроницаемой обуви способствует инфекции. Дерматофиты в основном колонизируют промежутки между пальцами ног, и появляются рагады и перхоть.
1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.
2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол.
3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.
4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.
Ухудшение грибковой инфекции стопы состоит из перекрытия на подошве и спине. Это может вызвать воспалительные волдыри и усиление рога. Грибок показывает похожие симптомы, как нога спортсмена, и часто вызвана инфекцией стопы спортсмена. Только с массовым распространением происходит заболевание. Причиной этого в большинстве случаев является сильная активность сальных желез, поэтому болезнь может развиваться только в период полового созревания. Болезнь характеризуется красновато-бурыми бляшками, которые покрыты отшелушивающимся скейлингом.
5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин.
6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.
Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:
Особенно затронуты сальные участки кожи. Кандидозные инфекции кожи развиваются преимущественно в межтригонных областях, т.е. час Такие инфекции обычно проявляются как плач, пустулярная эритема с желтоватым содержимым, край которой резко определяется. Системные грибковые инфекции становятся все более важными в повседневной клинической практике из-за увеличения их частоты и заболеваемости и смертности, которые они влекут за собой. Противогрибковые препараты являются веществами природного остеогенного происхождения, которые действуют против патогенных грибов для человека. Противогрибковые средства обычно используются для предобработки слизистой оболочки, из которых один из четырех относится к грибковым патогенам. Механизм действия препаратов, которые ингибируют рост грибов, зависит от того места, где они действуют, что связано с химической структурой противогрибкового агента. Однако содержание стеринов в клетке гриба и млекопитающих различно. Они работают аналогично тем, которые ингибируют лазазолы, концептуально они ингибируют синтез эргостерина. Без сквален эргостеролэпоксидазы эта группа действует на ранней стадии синтеза детергостерола. Увеличьте уровни проницаемости мембраны клеток сквален. Сотовый и уменьшает рост гриба. Амфотерицин В и нистатин относятся к семейству опылинов, первым широкополосным противогрибковым средствам, используемым в клинике. Они являются нерастворимыми макролидами в воде, и ни один из них не усваивается перорально. Дозы дезоксихолата амфотерицина В Амфотерицин В продолжает меняться в зависимости от системной тяжелой седативной ссылки. Появление анемии пациента. Нормохромная нормоцитарность является постепенной и связана с уменьшением эритропоэтина плазмы. У пациентов с почечным и печеночным повреждением или гиперчувствительностью к молекуле. Однократная доза 150 мг эффективна при вагинальной кандиде. Головные боли, 9% Сыпь на коже, 8% Рвота, 7% Боль в животе, 7% Диарея 5%. Его следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Флуконазол продается в США в таблетках. Триазол тесно связан с кетоконазолом. Это продукт для перорального приема и, по-видимому, имеет менее неблагоприятные эффекты, чем кетоконазол, и его спектр активности шире. Это лечение выбора для споротрихоза и гистоплазмоза у иммунокомпетентного пациента. Итраконазол вводят по 200 мг один или два раза в день с пищей. Хотя можно давать 400 мг один раз в день, фракции доз, по-видимому, вызывают меньше тошноты и сохраняют более высокие уровни в крови. Он не должен использоваться у людей, которые чувствительны к лекарству. Препарат распределяется в капсулах по 100 мг и не содержит парентерального препарата. Пероральная суспензия с циклодекстрином находится на стадии клинических испытаний. В течение длительного времени это лечение было исключительной собственностью препаратов амфотерицина В и 5-фторцитозина, которые были токсичными и были труднодоступными. В настоящее время лечение микоза развивается благодаря внедрению новых препаратов с системной активностью и новым препаратам предыдущих соединений, которые обеспечивают сравнимую, если не выше, эффективность и значительно меньшую токсичность. В настоящей главе будут рассмотрены доступные противогрибковые препараты, как системные, так и актуальные. Будут описаны различные аспекты, такие как его спектр, его эффективность, способ его действия и его клинические признаки использования в качестве терапевтических агентов. Используемая терминология суммирована в таблице 1 и рисунке. Другой полиен, нистатин, используется в качестве местного агента. Для системного использования была разработана липидная композиция нистатина, хотя она все еще находится на стадии исследования. Основная структура полиенов состоит из большого лактонного кольца с жестким каденалифофилом, содержащего от трех до семи двойных связей, и гибкой гидрофильной части, несущей переменное количество гидроксильных групп. Он имеет низкую растворимость в воде и не поглощается орально или внутримышечно. Разработка новых липидных композиций амфотерицина В выполнялась с целью избежать анефротоксичности, связанной с обычным амфотерицином В, и эти рецептуры во многих случаях заменили дезоксихолатную форму. Амфотерицин В и его липидные составы осуществляют их противогрибковое действие, по крайней мере, двумя механизмами. Первичный механизм включает связывание этого соединения с эргостеролом, основной стериновой мембраной грибов. Объединение производит ионные каналы, которые разрушают осмотическую целостность мембраны грибковой клетки и вызывают потерю внутриклеточных компонентов и гибель клеток. Связывание амфотерицина В с холестерином вызывает большую часть токсичности, связанной с его введением у людей. Другой механизм действия амфотерицина В состоит в прямом повреждении на уровне мембраны, создаваемом каскадом окислительных реакций, вызванным окислением препарата. Устойчивость к этому соединению была связана с изменением мембранных стеролов, как правило, путем снижения концентрации эргостерина. Амфотерицин В широко распространен в различных тканях и органах, таких как печень, селезенка, почка, костный мозг и легкие. Хотя он только достигает незначительных концентраций в спинномозговой жидкости, препарат обычно эффективен при лечении лазмазола, влияющего на центральную нервную систему. Считается, что он обладает фунгицидной активностью практически против всех грибов. Среди основных побочных эффектов панфотерицина В - нефротоксичность и эффекты, связанные с противогрибковой активностью. вливание препарата, такое как лихорадка, озноб, миалгии, гипотония и бронхоспазм. Наиболее важным преимуществом липидных композиций является связь со значительным снижением побочных эффектов, особенно в отношении нефротоксичности. Эффективность этих составов не превышает эффективность обычного амфотерицина В, а сакост заметно выше. Рисунок 3: Механизмы действия амфотерицина В. противогрибкового широкого спектра ингибирование различных грибов, такие как дрожжи и мицелиальные формы, в то время как узкий спектр противогрибковой активности в отношении ограниченного количества грибов фунгистатического активность: Противогрибковый Уровень активности ингибирует пролиферацию микроорганизма. Самая низкая концентрация препарата, которая ингибирует рост гриба, называется минимальной ингибирующей концентрацией. В группе имидазолов только кетоконазол обладает системной активностью. Все триазолы имеют системную активность; Эта группа включает флуконазол, итраконазол и вориконазол. Позаконазол и равуконазол также относятся к этой категории и находятся в фазе клинической оценки. Этот фермент участвует в превращении эстрадиола в эргостерол, и его ингибирование изменяет синтез клеточной мембраны гриба. В зависимости от микроорганизма и вводимого азола ингибирование синтеза эргостерола включает ингибирование пролиферации грибковых клеток или гибель клеток. Кетоконазол является перорально липофильной молекулой из группы имидазолов. Поглощение кетоконазола перорально непостоянно и требует кислотного рН желудка. Сульфофильность гарантирует подавление и концентрацию в жировых тканях и псевдоэкссудадо; Однако высокая степень ассоциации апротеинов затрудняет проникновение в центральную нервную систему. Кетоконазол может вызывать несколько побочных эффектов, таких как гастротоксичность, гепатотоксичность, тошнота, рвота и сыпь. Высокие дозы связаны с появлением эндокринных побочных эффектов вследствие снижения концентрации тестостерона и кортизола. Метаболический путь синтеза эргостерола, который указывает стадии ингибирования противогрибковыми агентами, принадлежащими к аллиламинам, азолам или полиенам. Клинические показания кетоконазола ограничены из-за наличия других препаратов с большей эффективностью и меньшей токсичностью. Аналогично, его можно использовать для лечения кандидозно-кожного и лимфо-кожного споротрихоза. Флуконазол представляет собой триазол первого поколения, характеризующийся превосходной биодоступностью и низкой токсичностью. Первый вид обладает внутренней стойкостью к флуконазолу, тогда как инфекции вторым могут быть удовлетворительно обработаны с использованием высоких доз этого соединения. Флуконазол представляет собой водорастворимую молекулу, которую вводят перорально или внутривенно. Его степень ассоциации с белками низка и распределяется по всем органам и тканям, включая центральную нервную систему. Серьезные побочные эффекты, такие как эксфолиативный дерматит или печеночная недостаточность, встречаются редко. Он применяется как первичное лечение кандидемии и слизисто-кожного кандидоза, а также профилактика в некоторых группах высокого риска. С другой стороны, это препарат второй линии против гистоплазмоза, бластомикоза и споротрихоза. Итраконазол представляет собой липофильный триазол, который можно вводить перорально в капсуле или растворе или внутривенно. Как и в случае кетоконазола, пероральная абсорбция итраконазола является непостоянной и требует кислотного рН желудка. Абсорбция усиливается, когда пероральный раствор управляется голодом. Эффективность этого противогрибкового средства не была адекватно оценена при лечении гематогенных расщелин, хотя она полезна при лечении кожных форм 3-мукоза кандидоза. Это может быть полезно против не менингиального кокцидиоидомикоза в качестве поддерживающего лечения криптококкового менингита и против некоторых форм феохиоцитоза. В отличие от того, что наблюдалось в случае флуконазола, фармакологические взаимодействия часто встречаются в случае итраконазола. Вориконазол продается как в пероральных, так и внутривенных препаратах. Его проникновение в центральную нервную систему и другие ткани превосходно. Первичным показанием для этого препарата является лечение инвазивного аспергиллеза и кандидоза. Хотя около 30% пациентов страдают преходящими зрительными нарушениями, вориконазольдфрута обычно имеет хорошую толерантность. Другими побочными эффектами являются различные аномалии ферментов печени, кожные реакции, галлюцинации или замешательство. Поскольку клетки млекопитающих не содержат 1, 3 β-глюканов, этот класс лекарств связан с селективной токсичностью для грибов, в которых глюканы играют выдающуюся роль в поддержании осмотической целостности клетки. Кроме того, глюканы важны в процессах деления клеток и пролиферации. В настоящее время на разных стадиях развития существует несколько эхинокандинов: введение каспофунгина разрешено пациентам, страдающим кандидозом и аспергиллезом, в то время как анидулафунгин и микафунгин находятся на стадии клинических исследований. Спектр активности эхинокандинов ограничен теми грибами, в которых 1, 3-глюканы составляют основной компонент клеточных стенок. Эхинокандины вводят внутривенно, а апротеины ассоциируются в высокой степени. Они распределяются по основным органам, хотя они достигают низких концентраций в спинномозговой жидкости. Все эхинокандины обладают хорошей переносимостью и вызывают несколько фармакологических взаимодействий. Из трех перечисленных эхинокандинов было одобрено только терапевтическое использование каспофунгина у людей. Препарат проникает в грибную клетку через цитозин-пермеазу и дезаминирует для превращения в 5-фторурацил в цитоплазме. Флюцитозин растворим в воде и обладает превосходной биодоступностью при пероральном введении. Он может достигать высоких концентраций в сыворотке, спинномозговой жидкости и других жидкостях организма. Во избежание токсичности важно контролировать концентрации дефлюцитозина в сыворотке крови. Флуцитозин не вводится в монотерапии из-за тенденции к появлению вторичной резистентности. Было показано, что комбинация флуцитозина с амфотерицином В или флуконазолом эффективна при лечении криптококкоза и кандидоза. Эти препараты ингибируют фермент сквален-эпоксидазу, что приводит к снижению концентрации эргостерина и увеличению сквален в клеточной мембране гриба. Он продается в двух рецептурах, орально и местно, и достигает высоких концентраций в жировой ткани, коже, волосах и гвоздях. Считается, что он ингибирует пролиферацию гриба через его взаимодействие с микротрубочками грибковой клетки, что приводит к ингибированию митоза. Он считается препаратом второй линии при лечении дерматофитоза. Некоторые новые препараты, такие как итраконазол и тербинафин, имеют более быстрое действие и имеют более высокую эффективность. Актуальные противогрибковые средства В настоящее время существует широкий спектр актуальных противогрибковых препаратов для лечения кожных и слизистых микозов. Были проданы актуальные препараты почти всех классов противогрибковых средств, таких как полиены, аллиламины и многочисленные имидазолы и препараты, принадлежащие другим группам. Выбор местного или системного лечения против кожного или слизистого микоза, как правило, зависит от состояния пациента и типа и степени заражения. Противогрибковые средства на стадии клинических исследований. В настоящее время клинические исследования находятся в противогрибковых препаратах. Механизмы действия и спектр активности липосомального нистатина, новых мазолей и эхинокандинов практически идентичны механизмам коммерциализованных лекарств, принадлежащих к этим группам. Наоборот, совершенно новые препараты, такие как сордарины и азасдордарины, взаимодействуют с новой мишенью, фактором удлинени 2, что имеет огромное значение для синтеза белка. Разработка лекарств с новыми механизмами действия - это необходимая ставка, а также поощрение эволюции противогрибковых препаратов. Комбинации противогрибковых препаратов при лечении микоза Высокая смертность, связанная с оппортунистическими грибковыми инфекциями, привела к развитию новых противогрибковых средств, среди которых некоторые с новыми механизмами действия. Интерес к использованию противогрибковой терапии особенно акцентирован на инфекциях, таких как инвазивный аспергиллез, связанная с ним смертность является чрезмерной. Рассматривая возможное комбинированное лечение, врач должен продолжать синергию и избегать элангонизма употребляемых наркотиков. Синергия достигается, когда результат, полученный при сочетании препаратов, значительно лучше, чем результат, соответствующий любому из них отдельно. И наоборот, антагонизм возникает, когда комбинация является меноактивной или эффективной, чем один противогрибковый агент. В области противогрибкового лечения есть несколько механизмов, которые необходимо учитывать при разработке эффективной комбинированной стратегии: ингибирование различных фаз одного и того же метаболического пути. Это классический подход к достижению синергии противомикробных препаратов. Примером может служить комбинация тербинафина и азола, в которых оба соединения действуют на путь стеролов на разных уровнях и вызывают ингибирование синтеза эргостерола и изменение клеточной мембраны гриба. Увеличение проникновения соединения в клетке вследствие пермеабилизирующего действия другого в стенке или клеточной мембране. Комбинация амфотерицина В и флуцитозина представляет собой известный пример этого взаимодействия. Ингибирование переноса лекарства снаружи клетки благодаря действию другого соединения. Многие грибы используют энергозависимые эжекционные насосы, чтобы активно вытеснять противогрибковые средства. Одновременное ингибирование различных мишеней грибковой клетки. Ингибирование синтеза клеточной стенки лекарственным средством, таким как каспофунгин, связанное с изменением функции клеточной мембраны амфотерицином В, является представителем такого типа комбинации. Хотя комбинированное противогрибковое лечение является привлекательным, оно связано с некоторыми возможными недостатками. Липофильные молекулы, такие как итраконазол, могут адсорбироваться на клеточной стенке гриба и ингибировать амфотерицин В на мембранные стерины. Несмотря на эти возможные преимущества и ограничения, лишь немногие данные поддерживают достижение синергии посредством клинического применения различных комбинаций. Аналогично, хотя антагонизм может быть продемонстрирован в лаборатории, клинически значимых антагонизмов не наблюдалось при использовании комбинаций противогрибковых средств. При рассмотрении всех аналитических и клинических данных этих комбинаций можно идентифицировать только ограниченное число случаев, когда комбинационное лечение получило положительные результаты против инвазивных грибковых инфекций. Данные, относящиеся к комбинации флуцитозина с флуконазолом или амфотерицином В с убедительными триазолами, хотя эти комбинации также, по-видимому, полезны при лечении криптококкоза. В целом, кандидоз правильно лечится одним противогрибковым препаратом, таким как амфотерицин В, каспофунгин или флуконазол; однако комбинированное лечение может быть полезным в некоторых случаях. Комбинация амфотерицина В и флуконазола выгодна при лечении кандидемии. Аналогично, комбинация тербинафина с азолом получила многообещающие результаты в качестве лечения резистентного орофарингеального кандидоза. В настоящее время комбинированное лечение этого лица должно быть зарезервировано для определенных вариантов, таких как менингит, лейкокардит, гепатоспленочная инфекция и рецидивирующий или резистентный к монотерапевтическому кандидозу. Хотя комбинированное лечение чрезвычайно привлекательно в условиях инвазивного аспергиллеза, на данный момент нет данных для поддержки его использования. До сих пор не опубликовано клиническое исследование оценки комбинированного лечения этого расстройства. Сочетания эхинокандинов с азолами или амфотерицином В дали положительные результаты. Аналогично, ассоциация амфотерицина В с рифампицином представляется синергетической. Работы, посвященные флуцитозину или рифампину с амфотерицином В или азолами, были связаны с непоследовательными результатами. Несмотря на насущную потребность в улучшении терапевтических альтернатив аспергиллезу, инвазивных, имеется несколько указаний на улучшение результата, связанного с комбинированным лечением. Это лечение следует применять осторожно до публикации дополнительных клинических данных. В отличие от механизмов резистентности к антибактериальным препаратам, не было представлено никаких указаний, свидетельствующих о приобретении резистентности путем разрушения или модификации противогрибковых препаратов. Точно так же гены противогрибковой резистентности не переносятся из одной клетки в другую подобно тому, как это происходит в большом числе генов устойчивости к бактериям. Механизмы устойчивости к амфотерицину В, по-видимому, обусловлены качественными и количественными изменениями грибковой клетки. Повышающая регуляция генов, кодирующих многонаправленные вытеснительные насосы, приводит к активному вытеснению азолов вне грибковой клетки. Поэтому тесты на противогрибковую чувствительность проводятся по тем же причинам, что и тесты с антибактериальными препаратами. Стандартизированные методы проведения тестов чувствительности к противогрибковым препаратам являются воспроизводимыми, точными и возможными для клинической лаборатории. В настоящее время эти тесты используются все чаще и чаще, как рутинное дополнение к лечению лазмикоза. Было разработано несколько руководящих принципов для регулирования использования этих тестов в качестве дополнения к другим аналитическим исследованиям. Селективное применение тестов противогрибковой десенситивности, связанных с идентификацией гриба на уровне видов, особенно полезно при комплексных инфекциях лечения. Инвазивная грибковая инфекция - это инфекционное осложнение, которое приводит к более высокой смертности.
1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):
Антибиотики (амфотерицин В, микогептин);
Производные имидазола (миконазол, кетоконазол);
Производные триазола (итраконазол, флуконазол).
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):
Антибиотики (гризеофульвин);
Производные N-метилнафталина (тербинафин);
Производные нитрофенола (хлорнитрофенол);
Препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):
Антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);
Производные имидазола (миконазол, клотримазол);
Бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).
В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:
1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.
2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.
3. Препараты для лечения кандидозов.
Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.
Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.
В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик - амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола - антимикотики II поколения - клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол - синтезирован в 1980 г., флуконазол - синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин). Антимикотики IV поколения - новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний, - липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол - создан в 1995 г., позаконазол - зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол - в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин).
Полиеновые антибиотики - антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В),Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).
Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.
Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших - трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton ), Pseudoallescheria boydi и др.
Нистатин, леворин и натамицин применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.
Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.
Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании - раздражение и ощущение жжения кожи.
В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В - липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В - Амбизом, липидный комплекс амфотерицина В - Абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В - Амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.
Липосомальный амфотерицин В - современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.
Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.
В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.
Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.
Азолы (производные имидазола и триазола) - наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.
Эта группа включает:
Азолы для системного применения - кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол;
Азолы для местного применения - бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол.
Первый из предложенных азолов системного действия (кетоконазол) в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы - итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.
Все азолы имеют одинаковый механизм действия. Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола - основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (стерол-14-деметилаза), катализирующей реакцию превращения ланостерола в эргостерол, что и приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.
Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам мало чувствительны или резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes ). На бактерии и простейших азолы не действуют (за исключением Leishmania major ).
Самый широкий спектр действия среди пероральных антимикотиков имеют вориконазол и итраконазол. Оба отличаются от других азолов наличием активности в отношении плесневых грибков Aspergillus spp. Вориконазол отличается от итраконазола высокой активностью в отношении Candida krusei и Candida grabrata , а также большей эффективностью против Fusarium spp. и Pseudallescheria boydii.
Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp. , дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton ) и Malassezia furfur (син. Pityrosporum orbiculare ). Они действуют также на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы, на некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол проявляет умеренную активность в отношении анаэробов (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях - в отношении Trichomonas vaginalis.
Вторичная резистентность грибов при использовании азолов развивается редко. Однако при длительном применении (например, при лечении кандидозного стоматита и эзофагита у ВИЧ-инфицированных больных на поздних стадиях) к азолам постепенно развивается устойчивость. Возможны несколько путей развития устойчивости. Основной механизм устойчивости у Candida albicans обусловлен накоплением мутаций генаERG11 , кодирующего стерол-14-деметилазу. В результате ген цитохрома перестает связываться с азолами, но остается доступным для естественного субстрата - ланостерола. Перекрестная устойчивость развивается ко всем азолам. Кроме того, у Candida albicans и Candida grabrata устойчивость может быть обусловлена выведением ЛС из клетки с помощью переносчиков, в т.ч. АТФ-зависимых. Возможно также усиление синтеза стерол-14-деметилазы.
Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.
Фармакокинетика азолов. Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи. Триазолы метаболизируются медленнее, чем чем имидазолы.
Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол - только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной - при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.
Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.
Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T 1/2 кетоконазола - около 8 ч, итраконазола и флуконазола - около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде - 80–90%).
Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают в эпидермисе и нижележащих слоях кожи высокие концентрации, которые превосходят МПК для основных патогенных грибов. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч). Системная абсорбция через кожу минимальна. Например, при местной аппликации бифоназола 0,6–0,8% абсорбируется здоровой и 2–4% - воспаленной кожей. При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3–10%.
Общепризнанные показания к назначению азолов системного действия: кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области); онихомикоз, кандидозная паронихия; кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз); дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию; субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз); псевдоаллешериоз; кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит; кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника; системный (генерализованный) кандидоз, в т.ч. кандидемия, диссеминированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей); глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз; криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит; профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.
Показания к назначению азолов местного действия: кандидоз кожи, кандидозная паронихия; дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз); отрубевидный (разноцветный) лишай; эритразма; себорейный дерматит; кандидоз полости рта и глотки; кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит; трихомониаз.
Побочные эффекты азолов системного применения включают:
Нарушения со стороны органов ЖКТ, в т.ч. боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха;
Со стороны нервной системы и органов чувств, в т.ч. головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, тремор, судороги, нарушение зрения;
гематологические реакции - тромбоцитопения, агранулоцитоз;
аллергические реакции - кожная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.
При наружном применении азолов в 5% случаев появляются сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, редко - контактный дерматит.
При интравагинальном применении азолов: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.
Взаимодействие азолов. Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).
Аллиламины - синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно и внутрь, нафтифин - только местно.
Эхинокандины. Каспофунгин - препарат из новой группы противогрибковых средств - эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались примерно 20 лет назад. В настоящее время в России зарегистрированы каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза (1,3)-β-D-глюкана - составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин активен в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазол, итраконазол), амфотерицину В или флуцитозину, имеющих иной механизм действия. Обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus, а также вегетативных форм Pneumocystis carinii. Устойчивость к эхинокандидам возникает в результате мутации гена FKS1 , который кодирует большую субъединицу (1,3)-β-D-глюкансинтазы.
Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%.
Назначают каспофунгин для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, при кандидозе ротоглотки и пищевода, инвазивном кандидозе (в т.ч. кандидемии), инвазивном аспергиллезе при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).
Поскольку в клетках млекопитающих (1,3)-β-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требующих отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии.
ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного (аморолфин, циклопирокс) применения.
Гризеофульвин - одно из первых противогрибковых средств природного происхождения - антибиотик, продуцируемый плесневым грибомPenicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин имеет узкий спектр активности - эффективен только в отношении дерматомицетов. Применяется внутрь при лечении тяжелых форм дерматомикозов, которые плохо поддаются лечению наружными противогрибковыми средствами.
Аморолфин - синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).
Циклопирокс - синтетическое ЛС для местного применения.
Флуцитозин - фторированный пиримидин, по механизму действия отличается от других противогрибковых средств. Применяется в/в для лечения системных инфекций, в т.ч. генерализованного кандидоза, криптококкоза, хромобластоза, аспергиллеза (только в сочетании с амфотерицином В).
Выбор противогрибкового препарата основывается на клинической картине и результатах лабораторных методов исследований на грибки. К этим исследованиям многие авторы относят следующие:
1. Микроскопию нативных препаратов мокроты, экссудата, крови, соскобов с языка, миндалин, микробиоптатов и т.п.
2. Микроскопию окрашенных препаратов (биосубстратов). При этом важно обнаружить не просто клетки грибков, а их вегетирующие формы - почкующиеся клетки, мицелий, псевдомицелий.
3. Культуральное микроскопическое исследование с посевом материала на питательные среды для выявления вида и штамма грибка-возбудителя.
4. Цитологическое исследование биосубстратов.
5. Гистологическое исследование биоптатов (оценка инвазивности процесса).
6. Иммунологические методы диагностики используют с целью выявления антител к грибкам, а также сенсибилизации, повышенной чувствительности к ним.
7. Определение метаболитов-маркеров грибков рода кандида с помощью азохроматографического мониторинга. Основной метаболит-маркер - Д-арабинитол (фоновая концентрация в крови составляет от 0 до 1 мкг/мл, в ликворе - 2–5 мкг/мл). Другие маркеры-компоненты клеточной стенки грибков рода кандида - манноза (в норме в сыворотке крови детей - до 20–30 мкг/мл) и маннитол (в норме - до 12–20 мкг/мл).
8. Обнаружение специфических антигенов кандида (методом латекс-агглютинации и с помощью иммуноферментного анализа для определения маннана) характерно для больных с генерализованными и висцеральными формами кандидоза и редко встречаются при поверхностных формах.
При глубоких микозах использование перечисленных методов лабораторной диагностики обязательно.
Концентрации противогрибковых препаратов в крови определяют только в рамках научных исследований. Исключением является флуцитозин - его побочное действие зависит от дозы, а при почечной недостаточности концентрация в крови быстро достигает токсической. Эффективность и нежелательные эффекты азолов и амфотерицина В напрямую не зависят от их сывороточных концентраций.
В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.
В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарств.
В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.
Противогрибковые средства (антимикотики) - лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.
Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).
Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.
В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:
1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.
2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол.
3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.
4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.
5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин.
6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.
Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:
1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):
- антибиотики (амфотерицин В, микогептин);
- производные имидазола (миконазол, кетоконазол);
- производные триазола (итраконазол, флуконазол).
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):
- антибиотики (гризеофульвин);
- производные N-метилнафталина (тербинафин);
- производные нитрофенола (хлорнитрофенол);
- препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):
- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);
- производные имидазола (миконазол, клотримазол);
- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).
В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:
1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.
2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.
3. Препараты для лечения кандидозов.
Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.
Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.
В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик - амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола - антимикотики II поколения - клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол - синтезирован в 1980 г., флуконазол - синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин). Антимикотики IV поколения - новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний, - липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол - создан в 1995 г., позаконазол - зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол - в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин).
Полиеновые антибиотики - антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).
Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.
Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших - трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.
Нистатин, леворин и натамицин применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.
Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.
Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании - раздражение и ощущение жжения кожи.
В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В - липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В - Амбизом, липидный комплекс амфотерицина В - Абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В - Амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.
Липосомальный амфотерицин В - современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.
Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.
В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.
Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.
Азолы (производные имидазола и триазола) - наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.
Эта группа включает:
- азолы для системного применения - кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол;
- азолы для местного применения - бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол.
Первый из предложенных азолов системного действия (кетоконазол) в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы - итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.
Все азолы имеют одинаковый механизм действия. Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола - основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (стерол-14-деметилаза), катализирующей реакцию превращения ланостерола в эргостерол, что и приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.
Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам мало чувствительны или резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). На бактерии и простейших азолы не действуют (за исключением Leishmania major).
Самый широкий спектр действия среди пероральных антимикотиков имеют вориконазол и итраконазол. Оба отличаются от других азолов наличием активности в отношении плесневых грибков Aspergillus spp. Вориконазол отличается от итраконазола высокой активностью в отношении Candida krusei и Candida grabrata, а также большей эффективностью против Fusarium spp. и Pseudallescheria boydii.
Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) и Malassezia furfur (син. Pityrosporum orbiculare). Они действуют также на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы, на некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол проявляет умеренную активность в отношении анаэробов (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях - в отношении Trichomonas vaginalis.
Вторичная резистентность грибов при использовании азолов развивается редко. Однако при длительном применении (например, при лечении кандидозного стоматита и эзофагита у ВИЧ-инфицированных больных на поздних стадиях) к азолам постепенно развивается устойчивость. Возможны несколько путей развития устойчивости. Основной механизм устойчивости у Candida albicans обусловлен накоплением мутаций гена ERG11, кодирующего стерол-14-деметилазу. В результате ген цитохрома перестает связываться с азолами, но остается доступным для естественного субстрата - ланостерола. Перекрестная устойчивость развивается ко всем азолам. Кроме того, у Candida albicans и Candida grabrata устойчивость может быть обусловлена выведением ЛС из клетки с помощью переносчиков, в т.ч. АТФ-зависимых. Возможно также усиление синтеза стерол-14-деметилазы.
Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.
Фармакокинетика азолов. Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи. Триазолы метаболизируются медленнее, чем чем имидазолы.
Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол - только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной - при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.
Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.
Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2 кетоконазола - около 8 ч, итраконазола и флуконазола - около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде - 80–90%).
Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают в эпидермисе и нижележащих слоях кожи высокие концентрации, которые превосходят МПК для основных патогенных грибов. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч). Системная абсорбция через кожу минимальна. Например, при местной аппликации бифоназола 0,6–0,8% абсорбируется здоровой и 2–4% - воспаленной кожей. При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3–10%.
Общепризнанные показания к назначению азолов системного действия: кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области); онихомикоз, кандидозная паронихия; кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз); дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию; субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз); псевдоаллешериоз; кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит; кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника; системный (генерализованный) кандидоз, в т.ч. кандидемия, диссеминированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей); глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз; криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит; профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.
Показания к назначению азолов местного действия: кандидоз кожи, кандидозная паронихия; дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз); отрубевидный (разноцветный) лишай; эритразма; себорейный дерматит; кандидоз полости рта и глотки; кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит; трихомониаз.
Побочные эффекты азолов системного применения включают:
- нарушения со стороны органов ЖКТ, в т.ч. боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха;
- со стороны нервной системы и органов чувств, в т.ч. головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, тремор, судороги, нарушение зрения;
гематологические реакции - тромбоцитопения, агранулоцитоз;
аллергические реакции - кожная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.
При наружном применении азолов в 5% случаев появляются сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, редко - контактный дерматит.
При интравагинальном применении азолов: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.
Взаимодействие азолов. Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).
Аллиламины - синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно и внутрь, нафтифин - только местно.
Эхинокандины. Каспофунгин - препарат из новой группы противогрибковых средств - эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались примерно 20 лет назад. В настоящее время в России зарегистрированы каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза (1,3)-β-D-глюкана - составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин активен в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазол, итраконазол), амфотерицину В или флуцитозину, имеющих иной механизм действия. Обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus, а также вегетативных форм Pneumocystis carinii. Устойчивость к эхинокандидам возникает в результате мутации гена FKS1, который кодирует большую субъединицу (1,3)-β-D-глюкансинтазы.
Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%.
Назначают каспофунгин для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, при кандидозе ротоглотки и пищевода, инвазивном кандидозе (в т.ч. кандидемии), инвазивном аспергиллезе при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).
Поскольку в клетках млекопитающих (1,3)-β-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требующих отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии.
ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного (аморолфин, циклопирокс) применения.
Гризеофульвин - одно из первых противогрибковых средств природного происхождения - антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин имеет узкий спектр активности - эффективен только в отношении дерматомицетов. Применяется внутрь при лечении тяжелых форм дерматомикозов, которые плохо поддаются лечению наружными противогрибковыми средствами.
Аморолфин - синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).
Циклопирокс - синтетическое ЛС для местного применения.
Флуцитозин - фторированный пиримидин, по механизму действия отличается от других противогрибковых средств. Применяется в/в для лечения системных инфекций, в т.ч. генерализованного кандидоза, криптококкоза, хромобластоза, аспергиллеза (только в сочетании с амфотерицином В).
Выбор противогрибкового препарата основывается на клинической картине и результатах лабораторных методов исследований на грибки. К этим исследованиям многие авторы относят следующие:
1. Микроскопию нативных препаратов мокроты, экссудата, крови, соскобов с языка, миндалин, микробиоптатов и т.п.
2. Микроскопию окрашенных препаратов (биосубстратов). При этом важно обнаружить не просто клетки грибков, а их вегетирующие формы - почкующиеся клетки, мицелий, псевдомицелий.
3. Культуральное микроскопическое исследование с посевом материала на питательные среды для выявления вида и штамма грибка-возбудителя.
4. Цитологическое исследование биосубстратов.
5. Гистологическое исследование биоптатов (оценка инвазивности процесса).
6. Иммунологические методы диагностики используют с целью выявления антител к грибкам, а также сенсибилизации, повышенной чувствительности к ним.
7. Определение метаболитов-маркеров грибков рода кандида с помощью азохроматографического мониторинга. Основной метаболит-маркер - Д-арабинитол (фоновая концентрация в крови составляет от 0 до 1 мкг/мл, в ликворе - 2–5 мкг/мл). Другие маркеры-компоненты клеточной стенки грибков рода кандида - манноза (в норме в сыворотке крови детей - до 20–30 мкг/мл) и маннитол (в норме - до 12–20 мкг/мл).
8. Обнаружение специфических антигенов кандида (методом латекс-агглютинации и с помощью иммуноферментного анализа для определения маннана) характерно для больных с генерализованными и висцеральными формами кандидоза и редко встречаются при поверхностных формах.
При глубоких микозах использование перечисленных методов лабораторной диагностики обязательно.
Концентрации противогрибковых препаратов в крови определяют только в рамках научных исследований. Исключением является флуцитозин - его побочное действие зависит от дозы, а при почечной недостаточности концентрация в крови быстро достигает токсической. Эффективность и нежелательные эффекты азолов и амфотерицина В напрямую не зависят от их сывороточных концентраций.
В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.