Протопик ® (Protopic ®). Протопик - официальная инструкция по применению

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

7 нозологий

Фармакодинамика:

Иммунодепрессант группы макролидов, ингибитор кальциневрина. Связываясь с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата, образует комплекс FКВР12-такролимус, который специфически и конкурентно взаимодействует с кальциневрином, ингибируя его. Это приводит к кальцийзависимому блокированию путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в отторжении трансплантата, снижает активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2 и -3, ), экспрессию рецептора интерлейкина-2. Ингибирует транскрипцию генов, кодирующих интерлейкины-4 и -5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Под влиянием такролимуса происходит торможение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

Фармакокинетика:

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Биодоступность составляет в среднем 20-25%. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции, особенно в случае высокого содержания в ней жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено, Выделение желчи не влияет на абсорбцию.

C max достигается через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции.

Наблюдается выраженная корреляция между AUC и C min в крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может быть адекватной оценкой системного воздействия препарата.

Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном наружном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В системном кровотоке в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций в цельной крови и плазме - 20:1. Связь с белками - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), на основе цельной крови - в среднем 47,6 л.

Общий клиренс (по концентрациям в цельной крови) у здоровых добровольцев в среднем 2,25 л/ч; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки - 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

T 1/2 при системном введении продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев T 1/2 из цельной крови около 43 ч, у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени - соответственно 11,7 и 12,4 ч, у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15,6 ч.

При многократном наружном применении такролимуса в виде мази T 1/2 составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени с участием изфермента цитохрома Р-450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано 8 метаболитов такролимуса, один из которых проявляет существенную иммуносупрессивную активность, близкую к активности такролимуса. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низкой концентрации, т.е. фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.

Показания:

Системное применение : профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Наружное применение : лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

XXI.Z80-Z99.Z94.9 Наличие трансплантированного органа и ткани неуточненных

XII.L20-L30.L20.8 Другие атопические дерматиты

Противопоказания:

Для системного применения : гиперчувствительность к такролимусу и к другим макролидам, а также к вспомогательным веществам препаратов (для в/в введения - к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу /НСО-60/, для перорального - к лактозе),

Для наружного применения : генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз, кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина", генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский возраст до 2 лет и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от концентрации применяемой мази).

Беременность и лактация:

Такролимус противопоказан при беременности -.может проникать через плаценту. Назначать беременным не следует, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. выделяется с грудным молоком, При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Системное применение (в нутрь и в/в)

Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови. Суточную пероральную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером). Капсулы принимают натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи, при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Профилактика отторжения трансплантата : взрослые -: перорально 0,1-0,2-0,3 мг/кг/сут через 12 ч после завершения операции, если прием препарата внутрь невозможен - в/в капельно (!) - 0,01-0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч; дети - перорально 0,3 мг/кг/сут, если прием препарат внутрь невозможен - в/в капельно (!) 0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей : дозу обычно снижают; в некоторых случаях может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5-2 раза более высокие, чем взрослым.

Лечение отторжения у взрослых и детей : необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно- и поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется тщательный контроль их функций. При переводе с терапии циклоспорином на следует соблюдать осторожность и начинать его после определения концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике на переходят через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (у взрослых и детей).

Наружное применение

Взрослые и подростки старше 16 лет - мазь 0,1% на пораженную поверхность 2 раза/сут до полного исчезновение симптомов. По мере улучшения частоту нанесения уменьшают или переходят на использование 0,03% мази.

Дети (2 года и старше) и подростки до 16 лет - мазь 0,03% 2 раза/сут. Продолжительность лечения не должна превышать 3 нед. По мере улучшения частоту применения уменьшают до 1 раза/сут, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

При появлении первых признаков обострения атопического дерматита лечение следует возобновить. Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз/год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия - нанесение мази 2 раза/нед.

Побочные эффекты:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы такролимуса.

Системное применение

В связи с большим количеством ЛС, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно. При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : очень часто - артериальная гипертензия; часто - нарушения коронарного кровообращения, тахикардия, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;; нечасто - желудочковые аритмии, сердечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, аритмии, суправентрикулярные аритмии, аномальные показатели ЭКГ, пальпитация, остановка сердца; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушение показателей эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения : часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатии, угнетение гемопоэза, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия;. редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС : очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, судорожный синдром различного генеза, дизестезия и парестезия, нарушение сознания, периферическая невропатия, головокружение, атаксия; нечасто - энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, инсульты, амнезия, нарушения речи, паралич, кома; редко - гипертония; очень редко - миастения.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто - психотические расстройства.

Со стороны органов чувств: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, шум (звон) в ушах; нечасто - катаракта, снижение слуха; редко - слепота нарушения зрения, катаракта, нейросенсорная глухота; очень редко - слепота, глухота.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, повышение активности "печеночных" ферментов, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, запор, метеоризм, нарушение аппетита, диспепсия, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря, желтуха; нечасто - кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гепатотоксичность, панкреатит; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы : часто - нарушение дыхания (в т.ч. одышка), плевральный выпот; нечасто - ателектаз легких, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны мочевыделительной функции : очень часто - нарушение функции почек (в т.ч. гиперкреатининемия); часто - поражение ткани почек, почечная недостаточность, олигурия, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, протеинурия, очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ : очень часто - гипергликемия, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение амилазы, гипогликемия, редко - гирсутизм, очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Со стороны опорно-двигательного аппарата : часто - судороги; нечасто - миастения, артрит.

Со стороны кожных покровов : часто - зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; редко - синдром Лайелла; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Новообразования : риск развития доброкачественных и злокачественных новообразований, в т.ч. ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Прочие : очень часто - локализованная боль (в т.ч. артралгия); часто - жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания, увеличение массы тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, отек гениталий и вагинит у женщин.

Наружное применение

Наиболее частыми являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

Передозировка:

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ. Специфического антидота нет. Лечение: симптоматическое; после перорального приема - промывание желудка и/или прием адсорбентов (). В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови предполагается, что не подвергается диализу. У некоторых пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация позволили снизить токсическую концентрацию. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

При местном применении случаев передозировки не отмечалось.

Взаимодействие:

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и соответственно снизить или повысить концентрацию такролимуса в плазме крови.

Ингибиторы метаболизма, повышающие концентрацию такролимуса в крови (назначение этих ЛС с такролимусом часто требует снижение его дозы): противогрибковые средства ( , ), макролидные антибиотики (), ингибиторы ВИЧ протеаз (). Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются , эрготамин, гестоден, . Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации такролимуса в крови.

Индукторы метаболизма, уменьшающие концентрацию такролимуса в крови (назначении этих ЛС с такролимусом может потребовать увеличения его дозы ): , препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (в т.ч. кортизона, тестостерона).

Увеличивает T 1/2 циклоспорина, могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. Поэтому одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали , необходимо соблюдать осторожность.

Повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Способен снижать клиренс гормональных контрацептивов, поэтому важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Возможно увеличение системной экспозиции такролимуса при одновременном применении с прокинетическими средствами (метоклопрамидом, цизапридом), циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.

Ввиду высокой степени связывания такролимуса с белками плазмы крови возможно его взаимодействие с др. ЛС, имеющими высокое сродство к белкам крови (в т.ч. НПВП, пероральными антикоагулянтами и гипогликемическими средствами для перорального применения).

Потенциально неблагоприятное взаимодействие с другими ЛС

Одновременный прием такролимуса с ЛС, оказывающими нейро- и нефротоксичное действие (в т.ч. аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, ко-тримоксазолом, НПВП, ганцикловиром, ацикловиром), может способствовать усилению этих эффектов.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (в т.ч. амилоридом, триамтереном, спиронолактоном).

Изменяет реакцию организма на вакцинацию: в период лечения такролимусом она может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. ЛС, изменяющими pH раствора, т.к. в щелочной среде нестабилен.

Фармацевтическая несовместимость

Такролимус несовместим с ПВХ. Трубки, шприцы, назогастральные зонды и др. устройства, используемые для приготовления и введения раствора или содержимого капсул, не должны содержать поливинилхлорид.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций, вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Инструкции

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Протопик . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Протопика в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Протопика при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения нейродермита, экземы и других проявлений атопического дерматита у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав негормонального препарата.

Протопик - иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса (действующее вещество препарата Протопик) обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Протопик - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Протопик подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, гамма-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Состав

Такролимус (в форме моногидрата) + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов - 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:1. Такролимус широко распределяется в организме. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса. Активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов. После внутривенного и перорального введения 14С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и кале около 1% определялось в неизмененном виде.

Показания

Для системного применения:

• предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;
• лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения:

• лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

Формы выпуска

Мазь для наружного применения 0,03% и 0,1% (иногда ошибочно называют крем или гель).

Лекарственной формы в виде таблеток не существует.

Инструкция по применению и способ использования

Наружно. Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.

Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет

Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик 2 раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать 3 недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до 1 раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше

Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик 2 раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения, можно уменьшать частоту нанесения 0,1% мази или переходить на использование 0,03% мази Протопик. В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата либо использовать меньшую дозировку - 0,03% мазь Протопик.

Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)

Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют.

Обычно улучшение наблюдается в течение 1 недели с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение 2 недель, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.

Лечение обострений

Мазь Протопик может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение 2 недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

Профилактика обострений

Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик. Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.

При поддерживающей терапии мазь Протопик следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.

Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней. У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик, у детей (2 года и старше) - 0,03% мазь Протопик. При появлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик.

Через 12 недель поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик. У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Побочное действие

• ишемия миокарда;
• тахикардия;
• артериальная гипертензия;
• кровотечение;
• тромбоэмболические и ишемические осложнения;
• нарушение периферического кровообращения;
• артериальная гипотензия;
• желудочковые аритмии и остановка сердца;
• сердечная недостаточность;
• кардиомиопатии;
• гипертрофия желудочков;
• суправентрикулярные аритмии;
• учащенное сердцебиение;
• аномальные показатели ЭКГ;
• нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса;
• инфаркт;
• тромбоз глубоких вен конечностей;
• перикардиальный выпот;
• нарушения эхокардиограммы;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, панцитопения, нейтропения;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы;
• гипопротромбинемия;
• тремор;
• головная боль;
• бессонница;
• эпилептоидные припадки;
• нарушения сознания;
• парестезии и дизестезии;
• периферические нейропатии;
• головокружение;
• нарушение письма;
• тревожность;
• спутанность сознания и дезориентация;
• депрессия;
• подавленное настроение;
• эмоциональные расстройства;
• кошмарные сновидения;
• галлюцинации;
• психические расстройства;
• кома;
• кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения;
• паралич и парез;
• энцефалопатия;
• нарушения речи и артикуляции;
• амнезия;
• психотические расстройства;
• повышение мышечного тонуса;
• миастения;
• нечеткость зрения;
• фотофобия;
• заболевания глаз;
• катаракта;
• слепота;
• шум (звон) в ушах;
• снижение слуха;
• нейросенсорная глухота;
• нарушения слуха;
• одышка;
• легочные паренхиматозные расстройства;
• плевральный выпот;
• фарингит;
• кашель;
• заложенность носа;
• ринит;
• дыхательная недостаточность;
• астма;
• острый респираторный дистресс-синдром;
• диарея;
• тошнота, рвота;
• воспалительные заболевания ЖКТ;
• желудочно-кишечные язвы и прободения;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости;
• асцит;
• желудочно-кишечная и абдоминальная боль;
• диспепсия;
• запоры;
• метеоризм;
• чувства вздутия и распирания в животе;
• жидкий стул;
• симптомы нарушений со стороны ЖКТ;
• паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус);
• перитонит;
• острый и хронический панкреатит;
• повышение уровня амилазы в крови;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• нарушение эвакуаторной функции желудка;
• панкреатические псевдокисты;
• поражение клеток печени и гепатит;
• холангит;
• тромбоз печеночной артерии;
• облитерирующий эндофлебит печеночных вен;
• печеночная недостаточность;
• стеноз желчных протоков;
• почечная недостаточность;
• олигурия;
• острый канальцевый некроз;
• токсическая нефропатия;
• мочевой синдром;
• анурия;
• гемолитический уремический синдром;
• нефропатия;
• геморрагический цистит;
• сыпь;
• алопеция;
• акне;
• гипергидроз;
• дерматит;
• фотосенсибилизация;
• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
• синдром Стивенса-Джонсона;
• артралгия;
• мышечные судороги;
• боль в конечностях;
• боль в спине;
• суставные расстройства;
• гипергликемия;
• сахарный диабет;
• гирсутизм;
• риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных);
• первичная дисфункция трансплантата;
• высокий риск злокачественных опухолей (при применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи);
• дисменорея и маточное кровотечение;
• отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность;
• аллергические и анафилактические реакции;
• астения;
• лихорадочные состояния;
• отеки;
• увеличение массы тела;
• снижение массы тела;
• нарушения восприятия температуры тела;
• полиорганная недостаточность;
• гриппоподобный синдром;
• ощущение сдавливания в груди;
• жажда;
• потеря равновесия (падения);
• увеличение массы жировой ткани.

Противопоказания

Для системного и наружного применения:

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения:

• генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона;
• ламеллярный ихтиоз;
• кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина";
• генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса);
• дети и подростки младше 16 лет (в дозировке 0,1%), дети младше 2 лет (в дозировке 0,03%).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата Протопик при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение у детей

При наружном применении Протопик следует применять в лекарственных формах, соответствующих возрасту ребенка. Противопоказан детям и подросткам младше 16 лет (в дозировке 0,1%), детям младше 2 лет (в том числе грудничкам и новорожденным) (в дозировке 0,03%).

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В период применения Протопика следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект такролимуса.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

При применении такролимуса описаны случаи кардиомиопатии - гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородок сердца. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. Другими факторами риска являются: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или его замены на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

Лечение заболевание витилиго мазью Протопик не практикуется.

У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед применением такролимуса у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует контролировать АД, возникновение судорог, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Протопик может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем. В период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) (при данной комбинации может потребоваться снижение дозы такролимуса). Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении Протопика с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм Протопика и повышать его концентрацию в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Протопик повышает концентрацию фенитоина в крови.

Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.

Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Протопик может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).

Аналоги лекарственного препарата Протопик

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Адваграф;
• Грастива;
• Панграф;
• Програф;
• Рединесп;
• Такролимус;
• Такропик;
• Такросел.

Аналоги по лечебному эффекту (средства для лечения атопического дерматита):

• Акридерм;
• Апулеин;
• Аципол;
• Бетновейт;
• Гидрокортизон;
• Гистаглобин;
• Гистаглобулин сухой;
• Гистафен;
• Гленцет;
• Дексаметазон;
• Депантол;
• Диазолин;
• Димефосфон;
• Дипрогент;
• Дипросалик;
• Дипроспан;
• Задитен;
• Зиртек;
• Зодак;
• Кенакорт;
• Кеналог;
• Кетотифен;
• Кларитин;
• Клемастин;
• Кортизон;
• Кутивейт;
• Лаеннек;
• Локоид;
• Локоид Липокрем;
• Лоринден;
• Оксикорт;
• Парлазин;
• Полиоксидоний;
• Полькортолон;
• Преднизолон;
• Синафлан;
• Скинкап;
• Супрастин;
• Тавегил;
• Тимоген;
• Триамцинолон;
• Тридерм;
• Фенистил;
• Фенкарол;
• Флуцинар;
• Фридерм цинк;
• Фторокорт;
• Фуцидин Г;
• Хлорпротиксен;
• Целестодерм В;
• Цетиризин;
• Циклоспорин;
• Элидел;
• Элоком;
• Элоком Лосьон.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за его внутриклеточное. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом, предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины — ИЛ-2, ИЛ-3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора ИЛ-2.
Такролимус абсорбируется в основном в верхнем отделе ЖКТ.
Максимальная концентрация в плазме крови такролимуса достигает пика приблизительно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении продолжительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции.
После перорального применения (0,3 мг/кг в сутки) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), максимальной концентрации (50%) и повышение времени достижения максимальной концентрации (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении средства с пищей снижалась скорость и степень его абсорбции. Выделение желчи не влияет на абсорбцию средства.
Отмечается значительная корреляция между AUC и минимальным уровнем такролимуса в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимального уровня препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния такролимуса.
Характер распределения средства после в/в введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови такролимус в значительной мере связывается (98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентрации в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации средства в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Период полувыведения такролимуса является продолжительным и изменчивым. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только 1 имеет значимую иммуносупрессивную активность.
Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4.
После перорального введения такролимуса, меченного 14С-изотопом, большинство радиоактивно- меченного такролимуса выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Меньше 1% неизмененного такролимуса было отмечено в моче и кале, это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.
Местное применение такролимуса. В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал опосредованную клетками Лангерганса стимуляцию Т-лимфоцитов. Было также установлено, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов . У больных атопическим дерматитом очищение кожи во время лечения мазью, содержащей такролимус, сопровождалось снижением экспрессии Fc-рецептора на клетках Лангерганса и торможением их стимулирующего влияния на Т-лимфоциты.
Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и таким образом не вызывает атрофии кожи.
Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении минимально. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при одноразовом нанесении, так и после повторного применения 0,03-0,1% мази такролимуса, концентрация его в сыворотке крови составляла ≤1,1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при продолжительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечали.
В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая его способность связываться с белками плазмы крови (98,8%) рассматривается как клинически незначимая. При применении мази такролимуса местное действие проявляется с минимальной абсорбцией в системный кровоток.
Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP 3A4.
При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч — у детей.

Показания к применению препарата Такролимус

капсулы и концентрат для приготовления р-ра для в/в инъекций: профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентное к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии;
мазь: атопический дерматит (средней тяжести и тяжелый).

Применение препарата Такролимус

капсулы принимают внутрь. Дозирование необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента, учитывая результаты мониторинга уровня препарата в крови. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы нужно принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат необходимо принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2-3 ч после приема пищи. Не отмечено влияния употребления пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.
Концентрат для приготовления инъекционного р-ра. Такролимус концентрат для приготовления р-ра для в/в введения применяют только в/в. Не следует вводить средство в неразведенном виде. Перед применением его необходимо развести 5% р-ром декстрозы или 0,9% р-ром натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Необходимо использовать только прозрачные и бесцветные р-ры.
Не рекомендуется струйное введение препарата.
Концентрация р-ра для инфузий должна варьировать в пределах 0,004-0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20-500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный р-р необходимо уничтожить во избежание загрязнения (контаминации).
Трансплантация печени
Пероральную терапию такролимусом начинают в дозе 0,1-0,2 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение следует начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, проводят в/в терапию, начиная с дозы 0,01-0,05 мг/кг в сутки, вводя лекарственное средство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Начальную дозу такролимуса для перорального приема — 0,3 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, проводят в/в терапию, начиная с дозы 0,05 мг/кг/сут, в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Во время поддерживающей терапии доза такролимуса снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции его дозы.
Для лечения отторжения применяют такролимус в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечают признаки токсичности, возможно снижение его дозы. При переведении пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,2-0,3 мг/кг в сутки, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Терапию начинают в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, проводят в/в терапию, начиная с дозы 0,05-0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Первичная иммуносупрессия, дети. Пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,075-0,1 мг/ кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Первичная иммуносупрессия, дети. В/в терапию необходимо начинать с дозы 0,075-0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза такролимуса снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции его дозы.
Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение такролимуса в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы такролимуса.
При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Такролимус может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии такролимусом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение такролимуса следует начинать на протяжении 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, проводят в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сут, вводя средство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС.
Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимусом может проводиться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, такролимус вводится в виде в/в инфузии в начальной дозе 0,03—0,05 мг/кг/сут на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием средства в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, которые назначают через 8-12 ч после окончания в/в инфузии.
После индукции антителами пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,1-0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером).
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. При поддерживающей терапии доза такролимуса снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции его дозы.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение такролимуса в более высоких дозах одновременно с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переводе взрослых пациентов на терапию такролимусом начальную дозу — 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переводе детей на терапию такролимусом начальную дозу — 0,2-0,3 мг/кг в сутки распределяют также на 2 приема (утром и вечером).
Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозы такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника базируются на данных отдельных клинических исследований. После трансплантации легкого такролимус применяют в начальной дозе 0,1-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза — 0,3 мг/кг в сутки.
Местное применение (в форме мази) взрослым и детям в возрасте старше 2 лет мазь такролимуса наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любые участки тела, в том числе лицо, шею и сгибательные поверхности; не следует наносить препарат на слизистые оболочки и применять под окклюзионные повязки.
Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение отмечают в течение первой недели лечения. Если признаков улучшения не отмечают в течение 2 нед с момента начала применения мази, необходимо рассмотреть альтернативные варианты дальнейшего лечения. Мазь такролимуса можно применять кратковременно или продолжительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение следует возобновлять при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.
Применение у взрослых (в возрасте старше 16 лет) . Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази такролимуса 2 раза в сутки и продолжать до очищения очагов поражения. Лечение возобновляют при появлении первых симптомов обострения. В дальнейшем, если позволяет клиническое состояние, можно снизить частоту нанесения 0,1% мази или применять 0,03% мазь такролимуса.
Применение у детей в возрасте старше 2 лет. Лечение необходимо начинать путем нанесения 0,03% мази такролимуса 2 раза в сутки в течение 3 нед. В дальнейшем частота применения снижается до 1 раза в сутки, продолжительность лечения — до полного очищения очагов поражения.
Применение у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) . Коррекция режима дозирования не нужна.

Противопоказания к применению препарата Такролимус

Гиперчувствительность к такролимусу (или другим макролидам) и другим неактивным компонентам средства.
Период беременности и кормления грудью.
Детский возраст до 2 лет (для формы мази).

Побочные эффекты препарата Такролимус

большинство из приведенных ниже побочных реакций обратимы и/или их выраженность уменьшается при снижении дозы. При пероральном приеме частота побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.
При местном применении мази наиболее частыми побочными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, гиперемия, боль, парестезии и кожная сыпь) в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно или незначительно и проходят на протяжении первой недели начала терапии.
Во время лечения часто выявляют непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
У пациентов, применяющих такролимус, отмечают повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.
Нижеследующие реакции приведены в зависимости от частоты возникновения: очень часто (1/10); часто (1/100, но ≤1/10); иногда (1/1000, но ≤1/100); редко (1/10 000, но ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000, в том числе отдельные случаи).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ (артериальная гипертензия); часто — артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии и нарушения сердечной проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевание сосудов; иногда — отклонения на ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.
Со стороны ЖКТ и печени: очень часто — диарея, тошнота и/или рвота; часто — дисфункция ЖКТ (диспепсия), повышение уровня ферментов печени, боль в животе, запор, изменение массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; иногда — асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение паренхимы печени, панкреатит; редко — печеночная недостаточность.
Со стороны системы крови: часто — анемия, лейкопения , тромбоцитопения , геморрагия, лейкоцитоз , нарушение коагуляции; иногда — недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия.
Со стороны мочевыделительной системы : очень часто — нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; иногда — протеинурия .
Со стороны обмена веществ и лабораторных показателей: очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация; иногда — гипопротеинурия , гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата : часто — судороги; иногда — миастения, заболевание суставов.
Со стороны нервной системы и органов чувств: очень часто — тремор, головная боль , бессонница; часто — нарушение чувствительности (парестезия), нарушение зрения , спутанность сознания, депрессия , головокружение , возбуждение, нейропатия, судороги, дискоординация, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, отологические нарушения, нарушение мышления, энцефалопатия ; иногда — повышение мышечного тонуса, заболевание глаз, амнезия, катаракта , нарушение речи, паралич, кома, глухота; очень редко — слепота.
Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение респираторной функции (одышка), плевральный выпот; иногда — ателектазы, БА.
Со стороны кожи: часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фотосенсибилизация; иногда — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны иммунной системы. У пациентов, принимающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции. Кроме того, пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) также повышается. Может ухудшаться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Общие проявления: очень часто — локализованная боль (артралгия); часто — лихорадка, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; иногда — отек и другие нарушения со стороны гениталий у женщин.
В отдельных случаях отмечали развитие гипертрофии желудочка или межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь в основном у детей, у которых минимальная концентрация такролимуса в крови намного превышала рекомендованный максимальный уровень. Другими факторами, повышающими риск развития таких клинических состояний, были ранее существующие заболевания сердца, прием ГКС, АГ (артериальная гипертензия), дисфункция почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.
Как и при применении других потенциально иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, принимающих такролимус, отмечено развитие EBV-лимфопролиферативных нарушений. У пациентов, которых перевели на терапию такролимусом, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения препарата. Пациентам, которых перевели на терапию такролимусом, было запрещено сопутствующее проведение антилимфоцитарной терапии. У детей (в возрасте старше 2 лет) с EBV-сероотрицательной реакцией отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения такролимуса необходимо провести серологическое определение вируса EBV).

Особые указания по применению препарата Такролимус

коррекция дозы препарата в особых группах пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы для поддержания минимального уровня препарата в рамках рекомендуемых градаций.
Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не изменяется в зависимости от функции почек, пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию и клиренс креатинина в сыворотке крови и уровень диуреза).
Дети. Для достижения необходимого уровня концентрации препарата в крови детям нужны дозы в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.
Пациенты пожилого возраста. Отсутствуют данные относительно необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Переход с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и такролимуса может удлинить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо придерживаться осторожности при переводе пациентов с приема циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение такролимусом начинают после оценки концентрации циклоспорина в крови больного и его клинического состояния. Переход на прием такролимуса откладывается при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике лечение такролимусом начинали через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации средства в неразведенной крови. Выбор дозы такролимуса должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости средства каждым пациентом индивидуально. Для оптимизации дозировки используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят на основании метода оценки, который применяли.
В ранний период после операции контролируют минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимального уровня вещества в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня вещества в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, на коррекцию дозирования может понадобиться несколько дней до того момента, когда изменение уровня вещества в крови станет очевидным. Минимальный уровень такролимуса в крови контролируют 2 раза в неделю на протяжении раннего посттрансплантационного периода и периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови после изменения дозы последнего, иммуносупрессивного режима или после одновременного применения с лекарственными средствами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови.
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови поддерживается на уровне ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации такролимуса в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.
В клинической практике на протяжении раннего периода после трансплантации минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови обычно колебался в пределах 5-20 нг/ мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл — после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрация такролимуса в крови варьирует в пределах 5-15 нг/мл.
Во время начального периода после проведения трансплантации необходимо проводить рутинный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролитов (особенно калия), функцию печени и почек, показатели клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белковых фракций в плазме крови.
Как и при применении других иммуносупрессивных средств, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже необходимо ограничить влияние солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорида.
Грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP 3A4.
Препарат может проникать через плаценту. Поскольку безопасность применения такролимуса в период беременности не установлена, не следует назначать такролимус в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Такролимус экскретируется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить отрицательное влияние на детей грудного возраста, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.
Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.
Местное применение мази. Мазь такролимуса нельзя применять пациентам с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, или больным, принимающим иммуносупрессивные препараты.
Во время применения мази необходимо минимизировать попадание на кожу солнечных лучей, избегать ультрафиолетового облучения в солярии, терапии ультрафиолетовыми лучами Б и А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).
Мазь не должна применяться для лечения на участках поражения, которые рассматриваются как потенциально злокачественные.
На протяжении 2 ч на участках кожи, на которые наносилась мазь, нельзя применять смягчающие средства.
Возможность использования мази такролимуса с другими средствами для наружного применения, системными ГКС и иммунодепрессантами не изучали.
Не оценивалась эффективность и безопасность применения мази при лечении инфицированного атопического дерматита. При наличии признаков инфицирования до назначения мази необходимо провести специфическую терапию. Пациенты с атопическим дерматитом склонны к развитию поверхностных инфекций кожи. Применение мази может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции необходимо индивидуально оценить соотношение пользы и риска дальнейшего применения мази такролимуса.
У больных после трансплантации продолжительное системное применение ингибитора кальциневрина такролимуса может ассоциироваться с повышением риска развития лимфом и малигнизации опухолей кожи.
При наличии лимфаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать его во время применения мази. При отсутствии вероятной причины лимфаденопатии или наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применение мази, содержащей такролимус.
Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (при случайном попадании мазь необходимо тщательно удалить и/или смыть водой).
В период применения мази не рекомендуется носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
Так же как при применении любого другого местного лекарственного средства, пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наносится на руки с лечебной целью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, и хотя его концентрация в сыворотке крови при наружном использовании очень низкая, мазь применяют с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.
Не рекомендуется применять мазь такролимуса пациентам с генетическими дефектами эпидермального барьера, такими как синдром Нетертона, в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса.
С осторожностью следует применять местно такролимус у пациентов с обширным поражением кожи на протяжении длительного периода, особенно у детей.
Применение в период беременности и кормления грудью. Мазь такролимуса не рекомендуется применять в период беременности и кормления грудью.
Влияние на работу с опасными механизмами и управление автомобилем. Мазь, содержащая такролимус, применяется местно и не влияет на способность управлять автомобилем, а также работать с другими механизмами.

Взаимодействия препарата Такролимус

Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP 3A4). Одновременный прием лекарственных средств или препаратов растительного происхождения, ингибирующих или индуцирующих CYP 3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и снизить или повысить уровень такролимуса в крови.
Такролимус влияет на CYP 3A4-зависимый метаболизм; сочетанное применение такролимуса с веществами, которые метаболизируются CYP 3A4-зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих средств (кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Необходимо учесть возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые являются высокоаффинными к белкам крови (НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).
Фармакодинамические взаимодействия. Одновременный прием такролимуса со средствами, обладающими нефротоксическим или нейротоксическим эффектом, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир).
Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).
Прочие взаимодействия. Во время применения такролимуса эффективность вакцин снижается и необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимые взаимодействия. При приеме веществ, помеченных звездочкой*, требуется изменение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Сочетанное применение с другими веществами, которые приведены ниже, может потребовать коррекции дозировки в отдельных случаях.
Препараты, ингибирующие CYP 3A4 и повышающие уровни такролимуса в крови: кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол*; нифедипин, никардипин; эритромицин*, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз; даназол, этинилэстрадиол; омепразол; антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем; нефазодон.
Препараты, индуцирующие CYP 3A4 и снижающие уровни такролимуса в крови: рифампицин*; фенитоин*; фенобарбитал; зверобой продырявленный.
Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Метилпреднизолон как повышает, так и снижает уровень такролимуса в плазме крови.
Отмечали повышение нефротоксичности после применения одновременно с такролимусом любого из нижеприведенных препаратов: амфотерицин В, ибупрофен.
Период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиваться синергетические/аддитивные эффекты. Учитывая это, не рекомендуется сочетанное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин.
Потенциальные взаимодействия
Вещества, ингибирующие систему цитохрома CYР 3А. На основе результатов исследований in vitro такие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, хинидин, тамоксифен (триацетин), олеандомицин и верапамил.
Вещества, индуцирующие систему цитохрома CYP 3А : карбамазепин, метамизол, изониазид.
Ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома CYP 3А, других веществ. Поскольку такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделять способам контрацепции.
В щелочной среде такролимус нестабилен.
Местное применение мази. Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск взаимодействия с другими веществами в коже.
Поскольку системная абсорбция такролимуса при применении в форме мази минимальна, взаимодействие при одновременном применении известных ингибиторов CYP 3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем) маловероятна, однако не может быть полностью исключена у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.
Влияние мази такролимуса на эффективность вакцинации не изучали. Вакцинацию следует проводить до начала применения мази или через 14 сут после последнего ее применения в связи с потенциальным риском снижения эффективности вакцинации. В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 сут, в другом случае следует рассмотреть возможность применения альтернативных вакцин.

Передозировка препарата Такролимус, симптомы и лечение

При местном применении мази передозировка не отмечена.
Симптомы при попадании вещества внутрь : тремор, головная боль , тошнота, рвота, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины в крови и концентрации креатинина сыворотки крови и уровня АлАТ.
Лечение. Специфического антидота нет. Терапия симптоматическая. Диализ не эффективен. У пациентов с высоким уровнем вещества в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации такролимуса. В случае развития интоксикации после перорального приема может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь).

Список аптек, где можно купить Такролимус:

• Санкт-Петербург

Иммунодепрессант. Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата.

Показания и дозировка:

• Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца
• Лечение отторжения аллотрансплантата при развитии резистентности к другим иммуносупрессивным препаратам

Выбор дозы такролимуса должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости, у каждого пациента индивидуально, а также с учетом мониторинга концентрации препарата в крови (ниже приводятся допустимые диапазоны концентраций препарата в крови). В случае развития клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении иммунодепрессивной терапии.

В большинстве случаев начинать лечение можно с назначения такролимуса внутрь; в случае необходимости допускается растворять содержимое капсулы в воде и вводить через назогастральный зонд.

Обычно препарат назначается в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в послеоперационном периоде. Доза, такролимуса может меняться в зависимости от выбранного режима лечения.

Обычно капсулы принимаются натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после еды, что позволяет достичь максимальной абсорбции препарата.

Для подавления реакции отторжения трансплантата иммуносупрессивную терапию следует проводить длительное время, поэтому срок приема препарата не ограничен.

Трансплантация печени

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 010-0.2 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат, внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В послеоперационном периоде доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева. Улучшение состояния пациента, после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для лечения отторжения трансплантата необходимо применение более высоких доз препарата Такролимус-Тева в сочетании с ГКС и короткими курсами монополиклональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата Такролимус-Тева.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.2-0.3 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05

0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.075-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-тева. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса,

что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для достижения сходной концентрации препарата в крови детям обычно требуются дозы в пересчете на массу тела в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности дозу препарата необходимо снизить. При переходе на Такролимус-Тева лечение начинается с дозы, рекомендуемой для начальной иммуносупрессии.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус-Теваможет назначаться на фоне введения моно/поликлональных антител (что позволяет отсрочить терапию препаратом Такролимус-Тева) или при клинически стабильном состоянии пациента без введения моно/поликлональных антител. После введения моно/поликлональных антител рекомендуемая доза препарата составляет 0.075. мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Первая доза препарата должна быть назначена в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется. Если нет возможности назначить препарат внутрь, ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то возможно в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В качестве альтернативной схемы пациентам без симптомов нарушения функции печени, почек такролимус может назначаться внутрь в течение 12 ч после трансплантаций. В этом случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг/сут в комбинации с микофенолат мофетилом и глюкокортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей Такролимус-Тева применяется как в комбинации с индукторами антител, так и без них.

Без назначения индукторов антител рекомендуемая начальная доза такролимуса для в/в капельной инфузии составляет 0.03-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч,что позволяет достичь концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. Если клиническое состояние пациента позволяет ему принимать препараты внутрь рекомендуется перевести пациента на прием такролимуса в капсулах. Начальная доза препарата для приема внутрь составляет 0.3 мг/кг/сут и может назначаться через 8-12 ч после завершения в/в инфузии такролимуса.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость проведения коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими, курсами моно- или поликлональных

У взрослых пациентов при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0.15 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

У детей при переходе на препарат Такролимус-Рихтер начальная доза составляет 0.20-0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

Лечение отторжения, другие трансплантаты

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основываются на весьма ограниченных данных проспективных клинических исследований. При трансплантации легких начальная доза препарата Такролимус-Тева составила 0.10-0.15 мг/кг/сут внутрь, при трансплантации поджелудочной железы - 0.2 мг/кг/сут и при трансплантации кишечника - 0.3 мг/кг/сут внутрь.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата с тем, чтобы поддерживать концентрацию препарата в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, то коррекция дозы в таких случаях не требуется. Однако, учитывая наличие у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина и диурез).

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

Перевод пациентов с терапии циклоспорином

При переводе пациентов с циклоспорина на препарат Такролимус-Тева следует соблюдать осторожность. Прием такролимуса можно начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и клинической оценки состояния пациента. В случае повышенной концентрации циклоспорина в крови прием препарата Такролимус-Тева следует отложить. На практике лечение такролимусом начинается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероралыюй дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате

(как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента на такролимус следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови, так как возможно нарушение клиренса циклоспорина.

Выбор дозы должен основываться на. клинической оценке реакции отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови. При приеме препарата внутрь анализ для определения концентрации такролимуса необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота контроля концентрации препарата в крови зависит от клинической ситуации. Так как Такролимус-Тева является препаратом с невысоким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. В раннем посттрансплантационном периоде концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю. Кроме того, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать после коррекции дозы препарата, изменения режима иммуносупрессивиой терапии или после комбинированного приема с препаратами, способными оказать влияние на концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если концентрация такролимуса поддерживается на уровне ниже 20 иг/мл. При оценке результатов анализа важно

учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде концентрация препарата в цельной крови колебались в пределах от 5 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и от 10 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации почек и сердца. Впоследствии во время курса поддерживающей терапии концентрация препарата в крови обычно составляет 5-15 нг/мл после любой из указанных операций

(трансплантация печени, почек и сердца).

Передозировка:

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные сообщения о случайной передозировке препарата, при этом отмечались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.

Специфического антидота к препарату Такролимус-Тева не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить,что такролимус не подвергается диализу. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в- плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо, выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема препарата.

Побочные эффекты:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных реакций ниже, чем при в/в введении. Побочные реакции приведены в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - ишемическая болезнь сердца, тахикардия, тромбоэмболические ишемические проявления, кровотечения, периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов; нечасто - нарушения ритма сердца и проводимости, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, дефицит пульса, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - выпот в полость перикарда; очень редко - отклонения при эхокардиографии.
• Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто - коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко - тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул; нечасто - кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, псевдокиста поджелудочной железы.
• Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение
• целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчного протока.
• Инфекции и инвазии: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса.
• Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о развитии доброкачественных и злокачественных опухолей, включая развитие вирус Эшптейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
• Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.
• Со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.
• Нарушения метаболизма и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
• Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто - психопатия.
• Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко - гипертония; очень редко - миастения.
• Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.
• Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.
• Со стороны органов дыхания: часто - одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
• Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
• Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.
• Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитико-уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.
• Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточные кровотечения.
• Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) крови, снижение массы тела; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы; очень редко - гипертрофия жировой ткани.
• Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к такролимусу или другим макролидам
• Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери

оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, нефротоксичность). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). Комбинированное назначение указанных препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы глюкокортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые в связи с реакцией отторжения трансплантата способны повышать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса противопоказано, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.

Было показано, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены.

Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с нефротоксическими или нейротоксическими препаратами может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол+триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности отмечалось после назначения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Состав и свойства:

1 капс. такролимус 500 мкг\1мг\5мг

Форма выпуска:

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (3) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (5) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (6) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (10) - пачки картонные.

Фармакологическое действие:

Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов.

Описание препарата «Такролимус» на данной странице является упрощенной и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением и использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.

Формула: C44H69NO12, химическое название: нет данных.
Фармакологическая группа: иммунотропные средства/ иммунодепрессанты.
Фармакологическое действие: иммунодепрессивное, дерматотропное, ингибирующее кальциневрин.

Фармакологические свойства

Такролимус связывается с FKBP12 (цитозольный белок), который отвечает за накопление препарата внутри клетки и является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). Это приводит к образованию комплекса, который включает такролимус, FКВР12, кальмодулин, кальций, кальциневрин, и ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. В результате этого кальцийзависимо ингибируются Т-клеточные сигнальные пути трансдукции, и предотвращается транскрипция дискретной группы генов лимфокинов (интерлейкины 3, 4, 5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли альфа, которые участвуют в начальных этапах активации Т-лимфоцитов). Такролимус снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, отвечающих, главным образом, за отторжение трансплантата, уменьшает экспрессию рецептора интерлейкина-2, образование лимфокинов (таких как гамма-интерферон, интерлейкины 2 и 3). Также такролимус ингибирует высвобождение воспалительных медиаторов из базофилов, тучных клеток, эозинофилов, снижает экспрессию высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина E на клетках Лангерганса. Не влияет на синтез коллагена.
Такролимус в основном всасывается в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Пища с умеренным содержанием жиров уменьшает степень и скорость всасывания, снижает максимальную концентрацию на 50%, площадь под кривой концентрация - время на 27%, увеличивает время достижения максимальной концентрации на 173%. Выделение желчи не влияет на всасывание. Максимальная концентрация такролимуса достигается через 1 – 3 часа. У части больных такролимус непрерывно всасывается в течение продолжительного периода, достигая относительного ровного профиля всасывания. При местном использовании всасывание такролимуса в системный кровоток является минимальным. Равновесная концентрация достигается через 3 дня при приеме внутрь 0,3 мг/кг препарата в сутки больным с трансплантатом печени. При достижении равновесной концентрации наблюдается выраженная корреляция между площадью под кривой концентрация - время и минимальной концентрацией в крови. При внутривенном введении распределение препарата носит двухфазный характер. С белками плазмы крови связывается на 98,8% (в основном с альфа1-кислым гликопротеином и плазменным альбумином). Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет 20 к 1. Объем распределения в цельной крови составляет 47,6 литров, в сыворотке крови - 1300 литров. Такролимус широко распределяется в организме. Общий клиренс такролимуса (по содержаниям в цельной крови) в среднем равен 2,25 л/ч; у пациентов старше 18 лет с трансплантатом почки и печени - 6,7 л/ч и 4,1 л/ч соответственно. У пациентов до 18 лет с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Гипопротеинемия и низкий гематокрит увеличивают несвязанную фракцию такролимуса и ускоряют его клиренс. Такролимус в основном метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4, при этом образуется 8 метаболитов, из которых существенной иммуносупрессивной активностью обладает один метаболит. Такролимус интенсивно метаболизируется в стенке кишечника. Такролимус не метаболизируется в коже. Период полувыведения такролимуса из цельной крови составляет примерно 43 часов; у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15,6 часов; у детей и взрослых пациентов с трансплантатом печени - 12,4 и 11,7 часов соответственно. При пероральном приеме и внутривенном введении такролимус выводится в основном с калом, с мочой выводится 2%. В неизмененном виде выводится менее 1%.

Показания

Системное использование: терапия и профилактика реакции отторжения аллотрансплантата почек, печени, сердца, включая резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивного лечения.
Наружное использование: терапия атопического дерматита (средних и тяжелых форм) при недостаточной эффективности традиционных методов лечения или при наличии противопоказаний к ним.

Способ применения такролимуса и дозы

Такролимус принимается внутрь, вводится внутривенно (капельно), используется наружно. В зависимости от результатов контроля содержания препарата в крови индивидуально подбирают дозу.
Внутрь: через 2 – 3 часа после или за 1 час до приема пищи, или натощак; проглатывать целиком, запивая водой, в случае необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и ввести через назогастральный зонд; суточную дозу делят на 2 приема (утром и вечером); препарат необходимо принять немедленно после извлечения из упаковки.
Внутривенно: не вводить струйно, применять только бесцветные и прозрачные растворы; 5 мг/мл препарата разводят 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы, концентрация инфузионного раствора должна составлять 0,004 – 0,1 мг/мл, общий объем инфузий за сутки равен 20 – 500 мл.
Трансплантация почки.
Для первичной иммуносупрессии у взрослых: больным, которым не проводится базисное лечение (направлено на стимуляцию выработки антител) - внутрь по 0,3 мг/кг в сутки; лечение следует начать примерно через сутки после операции. Больным, которые получают базисное лечение - внутрь по 0,2 мг/кг в сутки. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно капельно - 0,05 – 0,1 мг/кг в сутки в течение суток. Для первичной иммуносупрессии у детей: до операции - внутрь по 0,15 мг/кг; после операции - внутривенно капельно 0,075 – 0,1 мг/кг в сутки в течение суток с дальнейшим переходом на прием внутрь 0,3 мг/кг в сутки. Поддерживающее лечение у детей и взрослых: обычно дозу снижают; иногда такролимус можно применять как базовую монотерапию (отменяют сопутствующие иммуносупрессивные препараты). Фармакокинетика такролимуса может измениться при улучшении состояния больного после трансплантации, поэтому может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Дозу устанавливают индивидуально, в соответствии с результатами переносимости препарата и клинической оценки процесса отторжения. При очевидных клинических признаках отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивного лечения. Для терапии реакции отторжения у детей и взрослых следует применять более высокие дозы такролимуса вместе с глюкокортикостероидами и моно/поликлональными антителами (в виде коротких курсов). Может потребоваться снижение дозы такролимуса при появлении признаков токсичности.
Трансплантация печени.
Для первичной иммуносупрессии у взрослых: внутрь по 0,1 – 0,2 мг/кг в сутки. Использование такролимуса необходимо начать через 12 часов после операции. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно - 0,01 – 0,05 мг/кг в сутки в течение суток. Для первичной иммуносупрессии у детей: внутрь по 0,3 мг/кг в сутки. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно - 0,05 мг/кг в сутки в течение суток. При поддерживающем лечении у детей и взрослых дозу обычно снижают. Иногда такролимус можно применять в виде базовой монотерапии (отменяют сопутствующие иммуносупрессивные препараты). Фармакокинетика такролимуса может измениться при улучшении состояния больного после трансплантации, поэтому может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Для терапии реакции отторжения у детей и взрослых следует применять более высокие дозы такролимуса вместе с глюкокортикостероидами и моно/поликлональными антителами (в виде коротких курсов). Может потребоваться снижение дозы такролимуса при появлении признаков токсичности.
Реакция отторжения трансплантата сердца.
Первоначальное лечение реакции отторжения: внутрь по 0,3 мг/кг в сутки. При невозможности приема внутрь вводят внутривенно - 0,05 мг/кг в сутки в течение суток.
При хронической почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, но необходим тщательный контроль функции почек (включая клиренс креатинина, концентрацию креатинина в плазме, диурез), так как такролимус обладает нефротоксическим действием. При печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы.
Перевод с лечения циклоспорином: терапию необходимо начинать после оценки клинического состояния больного и уровня циклоспорина в сыворотке крови. При наличии повышенной концентрации циклоспорина использование такролимуса необходимо отложить. На практике терапию такролимусом начинают через 0,5 – 1 сутки после отмены использования циклоспорина. Лечение начинают с приема первоначальной пероральной дозы, которая рекомендована для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате.
Наружно препарат наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Можно использовать на любых участках тела, включая шею, лицо, области кожных складок. Не наносить под окклюзионные повязки и на слизистые оболочки. Дети от 2 до 16 лет: 0,03% мазь наносят 2 раза в сутки; длительность такой терапии не должна превышать трех недель; при улучшении состояния частоту использования можно снизить до одного раза в сутки. Пациенты старше 16 лет: 0,1% мазь наносят 2 раза в сутки; при улучшении состояния частоту использования можно снизить до одного раза в сутки или перейти на применение 0,03% мази. Для профилактики обострений и увеличения продолжительности ремиссии у больных с частыми (больше 4 раз в год) обострениями атопического дерматита возможно проведение поддерживающей терапии (2 раза в неделю, через 2 - 3 дня, на участки кожи, которые обычно поражаются при обострениях).
В раннем послеоперационном периоде необходим контроль минимальной концентрации препарата в цельной крови. Частота контроля минимальной концентрации зависит от клинической необходимости. При приеме препарата внутрь для оценки минимальной концентрации следует получить образцы крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно до использования следующей дозы. Так как такролимус имеет низкий клиренс, то изменение режима дозирования длится в течение нескольких дней до тех пор, пока изменения уровня такролимуса в крови станут очевидными. Минимальную концентрацию необходимо контролировать во время раннего послеоперационного периода 2 раза в неделю и далее периодически во время поддерживающего лечения. Также минимальную концентрацию следует контролировать при изменении иммуносупрессивного режима, дозы или при совместном использовании с препаратами, которые могут изменить концентрацию такролимуса в цельной крови. Успешная терапия достигается при минимальной концентрации ниже 20 нг/мл. В ходе поддерживающего лечения концентрации такролимуса в крови должны быть 5 – 15 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки и печени.
Концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться при диарее, поэтому при развитии диареи необходимо тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови.
Развитие связанных с вирусом Эпштейн-Барр лимфопролиферативных заболеваний на фоне приема такролимуса может быть вызвано с избыточной иммуносупрессией до начала использования такролимуса. Противопоказано сопутствующее антилимфоцитарное лечение при переводе на такролимус, так как возрастает риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейн-Барр. Поэтому до начала приема такролимуса необходимо серологическое исследование на наличие этого антигена. Во время терапии необходимо проводить тщательный контроль на вирус Эпштейн-Барр при помощи полимеразной цепной реакции.
Такролимус может удлинять интервал QT. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с врожденным удлинением интервала QT или подозрением на это состояние.
В начальном посттрансплантационном периоде необходим контроль артериального давления, электрокардиограммы, офтальмологического и неврологического статуса, концентрации белков в плазме крови, глюкозы в крови натощак, электролитов (в особенности калия), клинического анализа крови, функцию почек и печени, показателей свертывания крови.
Есть сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии при лечении такролимусом. При развитии симптомов, которые характерны для синдрома обратимой задней энцефалопатии (психические нарушения, головная боль, зрительные нарушения, судороги), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза необходимо немедленно отменить такролимус и проводить контроль артериального давления, возникновения судорог. Данное состояние полностью обратимо у многих пациентов при принятии неотложных мер.
При использовании такролимуса есть случаи развития кардиомиопатии (гипертрофия перегородок сердца или гипертрофия желудочков). Во многих случаях гипертрофия миокарда развивалась при концентрациях препарата в крови, которые превышали рекомендованные, и была обратимой. Другими факторами риска являются: применение кортикостероидов, наличие предшествующего заболевания сердца, почечная и печеночная дисфункция, артериальная гипертензия, гиперволемия, инфекции, отеки. Больным, которые имеют высокий риск развития кардиомиопатии и получают интенсивное иммуносупрессивное лечение, до и после трансплантации необходимо проводить электрокардиографический и эхокардиографический контроль. При выявлении аномалий необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы такролимуса или замены его на другой иммунодепрессант.
Во время терапии (в том числе при использовании в виде мази) необходимо ограничить воздействие солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и применяя кремы с высоким фактором защиты, так как есть риск развития злокачественных новообразований кожи.
Неиспользованный восстановленный раствор или неиспользованный концентрат для внутривенного введения в открытой ампуле следует сразу же утилизировать, чтобы избежать его бактериального загрязнения.
Трубки, назогастральные зонды, шприцы и прочие устройства, которые могут быть использованы для введения содержимого капсул или введения и приготовления концентрата для инфузий, не должны содержать поливинилхлорид, так как такролимус несовместим с поливинилхлоридом, он абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой.
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения содержит гидрогенизированное полиоксиэтилированное касторовое масло, которое может вызывать анафилактические реакции. Путем предварительного введения антигистаминных препаратов или введения восстановленного концентрата с низкой скоростью можно снизить риск развития анафилактической реакции.
Такролимус в виде мази не должен использоваться для терапии участков поражения, рассматривающихся как предзлокачественные или потенциально злокачественные.
В течение 2 часов нельзя применять смягчающие средства на участках кожи, на которые наносился такролимус в виде мази.
Избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки, а при случайном попадании необходимо их тщательно промыть водой.
Не наносить мазь под окклюзионные повязки и не носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
После нанесения мази пациенты должны мыть руки, за исключением тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.
Во время терапии следует отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, где необходима повышенная концентрация внимания и быстрота психических и двигательных реакций (включая вождение автомобиля).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу или структурно связанным компонентам), беременность, период грудного вскармливания; дополнительно для наружного использования: ламеллярный ихтиоз, нарушения эпидермального барьера (синдром Нетертона и другие), кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина», генерализованная эритродермия, возраст до 16 лет (для 0,1% мази), до 2 лет (для 0,03% мази).

Ограничения к применению

Нарушения функции печени; дополнительно для наружного использования: обширные поражения кожи, продолжительное лечение.

Применение при беременности и кормлении грудью

Такролимус проникает через плацентарный барьер. Безопасность использования такролимуса во время беременности не установлена, поэтому его применение возможно только тогда, когда предполагаемая польза лечения для матери выше возможного риска для плода. Для выявления возможных нежелательных реакций такролимуса рекомендован контроль (в особенности функции почек) состояния новорожденных, чьи матери во время беременности принимали такролимус. На время терапии такролимусом необходимо прекратить кормление грудью (такролимус выделяется с грудным молоком).

Побочные действия такролимуса

Сердечно-сосудистая система и кровь: повышение артериального давления, снижение артериального давления, аритмии, тахикардия, желудочковые аритмии, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, нарушения проводимости, ишемия, тромбоэмболия, заболевания сосудов, нарушение периферического кровообращения, стенокардия, изменения на электрокардиограмме, инфаркт, сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, шок, остановка сердца, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, геморрагия, нарушения свертывания крови, лейкоцитоз, угнетение гемопоэза, тромботическая микроангиопатия, панцитопения, нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбоз глубоких вен конечностей, отклонения в показателях коагулограммы, коагулопатии, гипопротромбинемия, гипертрофия желудочка, гипертрофия межжелудочковой перегородки сердца, кардиомиопатия, нарушения эхокардиограммы, перикардиальный выпот.
Нервная система и органы чувств: тремор, бессонница, головная боль, дизестезия (включая парестезию), спутанность сознания, эпилептоидные припадки, нарушения зрения, дезориентация, депрессия, возбуждение, головокружение, нейропатия, периферические невропатии, атаксия, судороги, психоз, нервозность, тревожность, нарушение сна, эмоциональная лабильность, нарушение сознания, паралич, парез, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, психические расстройства, нарушение письма, подавленное настроение, галлюцинации, нарушение мышления, нарушения слуха, энцефалопатия, амнезия, заболевания глаз, повышение мышечного тонуса, миастения, нечеткость зрения, фотофобия, повышение внутричерепного давления, нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияния, катаракта, паралич, шум (звон) в ушах, нарушения речи и артикуляции, снижение слуха, глухота, нейросенсорная глухота, кома, слепота, психотические расстройства.
Дыхательная система: нарушение дыхания (включая одышку), ателектаз легких, плевральный выпот, бронхоспазм, легочные паренхиматозные расстройства, кашель, фарингит, заложенность носа, дыхательная недостаточность, ринит, астма, расстройства со стороны дыхательных путей, острый респираторный дистресс-синдром.
Пищеварительная система: тошнота, диарея, рвота, нарушение функции желудочно-кишечного тракта (включая диспепсию), абдоминальная боль, повышение активности ферментов печени, запор, метеоризм, нарушение аппетита, анорексия, изменения массы тела, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, нарушение эвакуаторной функции желудка, стоматит, желтуха, воспаление и язвы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, прободения язв, нарушение функции желчного пузыря и желчных путей, асцит, жидкий стул, чувства вздутия и распирания в животе, гепатотоксичность, кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), перитонит, панкреатит, печеночная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатические псевдокисты, субилеус, холангит, холестаз, поражение клеток печени и гепатит, тромбоз печеночной артерии, печеночная недостаточность, облитерирующий эндофлебит печеночных вен, стеноз желчных протоков.
Мочеполовая система: нарушение функции почек (включая гиперкреатининемия), нарушение мочеиспускания, почечная недостаточность, поражение ткани почек, протеинурия, острый канальцевый некроз, олигурия, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, гемолитический уремический синдром, анурия, геморрагический цистит, нефропатия, отек гениталий, вагинит, дисменорея, маточное кровотечение, уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
Кожные покровы: зуд, сыпь, алопеция, потливость, фоточувствительность, дерматит, акне, гирсутизм, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Костно-мышечная система: артралгия, артрит, мышечные судороги, боль в спине, боль в конечностях, суставные расстройства.
Обмен веществ: гиперкалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, ацидоз, гиповолемия, гипонатриемия, дегидратация, гипопротеинурия, повышение амилазы, гиперфосфатемия, гипогликемия, обезвоживание, электролитные нарушения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, метаболический ацидоз.
Прочие: раздражение в месте введения, локализованная боль (включая артралгию), периферический отек, жар, дискомфорт, астения, сахарный диабет, лихорадочные состояния, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, нарушения восприятия температуры тела, увеличение массы тела, полиорганная недостаточность, нарушения восприятия температуры окружающей среды, гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ощущение сдавливания в груди, ухудшение самочувствия, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, жажда, ощущение скованности в грудной клетке, потеря равновесия (падения), затруднения движения, увеличение массы жировой ткани, аллергические и анафилактические реакции, доброкачественные и злокачественные новообразования, включая связанные с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативные заболевания, рак кожи; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии; развитие бактериальных, вирусных, протозойных и грибковых заболеваний; первичная дисфункция трансплантата,
При местном использовании: раздражение кожи, покраснение, ощущение жжения и зуда, отек, парестезии, гиперестезия, боль, сыпь, непереносимость алкоголя, местные кожные инфекции, фолликулит, акне, малигнизации (кожные и прочие виды лимфом, рак кожи), розацеа.

Взаимодействие такролимуса с другими веществами

Совместный прием препаратов, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A4, может подействовать на метаболизм такролимуса, и соответственно повысить или снизить концентрацию такролимуса в сыворотке крови.
Такролимус может действовать на метаболизм препаратов, которые метаболизируются CYP3A4 (включая тестостерон, кортизон).
Такролимус, связываясь с белками плазмы в высокой степени, может взаимодействовать с другими препаратами, которые имеют высокое сродство к плазменным белкам (включая пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, гипогликемические препараты для приема внутрь).
Совместный прием нефро- и нейротоксических препаратов (в том числе ингибиторы гиразы, аминогликозиды, ко-тримоксазол, ванкомицин, нестероидные противовоспалительные средства, ацикловир, ганцикловир) увеличивает риск развития нефро- и нейротоксичности.
При совместном использовании такролимуса с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (включая триамтерен, амилорид, спиронолактон) возрастает риск развития гиперкалиемии.
Необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин при лечении такролимусом, так как возможно снижение их эффективности.
Концентрацию такролимуса в плазме крови повышают (может потребоваться коррекция их дозы): флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, клотримазол, нифедипин, эритромицин, никардипин, кларитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, джозамицин, даназол, омепразол, этинилэстрадиол, нефазодон, блокаторы медленных кальциевых каналов (включая дилтиазем), грейпфрутовый сок, лансопразол, циклоспорин.
Концентрацию такролимуса в плазме крови снижают (может потребоваться коррекция их дозы): фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный.
Метилпреднизолон может снижать или повышать содержание такролимуса в сыворотке крови.
Такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в сыворотке крови.
Ибупрофен, амфотерицин B усиливают нефротоксичность такролимуса.
Карбамазепин, изониазид, метамизол индуцируют метаболизм такролимуса.
Бромокриптин, дапсон, кортизон, эрготамин, лидокаин, гестоден, мефенитоин, мидазолам, миконазол, нилвадипин, хинидин, порэтидрон, тамоксифен, верапамил, олеандомицин ингибируют метаболизм такролимуса.
Такролимус увеличивает период полувыведения циклоспорина, что может усилить токсическое действие последнего. Не рекомендуется совместное использование циклоспорина и такролимуса у больных, которые раньше получали циклоспорин. Необходимо соблюдать осторожность, когда производится перевод больных с циклоспорина на лечение такролимусом (необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови).
Такролимус может действовать на метаболизм пероральных контрацептивов, поэтому необходимо применять альтернативные методы контрацепции.
Избегать одновременного использования восстановленного концентрата такролимуса для инфузий с другими препаратами, которые изменяют pH раствора (включая ганцикловир и ацикловир), так как в щелочной среде такролимус не стабилен.
Такролимус может снизить клиренс и увеличить период полувыведения антипирина и фенобарбитала.
Биодоступность такролимуса могут повышать циметидин, прокинетические препараты (цизаприд, метоклопрамид), гидроксид алюминия и магния.

Передозировка

При передозировке такролимусом развиваются тремор, тошнота, головная боль, рвота, крапивница, инфекции, летаргия, гиперкреатининемия, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение активности печеночных ферментов.
Лечение (клинический опыт ограничен): при пероральном приеме - промывание желудка или/и прием активированного угля (или других адсорбентов); симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфического антидота нет. Ожидается, что диализ будет неэффективным, так как такролимус имеет высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде, высокую связь с белками плазмы крови и эритроцитами. У отдельных больных, которые имели очень высокую концентрацию такролимуса в сыворотке крови, диафильтрация и гемофильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата.